药物基因组学与个体化药物治疗方案课件

1、药物基因组学与个体化药物治疗方案1 药物基因组学与个体化药物治疗方案2 1 2 3 药物基因组学与个体化药物治疗方案3 相同病症相同病症 相同治疗药物相同治疗药物 相同剂量相同剂量 毒副反应毒副反应 治疗作用治疗作用 不起药效不起药效 常见临床药物治常见临床药物治 疗有效率疗有效率 哮喘、糖尿病、抑郁症哮喘、糖尿病、抑郁症 等等 60% 丙肝、骨质疏松、风湿丙肝、骨质疏松、风湿 性关节炎性关节炎 50% 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 3030个基因突变位点，个基因突变位点，* *2828在个人群中分布广在个人群中分布广 UGT1A6UGT1A6突变降低对丙戊酸代谢突变降低对丙戊酸代谢 0.3人群人群

2、增加致命及骨髓抑制危险增加致命及骨髓抑制危险 药物基因组学与个体化药物治疗方案13 药物转运蛋白药物转运蛋白MDR1(MDR1(多药耐药基因多药耐药基因) ) 调控许多药物吸收、分布和排泄过程调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激 素、素、HIVHIV型蛋白抑制剂有关型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白药物靶蛋白ADRB2ADRB2 编码人编码人2 2肾上腺受体肾上腺受体 人类白血球抗原人类白血球抗原HLA-BHLA-B HLA-BHLA-B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应变异，将引起某些药物的严重皮

3、肤反应 药物基因组学与个体化药物治疗方案14 Obama (2007.3)Obama (2007.3) 基因和个体化医疗法案 个人基因信息服务公司个人基因信息服务公司 23andme23andme 提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务 特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告 DNA DirectDNA Direct 虚拟的基因医药店 给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议 NavigenicsNavigenics 为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划 特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值 黄卡专利黄卡专利 药物基因

4、组学与个体化药物治疗方案15 个体化药物治疗涉及个体化药物治疗涉及多因素多因素 遗传因素只占遗传因素只占60%60%左右左右 还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如 血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等 药物体内过程往往受药物体内过程往往受多基因多基因影响影响 丙戊酸钠：丙戊酸钠：CYP2C9CYP2C9、2C192C19、2A62A6、UGT1A6UGT1A6 华法林华法林：CYP2C9CYP2C9、VKORC1VKORC1 单独分析某一变量的影响并不可靠，多因素分析结果更接近真实情况单独分析某一变量的影响并不

5、可靠，多因素分析结果更接近真实情况 药物基因组学与个体化药物治疗方案16 研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和 深度有限，由于深度有限，由于，国外研究结果对国，国外研究结果对国 内临床用药指导意义有限内临床用药指导意义有限 研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用 的的方案少方案少 单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析 多于单体型分析，缺少多于单体型分析，缺少 的分析与方案的分析与方案 多数研究停留在实验室，缺少多数研究停留在实验室，缺少工作的工作的 个体化方案个体化

6、方案 缺乏能提供该类专业药学服务的缺乏能提供该类专业药学服务的 药物基因组学与个体化药物治疗方案17 定性定性 定量定量 单位点单位点 多位点多位点 方案1方案2 方案4 方案3 方案5 方案6方案7方案8 药物基因组学与个体化药物治疗方案18 西妥昔单抗西妥昔单抗 基因拷贝数增高基因拷贝数增高 EGFR 表皮生长因子受体表皮生长因子受体 基因拷贝数正常基因拷贝数正常 病人无法获益病人无法获益 治疗获益明显治疗获益明显 药物基因组学与个体化药物治疗方案19 多位点、单因素、定量方案 CYP2C19、CYP2C9基因3个位点 与丙戊酸用量 CYP2C19*2 G681A CYP2C19*3 G6

7、36A CYP2C9*3 A1075C 各单体型体重剂量(mgkg-1)的显著性差异 25.07.125.07.126.08.218.43.922.66.718.43.9 100%100%100%74%90%74% 药物基因组学与个体化药物治疗方案20 方案7 多位点、单因素、定量方案 药物基因组学与个体化药物治疗方案21 血药浓度血药浓度 药物基因组学与个体化药物治疗方案22 环孢素谷浓度 肾移植 手术时间 POD 药物基因组学与个体化药物治疗方案23 1 2 3 药物基因组学与个体化药物治疗方案24 FK506FK506（他克莫司）（他克莫司）肾移植患者的抗排斥反应 不同肾移植患者基因多态

8、性他克莫司初始剂量范不同肾移植患者基因多态性他克莫司初始剂量范 围的研究围的研究 单基因单因素定量方案研究单基因单因素定量方案研究 前瞻性、多中心、开放性研究前瞻性、多中心、开放性研究 药物基因组学与个体化药物治疗方案25 丙戊酸钠丙戊酸钠抗癫痫一线药 CYP2C19CYP2C19 CYP2C9CYP2C9 CYP2A6CYP2A6 UGT1A6UGT1A6 下一步工作的方向：下一步工作的方向： 多基因多因素定量化方案研究多基因多因素定量化方案研究 药物基因组学与个体化药物治疗方案26 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 u 氟尿嘧啶胸苷酸还原酶，二氢嘧啶脱氢酶氟尿嘧啶胸苷酸还原酶，二氢嘧啶脱氢酶 u 铂类铂类X X线交叉修复互补基因，核苷酸切除修复互补基因线交叉修复互补基因，核苷酸切除修复互补基因 u 分子靶向药物分子靶向药物 表皮生长因子受体单抗（表皮生长因子受体单抗（K-rasK-ras基因）基因） 表皮生长因子受体表皮生长因子受体- -酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体） u 吉西他滨（胞嘧啶脱氨酶）吉西他滨（胞嘧啶脱氨酶） u 紫杉醇（紫杉醇（CYP2C8CYP2C8，CYP1B1CYP1B1） u 伊立替康（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）伊立替康（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶） 下一步