基因突变细胞分子生物学效应

1、第 三 章 基因突变的 细胞分子生物学效应 组织和细胞定位 表型（临床效应 ） 基因突变蛋白功能改变细胞效应性状改变 正常蛋白质功能实现所需的条件 多肽链合成正常 各级结构正常 亚细胞定位和分拣正常 多聚体形成正常 与辅助因子或辅基结合正常 稳定性正常 第 一 节 基因突变导致蛋白质功能异常 突变影响活性蛋白的生物合成 突变改变了蛋白质的功能效应 突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系 蛋白质的分子异常与临床表现的关系 一、突变生成异常蛋白 原发性损害(primary abnormalities) 突变改变了蛋白质的一级结构：多肽链中氨基酸的 组成和顺序 继发性损害(secondary abnor

2、malities) 突变干扰多肽链的合成过程 突变与疾病的关系 突变涉及的 步骤 原发损害病例继发性损害病例 核苷酸序列转录、RNA剪切地中海贫血、 HPFH 转录的调节急性间隙性卟啉症 mRNA翻译地中海贫血翻译的调节急性间隙性卟啉症 多肽多肽链折叠LDL受体突变2型翻译后修饰Ehlers-Danlos综合征 三维空间构 象 亚单位聚合、 细胞定位 胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细 胞定位的调节 Zellweger综合征、 I细胞病 生物学功能蛋白质降解Tay-Sachs病蛋白质降解的调节未知 突变蛋白 影响mRNA和蛋白质合成的突变 影响蛋白质结构的突变 影响蛋白质亚细胞的定位的突变 影响蛋白

3、质与其他因子结合的突变 影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 （一）影响mRNA和蛋白质合成的突变 例如：-珠蛋白生成障碍性贫血 点突变导致转录受阻 -珠蛋白生成减少 1、影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷： 使某些Pr合成异常减少或增加 例如：急性间隙性卟啉症（AIP） 血红素的合成与急性卟啉症的发生 2、影响mRNA和蛋白质合成速率的继发缺陷 顺式作用元件、反式作用因子 缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，血 红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加 ALA和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。 急性间隙性卟啉

4、症 （青春期以后出现神经系统症状） 急性间隙性卟啉症患者 患有急性间隙性卟啉症 的英王乔治 （二）影响蛋白质结构的突变 1、改变蛋白质结构的原发性突变 担负特定功能的氨基酸组 成顺序； 正常的构象； Pr行使正常生理 功能 非极性或疏水性氨基酸被极性或亲 水性氨基酸取代， 或者极性或亲水性氨基酸插入。 例如：Huntington 舞 蹈病 2、影响蛋白质结构的继发性因素： 翻译后加工、修饰缺陷 l例如：Ehlers-Danlos综合征型 赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子 上的赖氨酸不能被羟化，使胶原分子间的 连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内 胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组 织的结构改变

5、和功能紊乱。 Ehlers-Danlos综合征: 皮肤及血管脆弱； 皮肤弹性过强; 关节活动度过大。 （三）影响蛋白质的亚细胞定位的因素 例如：甲基丙二氨酸尿症 1、影响蛋白质细胞转运的原发缺陷 甲基丙二酰辅酶A 羧基变位 酶基因突变，使其 不能进入 线粒体。线粒体内 的甲基丙 酰CoA因此不能转 变为琥珀 酰CoA，在线粒体 内堆积而 发病。 蛋白质分子在细胞内定位是由组成多肽 链的氨基酸组成和序列 所决定的。 琥珀酰CoA 2、影响蛋白质细胞内转运的继发因素 例如：I-细胞病 溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘 露糖转变为M-6-P的酶缺 陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆 积于细胞质中并

6、释放到体 液中。 酸性水解酶在内质网内合成 带有 甘露糖的糖蛋白 6-磷酸-甘露糖 形成胞内囊泡 将酸性水解酶释放入 溶酶体 与溶酶体融合 与内质网膜上受体结合 糖 化 磷酸 化 I-细胞病： 患者具有多种临床效应， 包括骨骼异常、严重 的生长迟缓和智力低下等。 （四）影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 例如：同型胱氨酸尿症 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫 醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障 碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素 B6)具有一定的治疗作用 1、影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变 催化蛋白质分子的辅助因子合成、转 运的酶或催化辅助因子与蛋白质结合/ 解离的酶发生了

7、缺陷，间接地影响到 蛋白质与辅助因子的结合，继而影响 着该蛋白质的生物活性。 2、影响辅助因子与蛋白质结合的继发突变 （五）影响蛋白质与其它因子结合的突变 1、影响Pr各亚单位之间相互组装的原发突变 如果蛋白质分子是由两个以上的亚单位组 成的，则其表面的改 变往往会影响到亚单位之间的亲和力，不 能形成正常的蛋白质 复合体。 例如：成骨不全症 pro1（）和 pro2（）基因突变 蛋白亚单位亲和力减低 组装异常 骨发育不良 例如：Zellweger综合征 （脑-肝-肾综合症） 孪生兄弟中一为Zellweger综合征患者 （右），一正常。 2、导致组装后复合蛋白功能结构失常的继发性突变 缺陷不影响

8、Pr的 组装，但组 装后却造成复合 蛋白整体功 能结构的异常而 导致疾病发 生。 （六）结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 许多结构基因的突变导致由其所编码的蛋白稳定性降低，而导 致遗传病的发生。 二、突变导致蛋白质产生了异常功能效应 （一）功能丢失的突变 （二）功能加强的突变 （三）新特性的突变 Von willebrand 病 ： vWF活性异常增 高，与血小板结 合的功能加强， 不易从血小板上 分离。患者损伤 后，带有vWF的 血小板的凝血作 用减弱。 三、突变导致组织/细胞蛋白表达类型 的改变 依据有无组织特异性，蛋白质可分为两类： 1、持家蛋白（housekeeping prote

9、in）： 产生、存在于几乎所有的组织细胞类型中，为细胞一 般结构和最基本的生命活动维系所必需。 2、奢侈蛋白（luxury protein） 仅表达、存在于某些特定的组织细胞类型，是特异组 织性细胞类型分化及特殊生理功能的标志。 一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理 改变常局限于原发的特定的组织内部。 （一）奢侈蛋白突变 （二）持家蛋白的突变 持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家 蛋白起特殊作用的组织中。 如：精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶 四、突变蛋白质分子病理学效应与相 应疾病的临床表型之间的关系 同一单基因（基因座）的不同突变产生不同的临床表型意味 着

10、遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联 系。 （一）同一基因的不同突变产生不同的临床表型 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引 起这样或那样的生化或临床表型。 （二）突变所引起的结果有时尚无法预测 第 二 节 基因突变引起性状改变 的分子生物学机制 酶蛋白异常 先天性代谢病（遗传性酶病） 非酶蛋白异常 分子病 基因突变 一、基因突变引起酶缺陷 （一）结构基因突变引起的酶结构改变 酶完全失去活性； 酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解 而失去活性； 酶与底物的亲和力降低。 复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。 （二）调节基因突变引起酶合成速

11、度下降 代谢疾病 的发生 酶 缺 陷 代谢 缺陷 二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病 酶的生成和体内酶促反应 酶缺陷导致代谢底物缺乏 酶缺陷导致中间产物累积 酶缺陷导致底（产）物累积 酶缺陷导致代谢终产物缺乏 酶缺陷导致代谢旁路开放、副产品累积 酶缺陷导致反馈调节失常 酶缺陷导致膜转运功能异常（转运酶） l酶缺陷的效应 例如：色氨酸加氧酶缺乏症 患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶）， 因而色氨酸不能被吸收。 色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨酸 的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢 过程发生紊乱。 临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失

12、调、皮肤粗糙和 色素沉着或表皮破溃等。 1、酶缺陷导致代谢底物缺乏：膜转运酶的缺陷 色氨酸代谢示意图 例如：半乳糖血症 2、酶缺陷导致中间产物或底物的堆积 体内半乳糖代谢途径 缺 乏 苯丙氨酸与酪氨酸代谢 1 苯丙酮尿症 2 尿黑酸尿症 3 白化病 4、次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物的推积 例如：苯丙酮尿症 3、酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏 例如：白化病 5、酶缺陷导致反馈抑制减弱 肾上腺皮质激素的合成 l例如：先天性肾上腺皮质增生症 男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大，但不久之后，即体重迅速 增长，出现阴毛、腋毛（但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。女 婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大，大阴唇发育，随 着年龄的增长逐渐男性化，3岁以后就可出现阴毛等假性畸形现象。 21-羟化酶的缺陷，使孕酮和17-羟孕酮不能转化为醛固酮和可的 松等盐皮质激素与糖皮质激素，却形成大量的雄烯二酮和睾酮。由于 血中皮质激素的缺乏，可负反馈性地促使垂体分泌过量的促肾上腺皮 质激素(ACTH)，使