医学遗传学：第十六章 免疫遗传学

1、- 第十六章第十六章 免疫遗免疫遗传传学学 ( (ImmunogeneticsImmunogenetics) ) 是是人体的一种生理防御功能，人体依靠这种功能识人体的一种生理防御功能，人体依靠这种功能识 别别“自己自己”和和“非己非己”成分，从而破坏和排斥进入人体成分，从而破坏和排斥进入人体 的抗原物质，或人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，的抗原物质，或人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等， 以便维持人体内部环境的平衡和稳定。以便维持人体内部环境的平衡和稳定。 是是医学遗传学的一个医学遗传学的一个分支分支，主要主要研究研究： 免疫系统结构与功能的遗传基础免疫系统结构与功能的遗传基础 正常与异常

2、正常与异常免疫应答的免疫应答的遗传调控遗传调控 抗原抗原、抗体及它们之间相互作用的遗传、抗体及它们之间相互作用的遗传本质本质 抗原抗原、抗体、抗原受体、补体等各种免疫活性、抗体、抗原受体、补体等各种免疫活性 物质的基因物质的基因调控调控 免疫缺陷免疫缺陷病的遗传学病的遗传学问题问题 对输血对输血、器官移植、器官移植和和免疫免疫性疾病性疾病 的的诊治诊治等临床实践等临床实践具具有指导意义。有指导意义。 要要 点点 红细胞血型系统、血型不相容、血型等位基因红细胞血型系统、血型不相容、血型等位基因 人群分布频率。人群分布频率。 主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHCMHC）、）、HLAH

3、LA多态性与多态性与 移植排斥反应。移植排斥反应。 免疫球蛋白（免疫球蛋白（IgIg）多样性产生的分子机制。）多样性产生的分子机制。 遗传性免疫缺陷病。遗传性免疫缺陷病。 遗传性自身免疫病。遗传性自身免疫病。 红细胞红细胞抗原遗传与抗原遗传与血型系统血型系统 国际输血国际输血协会协会（International Society Of Blood Transfusion, ISBTInternational Society Of Blood Transfusion, ISBT） 命名的红细胞血型系统及编码基因、染色体定位和相应的CD编号 19001900年奥地利科学家年奥地利科学家Landest

4、einerLandesteiner经过研究，将人的经过研究，将人的 血液分为血液分为A A型、型、B B型、型、ABAB型、型、O O型四种，也就是型四种，也就是ABOABO血型血型。 除除ABOABO血型系统外，人类还有一些其血型系统外，人类还有一些其 它的血型系统，如它的血型系统，如RhRh、MNMN血型系统等。血型系统等。 基因位点定位于基因位点定位于3q343q34 复等位基因复等位基因, ,I IA A、I IB B、i i 编码红细胞抗原编码红细胞抗原 有分泌型有分泌型(Se/(Se/Se,SeSe,Se/se)/se)和非分泌和非分泌 型型(se/se)(se/se)之分之分(

5、(体液是否存在抗原体液是否存在抗原) )。 ABOABO血型系统血型系统 ABOABO血型系统血型系统 ABOABO血型的抗原形成过程血型的抗原形成过程 前体物前体物H 抗原抗原 A 抗原抗原 B 抗原抗原 H,Hh 岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶 IA N-乙酰基半乳糖转移酶乙酰基半乳糖转移酶 IB 半乳糖转移酶半乳糖转移酶 hhhh, , 孟买型孟买型 无无H H、A A、B B抗原抗原 ABOABO血型系统血型系统 ABOABO基因型与血型的关系基因型与血型的关系 基因型基因型 血型血型抗体抗体基因活性基因活性 IAIAAAnti-B N-Ac-gal transferase IAiAAnti

6、-B IBIBBAnti-A Gal transferase IBiBAnti-A IAIBABNone N-Ac-gal Rh-ECce 通常将红细胞上含有D抗原者称为Rh阳性，而 红细胞上缺乏D抗原者称为Rh阴性。 RhRh血型基因血型基因 孟买血型孟买血型 又称HhHh血型血型或HhHh抗原系统抗原系统（Hh/Bombay antigen system），根 据红细胞表面是否存在H H抗原抗原而对血液分型的人类血型系统。 Hh血型系统是人类最重要的血型系统ABO系统的基础。 一般的ABO血型检测并不能测出孟买血型，而被 误认为是O型。若未经进一步详查，冒然输入O型血， 则会引起输血事故。

7、 孟买血型孟买血型 孟买血型的人体内没有H抗原，无论其是否拥 有A、B血型的等位基因，A抗原或B抗原都无法合成。 他们不能接受任何不能接受任何ABOABO血型的血液血型的血液，因为这些血液 中至少含有A、B、H抗原中的一种，对他们来说均 为外源抗原，从而引起自身免疫反应。 Why?Why? 1、输血反应 O型血 含抗A、抗B抗体，不宜大量输血 输血原则：同型输血，交叉配血 2、新生儿溶血 ABO溶血：O型血的孕妇怀过A型或B型胎儿，再生 产同种血型抗原的第二胎时使新生胎儿溶血。 Rh溶血：Rh-的孕母怀第二胎Rh+的胎儿，使新生 儿溶血,严重者死亡。 血型不相容血型不相容 Rh抗体:人血液中

8、不存在抗Rh的天然 抗体。只有当Rh(-) 血型者接受Rh(+) 血液后,才能产生 抗Rh抗体。 RhRh血型不相容血型不相容 Rh系统的抗体主要是IgG,分子量小,可透过胎盘。 RhRh血型不相容与血型不相容与溶血溶血 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 Major Histocompatibility Complex (MHC)Major Histocompatibility Complex (MHC) 主要组织相容性抗原：主要组织相容性抗原：同种异体移植时刺激受者产 生抗移植物免疫排斥反应的主要抗原。一组连锁基 因编码，即主要组织相容性复合体。主要组织相容性复合体。 次要组织相容性

9、抗原：次要组织相容性抗原：所有由不同个体的多态性等 位基因编码的产物，在同种异体移植后能被宿主的 MHC分子提呈，刺激产生免疫排斥反应。 （minor histocompatibility antigen） 人和动物有多种组织相容性抗原，据引起排斥反应的强度分为： 人类主要组织相容性抗原系统（MHC）又称为 人类白细胞抗原人类白细胞抗原 （human human leucocyteleucocyte antigen, HLAantigen, HLA），）， 是迄今为止所知的人类多态性最复杂的基因簇。 HLAHLA复合体的结构复合体的结构 分类分类 基因定位：基因定位：6p21.316p21.3

10、1 分类：分类： HLAHLA系统的结构与组成系统的结构与组成 IIII类基因区类基因区IIIIII类基因区类基因区I I类基因区类基因区 编码编码编码编码 HLA-IIHLA-II类分子类分子HLA-IHLA-I类分子类分子 补体成分等补体成分等 MHC-IMHC-I类分子表达于除成熟红细胞、类分子表达于除成熟红细胞、 滋养层细胞和神经细胞之外的滋养层细胞和神经细胞之外的各各 种有核细胞、血小板和网织红细种有核细胞、血小板和网织红细 胞表面。胞表面。 MHC-IIMHC-II类分子主要表达于类分子主要表达于B B细胞、细胞、 树突状细胞、单核树突状细胞、单核/ /巨噬细胞和活巨噬细胞和活 化

11、的化的T T细胞表面。细胞表面。 MHCMHC分子的分子的分布分布 MHC-IIIMHC-III类分子主要是一些存在于类分子主要是一些存在于 血清及其其他体液中的可溶性分子。血清及其其他体液中的可溶性分子。 单元型遗传、共显性遗传、高度多态性、连锁不平衡性单元型遗传、共显性遗传、高度多态性、连锁不平衡性 HLAHLA遗传特征遗传特征 HLAHLA高度多态性高度多态性 HLAHLA在医学中的意义在医学中的意义 HLA与器官移植 供者与受者HLA等位基因相配的数目越多，发 生移植排斥反应越弱，移植物的存活率越高。 HLA与疾病相关 HLA等位基因频率与某些疾病存在连锁不平衡， 提示HLA基因与这些

12、疾病的发生与发展相关。有10 余种疾病与HLA呈强关联，多数为自身免疫性疾病。 HLA可用于法医鉴定 HLAHLA与疾病的关联与疾病的关联 强直性脊柱炎患者强直性脊柱炎患者 HLA型别的匹配程度- 配型 决定了移植物存活率的高低 HLA为单元型遗传，亲子之间一定有一个单元型 相同，同胞之间一个单元型相同几率有50%，两个单 元型相同几率为25%，两个单元型不同几率为25% 因此，器官移植时尽可能选择有血缘关系的供体。 HLAHLA与器官移植与器官移植 进行组织器官移植时，往往因供受者之间的进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLAHLA型别不型别不 同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次

13、为同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为 无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿 抗体多样性的遗传学基础抗体多样性的遗传学基础 抗体抗体（antibody, Ab） 是介导体液免疫的重要 分子，是由B细胞接受 抗原刺激后增殖分化为 浆细胞所产生一类糖蛋 白，也称为免疫球蛋白 （immunoglobulin, Ig） 四条对称四条对称的多肽链的多肽链 2 2重链重链 2 2轻链轻链 轻链（轻链（L L链）链） 重链的重链的1/21/2 天然的天然的IgIg单体单体 两条重链两条重链同类同类 两条轻链两条轻链同型同型 免疫球蛋白免疫球蛋白的基本结构的基本结构 C C 根据根据IgIg重链重链 抗原性

14、的差异抗原性的差异 分分五类：五类： - IgG- IgG - IgM - IgM - IgA - IgA - - IgDIgD - - IgEIgE 免疫球蛋白免疫球蛋白的基本结构的基本结构 可变区和恒定区可变区和恒定区 可变区(variable region, V区） 近N端 1/2 L链（VL） 1/4（或1/5） H链（VH） C C 氨基酸组成及序列变化大氨基酸组成及序列变化大 免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因的结构的结构 及其及其抗体多样性的发生抗体多样性的发生 1.1.链链 VV( (约约100100个个) )、JJ(5(5个个) )、CC(1(1个个) ) 2.2.链链 VV( (

15、约约3030个个) )、J-CJ-C(4(4个个) ) 3. H3. H链链 V V基因基因( (约约9595个个) ) D D基因基因(27(27个个) ) J J基因基因(6(6个个) ) C C基因基因(9(9个个) ) Human antibody genesHuman antibody genes 体细胞水平体细胞水平V-D-JV-D-J重组，重组， 可产生可产生240240万种重链万种重链 多多个胚系基因片段的随机组合个胚系基因片段的随机组合 体细胞体细胞水平水平 V-J V-J 和和 V-D-J V-D-J 重组多样性重组多样性 连接点连接点插入额外核苷酸插入额外核苷酸, D,

16、DH H两侧两侧 体细胞体细胞高突变高突变, V, V基因基因 轻链轻链和重链的随机组合和重链的随机组合 综合起来可产生：综合起来可产生：几百亿几百亿种免疫球蛋白分子种免疫球蛋白分子 抗体分子多样性的遗传基础抗体分子多样性的遗传基础 遗传性遗传性免疫缺陷病免疫缺陷病 X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 （OMIM: 300755） 又又称称Bruton病病 X连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病；连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病； B细胞发育停滞于前细胞发育停滞于前B细胞阶段细胞阶段 血清血清中各类中各类Ig 水平明显降低或缺失（水平明显降低或缺失（IgG2g/L） 反复反复化脓性

17、细菌化脓性细菌感染感染 8585% %90%90%该病该病患者是患者是由于由于B B细胞的信号转导分子细胞的信号转导分子 酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（BrutonBrutons s tyrosinekinasetyrosinekinase, , BtkBtk） 基因缺陷引起。基因缺陷引起。 Btk基因（OMIM: 300300）定位于Xq21.3-q22， 含19个外显子，编码一种由695个氨基酸构成 的多结构域非受体型蛋白酪氨酸激酶。 X X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 Btk基因结构及其错义突变氨基酸位点 X X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 与XLA发生相关的BTK 的

18、主要突变类型为错 义突变(40%)，其次 为缺失突变(20%)、 无义突变(17%)、剪 接突变(16%)和插入 突变(7%)，其中1/3 的错义突变会影响形 成精氨酸残基的CpG 位点，为突变热点。 该病又称先天性胸腺发育不全（congenital thymic hypoplasia, CTH），为常染色体显性遗传病。该病是由 于染色体22q11区域缺失，胚胎早期第、对咽囊 发育障碍，使胸腺和甲状旁腺缺如或发育不全而引起 先天性异常。免疫缺陷表现为T细胞数目显著降低， 缺乏T细胞应答；B细胞数目正常，但用特异性胸腺依 赖性抗原（TD-Ag）刺激后不产生相应抗体。 T T细胞缺陷性疾病细胞缺陷

19、性疾病 DiGeorgeDiGeorge综合征（OMIM: 188400OMIM: 188400） 是SCID中最为常见者，约占SCID的50%，多为X连锁 隐性遗传。该病发病机制是由于白介素-2-2受体的 链（IL-2RIL-2R链）基因突变致使T细胞发育停滞于 pro-T阶段所引起。 患者T细胞和NK细胞缺乏或显著减少，B细胞数量正 常但功能障碍。 T T和和B B细胞联合缺陷性细胞联合缺陷性疾病疾病 重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷病病 （severe combined severe combined immunodificiencyimmunodificiency, SCID, SCI

20、D） X-X-连锁重症联合免疫缺陷病（连锁重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID, XSCIDX-linked SCID, XSCID） 腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADAadenosine deaminase, ADA） 和嘌呤核 苷磷酸化酶（purine nucleotide purine nucleotide phosphorylase, PNPphosphorylase, PNP） 缺陷引起的SCIDSCID：为常染色体隐性病，该病是由于ADAADA 或PNPPNP基因缺陷导致两种相应酶缺乏，使对淋巴细胞有 毒性作用的核苷酸代谢产物dATP或dGTP积

21、聚，从而抑制 DNA合成所必需的核糖核苷还原酶，致使T及B细胞代谢 障碍。 T T和和B B细胞联合缺陷性细胞联合缺陷性疾病疾病 重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷病病 （severe combined severe combined immunodificiencyimmunodificiency, SCID, SCID） 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病 裸淋巴细胞综合征（bare lymphocyte syndrome, bare lymphocyte syndrome, BLSBLS），为MHC 类分子缺陷病，遗传方式为常染色 体隐性遗传。该病是由于类

22、反式活化因子 （classclass transactivatortransactivator, , C CTATA）基因缺陷导致 MHC 类分子表达障碍，或因RFX5RFX5和RFXAPRFXAP基因突变， 不能合成与MHC类分子5启动子相结合的蛋白质。 T T和和B B细胞联合缺陷性细胞联合缺陷性疾病疾病 重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷病病 （severe combined severe combined immunodificiencyimmunodificiency, SCID, SCID） 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病 永远活在气泡里的男孩永

23、远活在气泡里的男孩David Phillip Vetter （1971-1984） 遗传性血管神经性水肿为常见的补体缺陷病，遗 传方式为常染色体显性遗传。该病是由C C1抑制物 （C1INHC1INH）基因缺陷所致。这种补体调节蛋白缺 乏可引起C2裂解失控，C2a产生过多，导致血管 通透性增高。患者表现为反复发作的皮肤黏膜水 肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。 非特异性免疫缺陷病非特异性免疫缺陷病 补体系统缺陷病补体系统缺陷病 遗传性血管神经性水肿遗传性血管神经性水肿 吞噬细胞趋化作用、黏附能力和杀菌活性等发生障碍， 均可导致吞噬细胞功能缺陷。该病主要包括白细胞懒惰 综合征（lazy-leu

24、kocyte syndrome）、整合素2亚单 位（CD18） 基因突变引起的白细胞黏附缺陷 （leukocyte adhesion deficiency, LAD）、慢性肉芽 肿病（chronic granulomatous disease, CGD）和 Chediak-Higashi综合征。除约2/3的CGD为X连锁隐性遗 传外，其他均为常染色体隐性遗传。 吞噬细胞缺陷病吞噬细胞缺陷病 非特异性免疫缺陷病非特异性免疫缺陷病 吞噬细胞功能缺陷症吞噬细胞功能缺陷症 遗传性自身免疫病遗传性自身免疫病 有自身反应性免疫细胞存在。 可以分离到特异的自身抗原。 用该自身抗原免疫动物，能获得自身抗体，或

25、诱导 出特异的自身反应性细胞。 用自身抗原免疫动物可以诱导出类似人类自身免疫 病的症状。 具有遗传基础。 器官特异性自身免疫病 系统性自身免疫病 遗传性自身免疫病的遗传性自身免疫病的特征特征 临床常见的遗传性自身免疫病临床常见的遗传性自身免疫病 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（ systemic lupus erythematosus, SLEsystemic lupus erythematosus, SLE） SLE患者主要临床表现及病理改变 （A.蝶形红斑； B.狼疮细胞； C. 狼疮肾炎） 免疫球蛋白、-球蛋白和血中循环免疫复合物升高 C3、C4和总补体降低 抗核抗体（ANA），抗双链D

26、NA抗体（dsDNA）、抗Sm、 抗SSA、抗SSB、抗RNP抗体，抗组蛋白抗体阳性等。 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 免疫学异常免疫学异常 免疫学检查主要表现为： SLE好发于2040 岁育龄期妇女，发病率男女性别比为1:9。 中国患病率为3170/10万，仅次于非裔人种的200/10万。 SLE的具体病因和发病机制至今尚未明确，目前认为遗传、 免疫异常、性激素及环境等多种因素共同参与该病的形成。 SLE具有明显的家族聚集性，研究发现，1012%的患者有一 个一级亲属患者，其同胞的患病风险约是正常人的829倍； 双生子研究表明其单卵双生比率（2465）远高于双卵双 生比率（29），遗传度高达43.6%。 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 流行病学及遗传学特征流行病学及遗传学特征 通过GWAS、meta分析及候选基因研究等方法鉴定出的SLE易感基因及染色体定位 Yong CuiYong Cui, , YujunYujun Sheng, Sheng, XuejunXuejun Zhang. Genetic susceptibility to SLE: Recent progr