沙坦联苯的应用及合成工艺

1、沙坦联苯的应用及合成工艺商品名：沙坦联苯;英文名：2-Cyano-4-methylbiphenyl;简称：OTBN;化学名:2-氰基-4-甲基联苯;化学分子式：C14H11N ;分子量：193.24分子结构:IIINCN外观:白色或类白色粉末结晶； 熔程：48 C52 C;含量99%;有关杂质含量不大于0.5%。用途:用于合成新型沙坦类高血压药（洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等）。特性：沙坦联苯不溶于水，溶于甲醇、乙醇、THF（四氢咲喃）、苯、甲苯庚烷等有机溶剂。目前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素n 简称A（ n）拮抗体药品。血管紧张素n受

2、体拮抗剂（ATn）是作用于肾素-血管紧张素系 统的一类药物， 近年来广泛用于一线抗高血压临床用药， 这类药物 目前上市的有：络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、 奥美沙坦、依普罗沙坦品种，到 1999 年底在国外上市的该类药物已 达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高 效、长效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保护等特点 , 并避免 了非选择性 ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应，优势明显，市场占有 率不断提高，成为 21 世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场 , 这些药品售价昂贵， 每吨 高达数万美元。据统计 , 201

3、0 年全球这类药物的市场已达到 266亿美元。大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯 （2- 氰基-4- 甲基联苯 , 2-Cyano-4-methylbiphenyl） 作为其关键的中间体 , 但由于其生产技 术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原 因, 只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术 , 国内尚处于开发阶 段。因此这种中间体的开发研究和生产 , 备受国内各化工、制药企业 的重视。沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体， 目前沙坦类药物的市场扩 大速度越来越快，发展规模越来越大。目前，全球已有9种沙坦类药物上市，其中7种已进入我国市场。复方品种包括缬沙坦+氢氯噻嗪、替米沙坦+

4、氢氯噻嗪、氯沙坦钾+氢 氯噻嗪、厄贝沙坦+ 氢氯噻嗪等4个，缬沙坦+氨氯地平等复方制剂已 用于临床。缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦钾、替米沙坦五个品种 已进入2009年国家基本医疗保险，工伤保险和生育保险药品目录。此外，在我国获得注册生产销售的还有奥美沙坦、伊普沙坦。至2011年10月，国家食品药品监督管理局（SFDA已颁发的“沙 坦类”国产药物生产批文已有264张。据SFDAI方所数据显示，2011 年国内“沙坦类”药物市场已达到了 45亿元的市场规模，占抗高血压市场33.17%。其中:22个城市样本医院沙坦类药物销售额已超过了10亿元，同比上一年的增长幅度超过了 17%随着沙坦药物专

5、利到期，国外仿制药迅速抢占市场。对沙坦原料 药需求量大增，带动了我国沙坦类原料药产量的快速增长。2010年我 国氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦酯五个品种产 量为332.76吨，同比上一年增长了 159.4%。中国沙坦类原料规模较大的品种主要有氯沙坦钾、 厄贝沙坦、缬 沙坦，以及 2-氰基-4- 甲基联苯等沙坦类母核中间体。氯沙坦钾是专 利最先到期的品种，已是我国沙坦中产量大，增长率高、出口多的药 物。 2010年产量 269吨，同比上一年增长了 213%。缬沙坦是目前全球降血压市场领军品种。 2010年，瑞士诺华公司的代文、复代文的销售额为 60.53 亿美元，同比上一年增长了

6、 0.67%， 2011年上半年报表显示， 增长曲线已到平台期， 比上一年同期下降了3%。缬沙坦+氨氯地平复方制剂却是一个快速增长的品种，2010年同比上一年增长了 34.72%，达到了 9.04 亿美元的销售份额。 2011年上半年比上一年同期增长了 32%，全年将达到或突破 12亿美元销售额，成为重磅炸弹级品种。缬沙坦是我国“九五”科技攻关计划项目，上海医药工业研究 院、中国药科大学取得了突破性进展。 2000年，丽珠制药厂率先获得原料药和胶囊剂生产批文。至2011年10月，SFD已批准的原料药生产批文公司是北京恩嘉事 制药、常州四药、常州康丽制药、 哈药集团三精制药、 昆山永信药品、 南

7、京长澳制药、 浙江新赛科药业、 湖南千金湘江药业和浙江天宇药业8家企业， 21 家生产缬沙坦制剂，主剂型是片剂、胶囊、分散片和复 方片剂及胶囊， 获得缬沙坦氢氯噻嗪复方制剂的厂商为 12家。2010年，国内 22个重点城市样本医院缬沙坦用药销售额为 3.63亿元，同比上一年增长了 20.51%，近五年复合增长率为 42.90%缬沙坦是国内沙坦市场的领头羊， 是抗高血压市场仅次于氨氯地 平的第2位的药物，在抗高血压市场领先的 25个品种中占 10.23%的比重。缬沙坦市场原研药诺华公司的代文占据了 79.80%的份额，国内仿制药占据了约 20%。预测 2011年，国内缬沙坦总体市场将达到 20亿

8、元的规模。缬沙坦市场上最显著的亮点是国内仿制药已进入快速增长期， 在 国家政策推动下，国产仿制药在国内总体市场份额将高于样本医院， 由于二级医院基本被仿制药所占据，预计仿制药可达 40%的规模。厄贝沙坦是百时美施贵宝与法国赛诺菲 - 圣德拉堡共同开发的药 物。1997年上市。商品名“ Avapro （安博维）”，厄贝沙坦+氢氯噻 嗪已上市，商品名安博诺。2010年，全球厄贝沙坦及其复方制剂市场为 3 1 .25亿美元，同比上一年增长了 1.2%。其中赛诺菲安万特占据 42.78%、百时美施贵宝的占据37.63%、日本盐野义的Irbetan和大日本住友的Avapro占19.58%。2000年，国

9、内开发了厄贝沙坦上市，目前，SFDAfe国内已颁发了 38张生产批文。批准 11 家生产原料药。 22家生产制剂，主要有片剂、胶囊、分散片、 厄贝沙坦氢氯噻嗪复方胶囊、厄贝沙坦氢氯噻嗪复方分散片等五种剂型上市。2010年，国内 22个重点城市样本医院厄贝沙坦用药金额为 2.62亿元，比上一年同期增长率 17.73%，是沙坦类药物增长较快的品种。坎地沙坦酯是 20世纪末日本武田研发的新品种， 与阿斯利康开发 全球市场。 2010年，全球性坎地沙坦酯销售额 39.25 亿美元，同比上 一年增长1.08%。阿斯利康Ataca nd占据了 38.8%,日本武田药Bio press占据了 61.2%。2

10、002年,日本武田坎地沙坦片在我国上市,商品名必洛斯。随后SFDA批准了重庆圣华曦药业开发的坎地沙坦酯原料药及片剂生产上市,商品名为“维尔亚”。至2011年10月，SFD已颁发了 29张国内生产批文，国内10家企业建成了坎地沙坦酯原料药生产线, 16家生产坎地沙坦单方及复方口服制剂。2010年,国内 22个重点城市样本医院坎地沙坦酯制剂用药金额为 4300多万元,同比上一年增长了 17.51%。临床用药中原研药必洛斯占据了 15.23%,国产药占据 84.77%的份额。替米沙坦是德国勃林格殷格翰开发的药物。1998年获FDA比准, 商品名为 Micardis 。 2001年替米沙坦氢氯噻嗪复方

11、制剂获准上市, 商 品名Micardis HCT 2010年，全球替米沙坦销售市场为30.47亿美元, 同比上一年增长了 11.61%。1999年替米沙坦进入我国临床， 商品名为美卡素。 2008年12月替米沙坦氢氯噻嗪复方片剂获准在中国上市，商品名为 Micardis Plus美嘉素）。2004年，西安迪赛生物药业开发的替米沙坦原料药及其片剂首先获得SFD批准生产，以商品名“迪赛平”上市销售。至 2011年10月SFD总共颁发了 122张生产批文，原料药45家、制剂63家，主要制剂有片剂、胶囊和复方替米沙坦氢氯噻嗪胶囊。2010年，国内 22个重点城市样本医院替米沙坦制剂用药金额为 1.58

12、 亿元，同比上一年增长了 27.59%。在沙坦类药物市场中居第四位。原研药“美卡素”占据 78%的份额，国产仿制药占据了 22%，竞争十分激烈。国产替米沙坦众多厂商品牌中， 宜昌长江药业的“欧美宁”、 上 海信谊药业的“嘉瑟宜”、 海南赛立克药业的“立文”居于前 3位。氯沙坦钾是由杜邦默克公司开发的第一代口服非肽类血管紧 张素n受体抑制剂，1994年6月，默克公司的氯沙坦钾首先在瑞典上 市，商品名为Cozaar （科索亚）。随后氯沙坦钾氢氯噻嗪复方制剂上 市，商品名 Hyzaar （海捷亚）。2004年，美国FDA已经批准海捷亚作为严重高血压患者的初始治疗药物，从而带动了氯沙坦钾及复方制剂的市

13、场发展。2010年，美国默克公司的科索亚、海捷亚销售金额为 21.04 亿美 元，已呈现出负增长态势。1996年，默沙东将氯沙坦钾引入中国市场， 在中国获得行政保护。2000年氯沙坦钾氢氯噻嗪中国上市。2004年6月，行政保护期满后，国内仿制药相继开发上市。至今，SFD已批准北京万生药业、浙江华海药业等16家，生产氯沙坦钾原料药。北京万生药业、扬子江药业集团四川海蓉药业、浙江华海、北京 双吉和苏州东瑞 5 家企业持有制剂生产批文。2010年，国内 22个重点城市样本医院氯沙坦钾用药金额为 1.72亿元,同比上一年增长了 13.47%。占据抗高血压市场领先 25个品种的 4.87%份额。原研药占

14、据了主要市场，但是国产药增长率很高，2010年，扬子江药业集团四川海蓉药业（ +348%）、北京万生（ +281%）、浙江华海药业（ +48%）。奥美沙坦酯由日本三共株式会社 1991年研制成功的药物， 现已在 世界许多国家获得专利保护。 奥美沙坦酯的市场开发极为迅速， 奥美 沙坦酯已由日本三共和美国 （Forest Laboratories） 共同开发上市， 美国的商品名是Benicar，美国以外国家的商品名是Olmetec、傲坦。2009年，奥美沙坦酯全球性销售额已达到了 26.27亿美元，同比上一年增长了 21.79%。奥美沙坦酯是一个快速增长的品种， 但是， 2010年，全球奥美沙坦酯

15、市场基本与上同期持平。2006年7月，上海三共制药正式推出了奥美沙坦，以商品名“傲坦”在中国上市， 2010年奥美沙坦酯氢氯噻嗪片（复傲坦）在中国上市。这是一个正在起步的新药品种，有很好的市场前景。2010年，样本医院用药为 234万元，同比上一年增长了 80%。北京万生药业是国内首家通过临床试验的厂家，SFDA批准北京万生药业生 产原料药及20m片剂，商品名“兰沙”。沙坦类药物是目前继CCB ACE之后增长最快、最新的抗高血压药物。随着国外专利期满后原研药不再是固若金汤。 国内公司加大学 术推广、扩充销售队伍形势下，处于一路上扬的态势。沙坦联苯的合成随着历史的发展，方法不断更新，步骤更少，成

16、 本更低。目前有浙江天宇药业、 浙江华海药业以及江苏中丹化工等几 家公司均已形成相当的生产规模。 2-氰基-4-甲基联苯的合成方法主要包括Meyer邻茴香酸法、Suzuki偶联法见以及Kumada格氏法等。)MkCOOK()NMeyer邻茴香酸法合成路线0IN工艺优劣评价：该法合成路线长，生产周期长，三废问题突出，原辅料消耗大，设备投入大，不符合清洁生产要求。CIBKHlbSuzuki偶联法合成路线MIgCICN工艺优劣评价：该法合成路线简单， 反应收率高，但使用了贵重的金属做催化剂，生产成本偏高。a2+MnKumada格氏法合成路线工艺优劣评价：该法合成路线简单，原辅料简单易得，催化稳定，收

17、率高，成本低适合规模化大生产。经综合比较， 在2-氰基-4-甲基联苯合成研究过程中， 发现使用锰 以及含磷卤化物联合催化可以取得明显的合成效果， 大大提高生产收 率，同时保证了产品质量。具体生产工艺描述1、格式工序：向格式釜投入镁条66kg，氮气置换两次。抽200LTHF至高位槽 后放入格式釜。将 THF50L 和对溴甲苯 25kg 抽入高位槽，在格式釜 搅拌、加热的条件下将上述混合液滴入格式釜，引发格式反应。分别 将 THF1000L 和对氯甲苯 354kg 输送至高位槽， 待格式反应引发完全 后，控制格式釜内温度70出C匀速滴加高位槽中的混合液，78小 时滴完。滴完后，保持格式釜温度 65

18、去C保温反应9小时。反应结束，将 THF300L 输送至高位槽，然后慢慢放入格式釜，将釜内料 液用循环水冷却至3040C。用氮气将格式液压至格式液高位槽（格 式釜内留约 100L 格式液作为下批反应的引发剂）。压滤完毕，经压 滤管将 THF50L 输送至高位槽对压滤管路进行清洗。后续制备格式液：向格式釜投入镁条66kg，氮气置换两次，抽200LTHF至高位槽 后放入格式釜。搅拌、加热至釜内微回流状态，引发格式反应。 （后 续同上）2、络合工序：向络合釜打入1000LTHF投入44kg二氯化锰，控温在1030C搅拌60 10分钟，停搅拌，投入275kg邻氯苯腈，控温在1030C搅拌60 10分钟

19、，开蒸汽升温至40士 3 C,搅拌反应2 0.5小时。搅拌毕，将釜内温度升至T=68 士 5C,回流反应45小时，用循环水将釜内温度冷却至30士5C,反应液抽入缩合釜。3、缩合、水解、提取工序：用冷冻水将已抽入络合液的缩合釜降温至-5 士C,控制该温度,匀速滴加格式液， 16士1 小时滴完。滴完，控制该温度继续反应 3士0.5小时。将反应好的缩合液抽入水解釜，把预先配好的 3N 盐酸 560L 打 到高位槽，控制水解釜温度W 20C，缓慢滴加盐酸，滴完，继续水解反应3010分钟。水解完毕后，开始减压蒸馏 THF （T60C）。THF 重新蒸馏结束，将料液抽入提取釜，分别用甲苯1000L、 600L、 400L 分 三次提取。提取结束，水液排放至废水系统。将蒸馏出的 抽入水解釜，加入 100L 离子膜液碱处理后用泵送至辅助回收，回收 后 THF 可套用至格式、络合岗位。提取完成后，将甲苯层合并，加 入 300L 水