米力农在心外科的应用

1、米力农在心外科的应用 快速改善血流动力学指标的首选 广东医学院附属医院心胸外科广东医学院附属医院心胸外科 程程 可洛可洛 商品名：鲁南力康商品名：鲁南力康 通用名：米力农注射液通用名：米力农注射液 规规 格：格：5ml5ml：5mg5mg 鲁南力康：米力农鲁南力康：米力农 米力农研发历史 p最早由美国最早由美国sterlingsterling公司研制开发公司研制开发 p19871987年首次在美国上市年首次在美国上市 p20002000年，法国赛诺非年，法国赛诺非- -圣德拉堡公司米力农销售额圣德拉堡公司米力农销售额 达达1.81.8亿欧元（约亿欧元（约1818亿人民币）亿人民币） p目前在美

2、国等发达国家，静脉注射米力农已被广目前在美国等发达国家，静脉注射米力农已被广 泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能 主要内容 临床研究进展 1 临床适应症2 米力农药理机制 3 3 用法用量 4 4 高效,低毒的第二代双吡啶酮类的正性肌力药 磷酸二酯酶同工酶 在血流动力学方面,介于纯粹的血管扩张剂硝普钠和正 性肌力药多巴酚丁胺之间的药物 campcamp（心肌）（心肌）： campcamp通过以下途径调节蛋白激酶被激活通过以下途径调节蛋白激酶被激活: : (1) (1)肌膜慢钙通道的磷酸化肌膜慢钙通道的磷酸化, ,促进促进ca2+ca2+跨膜内流增加跨膜内流增加;

3、;使细使细 胞膜电压依赖性胞膜电压依赖性ca2+ca2+通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放 能力增加能力增加. . (2) (2)收缩蛋白的磷酸化收缩蛋白的磷酸化, ,特别是肌钙蛋白特别是肌钙蛋白和肌球蛋白的磷和肌球蛋白的磷 酸化酸化, ,使使肌纤维收缩加强肌纤维收缩加强, ,收缩功能改善收缩功能改善 (3)(3)肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活caca2 2+ + - -atp atp酶酶, ,使肌浆网使肌浆网 摄取和释放摄取和释放caca2 2+ +增加增加; ; 平均平均主动脉压下降主动脉压下降, ,左室高峰充盈率增加左室高峰

4、充盈率增加 及左室舒张末期压下降及左室舒张末期压下降, ,心肌舒张速度提高心肌舒张速度提高, ,舒张间期缩短舒张间期缩短, ,舒舒 张功能改善张功能改善 血管平滑肌,平滑肌： 1 1. .campcamp: : 1)激活camp依赖性蛋白激酶,使膜ca离子泵激活,从而使 细胞内ca离子减少; 2)激活膜上na-k-atp酶,通过na-ca交换使细胞内ca离子浓度降低. ca离子通道关闭，促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌 浆蛋白的偶联 外周小动脉扩张外周小动脉扩张, ,使左心室后负荷减少使左心室后负荷减少; ; 肺动脉扩张肺动脉扩张, ,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。降低了肺动脉压

5、和肺毛细血管楔压。 外周容量血管扩张外周容量血管扩张, ,回心血量减少回心血量减少, ,心脏前负荷降低心脏前负荷降低, ,对右对右 心功能的有益影响更大。心功能的有益影响更大。 利尿和保护肾功能作用利尿和保护肾功能作用 通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率,增强利尿作用； 通过增强心功能,增加肾脏有效循环血量,增强利尿作用; 抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性,达到利尿作用。 对对神经内分泌的神经内分泌的影响影响 抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性 减少tnf-，il-6等炎症因子和改善afas、sfas:sfas-l比率等细胞凋 亡因子,使hf的病理生理改变向良性循环转化。 中国循

6、环杂志，1993，8（3）：193 circ heart fail. 2008 may;1(1):25-33. journal of translational medicine 2009, 7:67 药理机制特点 即增强心脏收缩又加强舒张功能即增强心脏收缩又加强舒张功能 不增加心率和心肌耗氧量不增加心率和心肌耗氧量 降低肺循环阻力和外周血管阻力降低肺循环阻力和外周血管阻力 肺循环选择性更好肺循环选择性更好 改善心衰患者的神经内分泌功能改善心衰患者的神经内分泌功能 米力农的药代/药动学 1.半衰期:正常人0.3h 心衰患者2.3h 新生儿3.15h 儿童1.86h 2.2分钟开始出现血液动力学

7、效应, 5分钟达峰值, 2小时后逐渐恢复接近基础水平。 3.主要经肝脏代谢，代谢产物70经肾脏排出。 4.个体差异不大,肾功能不全者需减少用量。 米力农在心外科的应用 u低心排综合症（低心排综合症（lcoslcos） u肺动脉高压（肺动脉高压（phph） u心脏术后引起的右心衰心脏术后引起的右心衰 u改善移植血管痉挛改善移植血管痉挛 u改善心脏原位移植患者心功能改善心脏原位移植患者心功能 心脏术后的心脏抑制心脏术后的心脏抑制 primacorp实验米力农防治小儿心脏术后 低心排综合征 小儿先心病患者（0.05 一例室速，一例室上速 吸入性给药降低肺动脉高压 超声雾化吸入法: 充血性心衰的大鼠用

8、米力农1mg/ml/次次吸入分钟，每间隔 10分钟重复一次，连续60分钟分钟，可使大鼠的肺动脉压力明显降低， 氧合指数改善,同时对比了一次吸入及静脉滴注的效果显示可避 免全身给药的不良反应。 雾化吸人米力农对小儿先天性心脏病 合并肺动脉高压血流动力学的影响 空气压缩泵雾化吸入： 米力农3mg/次，24h内雾化吸入3次。 吸入前（t1）、首次吸入后10min（t2）、30min(t3)和 24h(t4) 中国医师进修杂志 2007 ，30（10）：11 雾化吸入米力农或硝酸甘油 先天性心脏病（左至右分流，肺动脉高压）先天性心脏病（左至右分流，肺动脉高压） age1age11212岁岁 n=35n

9、=35 米力农组（米力农组（m m）：）： 50 g/kg，溶于 ns 3ml，雾 化吸入10min。 硝酸甘油组硝酸甘油组(n)(n)： 50 g/kg，溶于 ns 3ml，雾 化吸入10min。 singh r ，j cardiothorac vasc anesth. 2010 雾化吸入米力农或硝酸甘油 降低肺动脉压降低肺动脉压 singh r ，j cardiothorac vasc anesth. 2010 雾化吸入米力农或硝酸甘油 降低血管阻力降低血管阻力 pvpipvpisvpisvpi singh r ，j cardiothorac vasc anesth. 2010 雾化吸入米

10、力农或硝酸甘油都可以很好的降低雾化吸入米力农或硝酸甘油都可以很好的降低pappap和和 pvripvri，对外周血液动力学改变不大。，对外周血液动力学改变不大。 与前列腺素e1联合防治心脏术后右心衰 左向右分流型先天性心脏病并肺动脉高压患儿，age 3-16 岁 n=28 随机分为4组： 组：多巴胺 56ug/kg/min civ。 ii组：加用mil，首次50ug/kg，iv，10min后继以0.25 0.75ug /kg/min civ 2448 h。 iii组：加用pge1，通过swanganz导管以2040ug /kg/ min civ 2448h。 iv组：同时应用mil与pge1，

11、剂量和方法同上。 祁家驹，于洋，中华胸心血管外科杂志，2006，10，22（5）：309-311 与前列腺素e1联合防治心脏术后右心衰 祁家驹，于洋，中华胸心血管外科杂志，2006，10，22（5）：309-311 与前列腺素e1联合防治心脏术后右心衰 本试验 组mil和pge1合用，既有强心的作 用，使ci增加，又可降低pap、pvr及svr，有效地 防止了右心衰的发生，缩短了气管内插管时间。 祁家驹，于洋，中华胸心血管外科杂志，206，10，22（5）：309-311 防治血管痉挛的作用 体外试验证实，米力农对移植动脉有强大的抗痉挛作用 . sal-nenpera和levy等学者的体外试验

12、证实 米力农比氨力农和依诺昔酮更有效地抑制由血栓素a类似 物引起的乳内动脉的收缩。 临床试验证实，米力农的推荐用量即可达到其对乳内动脉 的扩张作用。 j cardiovasc pharmacol，1996，28：208214 anesth analg ，l996.82：954-957 anesthesiology， 1998，88：16541659 蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛 动脉给予米力农8mg over 30min，选择通向痉挛 区的动脉（颈动脉或椎动脉），反复给药，最大 量24mg。 继0.5g/kg/min 逐渐加量到1.5g/kg/min (心 衰患者推荐剂量的两倍)，持续静滴

13、14天。 hr100次/分或bp下降20%，停止加量。 didier payen ，stroke. 2008;39:893-898 动脉注射米力农可使动脉直径扩张动脉注射米力农可使动脉直径扩张5353，虽然同时引起轻，虽然同时引起轻 微的心率加快，但整体的动脉血压没有改变。微的心率加快，但整体的动脉血压没有改变。 等待心脏移植的药物 等待心脏移植的患者（n=60） 在家中静脉泵入米力农 结果： 46例（76%）患者成功等到心脏移植术 平均等待时间59.5d，一年生存率83%。 14例（24%）患者后期加用了左室辅助装置（lvad） 平均等待时间112d，一年生存率71%。 j cardiac

14、fail 2008;14:839-843 等待心脏移植的药物 100d100d 等待心脏移植的短期内（100d）使用米力农安全有效，可 以看做是患者通往心脏移植术的有效“桥梁”。 j cardiac fail 2008;14:839-843 改善心肌顿抑 rump af , j arzneimittelforschung , 1993 , 43 : 1262 -1266 -连续静脉注射米力农可减小离体兔心肌损伤和梗死的面积7。 feneck ,j am heart ,1991 ,121 :1995 -1999 -单次静脉注射可改善体外循环后顿抑心肌的心室功能。 monrad es , et a

15、l. circulation , 1986, 73 (3pt2):iii168 -174米力农可通过增强心肌收缩、舒张和扩张血管而增强心肌 的能量利用,从而使低能量代谢状态的顿抑心肌得到保护 ,并可改 善顿抑心肌的血流动力学参数。 1.1. 前者前者 hr,hr,后者此作用弱后者此作用弱 2.2. 降低降低svrsvr（外周血管阻力）不如米力农（外周血管阻力）不如米力农 3.3. 前者前者心肌氧耗量心肌氧耗量 （hrhrspsp）后者无）后者无 4.4. 前者心律失常更多见前者心律失常更多见, ,后者少见后者少见 5.5.前者前者24-48h24-48h出现耐药出现耐药, ,后者无后者无 6.

16、6.前者诱发心绞痛前者诱发心绞痛, ,后者无后者无 7.7.米力农与米力农与bbbb联合治疗心衰，有协同作用联合治疗心衰，有协同作用 米力农和氨力农的比较 p高效低毒的第二代双吡啶酮类强心剂高效低毒的第二代双吡啶酮类强心剂 p是氨力农的替代产品是氨力农的替代产品 p与氨力农有相似的作用机理和血液动力学效应与氨力农有相似的作用机理和血液动力学效应 p临床用量仅为氨力农的临床用量仅为氨力农的1/10-1/201/10-1/20 p强心作用和血管扩张作用为氨力农的强心作用和血管扩张作用为氨力农的15-3015-30倍倍 p米力农不良反应极少米力农不良反应极少 l氨力农：氨力农：15%15%血小板血小

17、板 ，肝功能损害肝功能损害 症状症状 治疗急性心力衰竭正性肌力药物剂量（治疗急性心力衰竭正性肌力药物剂量（2008年年esc心衰心衰 指南）指南） 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 多巴胺多巴胺 米力农米力农 静脉滴注速度静脉滴注速度静脉推注静脉推注 （推注易发生低血压）（推注易发生低血压） 1.1.静脉负荷量：应先按静脉负荷量：应先按37.5ug/kg-50ug/kg（1.875mg- 2.5mg/50kg）计算，缓慢静脉注射计算，缓慢静脉注射10分钟以上。分钟以上。 2.静脉维持量：每天静脉滴注或静脉维持量：每天静脉滴注或24小时静脉泵入，以小时静脉泵入，以 0.375ug-0.75ug/kg/min

18、静脉滴注，剂量为静脉滴注，剂量为（27-54 mg /50kg。 米力农无负荷量使用 仅用仅用0.5ug/kg/min0.5ug/kg/min维持静滴维持静滴 l baruchl baruch等临床研究证明等临床研究证明 只给予维持量只给予维持量 30min30min血液动力学效应便明显表现出来。血液动力学效应便明显表现出来。 2h2h肺毛细血管楔压与负荷量组相似肺毛细血管楔压与负荷量组相似 3h3h心脏指数、米力农的血浆浓度也与负荷量心脏指数、米力农的血浆浓度也与负荷量 组相似。组相似。 l baruch，etal，am heart j， 2001 feb ;141 (2):266-273

19、在微量泵中的使用 负荷量一般用负荷量一般用半支半支米力农（米力农（2.5mg），），ns或或gs稀稀 释至释至10cc，静脉推注，静脉推注10min以上以上 维持剂量再用维持剂量再用0.9%ns或或5%gs稀释至稀释至50 ml，以，以 0.5ug/kg/min维持静滴维持静滴24h（具体用量见下表）（具体用量见下表）。 在微量泵中的使用 患者体重（患者体重（kg）0.5gkg-1min（ml/h）维持滴注速率）维持滴注速率 24h总剂量（支）总剂量（支） 302.1 4.32（4-4.5） 402.1 5.76（5-6） 502.1 7.2（7-7.5） 602.1 9 702.1 10 体

20、重在体重在7070公斤以上的，体重每增加公斤以上的，体重每增加1010公斤，公斤，24h24h总用量增加两支。总用量增加两支。 一天最小用量一天最小用量20mg(420mg(4支支) )，最大用量为，最大用量为1.13mg/kg1.13mg/kg。 小儿患者用法用量 u婴幼儿及儿童的负荷量 50 to 75 g/kg iv over 15 to 60 min。 u低血压风险患儿，负荷量：25 g/kg。 u维持剂量：0.375 0.75 g/kg/min， 推荐0.5 0.5 g/kg/min 24h g/kg/min 24h。 肾功能不全者 肌酐清除率ml/min 米力农滴速（g/kg/min） 500.43 50400.38 40300.33 30200.28 20100.23 1050.2 可能出现的不良