CTD申报资料模版

1、*CTD格式申报资料一、目录3. 2. P. 1 剂型及产品组成3. 2. P. 2 产品开发3. 2. P. 2. 1处方组成3. 2. P. 2. 1.1 原料药3. 2. P. 2. 1.2 辅料3.2.P.2.2制剂研究3. 2. P. 2. 2.1 处方开发过程3. 2. P. 2. 2.2制剂相关特性3. 2. P. 2. 3生产工艺的开发3. 2P. 2. 3. 1小试工艺筛选3. 2P. 2. 3. 2中试生产工艺筛选3. 2P. 2. 3. 3生产工艺总结3. 2P. 2. 3. 4关键工艺参数控制3. 2P. 2. 3. 5生产工艺变化汇总3. 2P. 2. 3. 6批分析

2、汇总3. 2. P. 2. 4包装材料/容器3. 2. P. 2. 5相容性3. 2. P. 3 生产3. 2. P. 3. 1生产商3. 2. P. 3. 2批处方3. 2. P. 3. 3生产工艺和工艺控制3. 2. P. 3. 4关键步骤和中间体的控制3. 2. P. 3. 5工艺验证和评价3.2. P.4原辅料的控制3. 2. P. 5 制剂的质量控制3.2. P.5. 1 质量标准3. 2. P. 5. 2分析方法3. 2. P. 5. 3分析方法的验证3. 2. P. 5. 4批检验报告3. 2. P. 5. 5杂质分析3. 2. P. 5. 6质量标准制定依据3. 2. P. 6

3、 对照品3. 2. P. 7稳定性3. 2. P. 7. 1稳定性总结3. 2. P. 7. 2上市后的稳定性研究方案及承诺3. 2. P. 7. 3稳定性数据二、申报资料正文3.2. P.1剂型及产品组成（1）本品为淡黄色或类白色片，规格为50mg,单位剂量产品的处方组成,各成分在处方中的作用以及执行的标准见表3.2.P. lo表3. 2. P. 1产品组成成分用量百分重量作用执行标准微晶纤维素6069. 40填充剂中国药典2010年版淀粉2630. 08填充剂中国药典2010年版适量0. 52黏合剂中国药典2010年版*5035.71二氧化硅2.51.79活性成分中国药典2010年版助流剂

4、中国药典2010年版（2）本品无专用溶剂。（3）本品采用PVC铝塑包装，外加聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋。3. 2. P. 2产品开发*是德国拜耳开发上市的首个口服昔酶抑制剂，1990年首先在德国 上市。于1998年进入我国，商品名为“*”。我公司以“*”为 对照药品，研制了*片，规格为50mg,按照国家药品注册分类，属于化 学药第6类已有国家标准品种。3. 2. P. 2.1处方组成3. 2. P. 2.1.1 原料药* *化学名称为：化学结构式为：分子式：分子量：*为白色或类白色无定形粉末，在水中极易溶，在甲醇中溶解，在 乙醇中极微溶解，在乙惰和丙酮中不溶。本品应密封、避光、在阴凉处保存。3.

5、 2. P. 2.1. 2 辅料*处方中所用的辅料为：微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁、二氧 化硅。本品处方参照“*”，除加入粘合剂轻丙甲基纤维素外，其他辅 料均与上市对照药“林林*” 一致，辅料相容性试验结果显示轻丙甲基纤维 素对活性成分无明显影响。3. 2. P. 2. 2制剂研究3. 2. P. 2. 2.1处方开发过程为尽量保证研制品与上市药品安全、有效性一致，我们对上市样品进行了全面的考察及评价，并全面考察原料的性质。(1) 辅料相容性试验取*原料，分别与填充剂微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉；崩解剂 低取代轻丙甲基纤维素、竣甲基淀粉钠、；粘合剂PVPK30、HPC；润滑剂硬脂酸 镁、磷酸二氢

6、钙、按一定比例混合，分别置6(TC、相对湿度为75%和4500500Lx 强光条件下，于10天后取样测定，进行辅料相容性试验，选择不影响制剂特性 的辅料,结果见表3.2. P.2.2-2。表3. 2. P. 2. 2-2辅料相容性试验结果试验结果表明。(2) 上市样品考察及其结果评价上市药品来源：我们对上市样品进行了全面考察,结果见表3.2.P.2.2-2表3.2.P.2.2-6, 图3.2.P.2 (见附件7)。对照品来源：中国药品生物制品检定所(批号：100808-200501),含量:95. 2% (按照干燥品计算)。表3. 2. P. 2. 2-2上市样品考察结果考察项目外观片重(mg

7、)硬度(kg f)溶出度(%)标示量(%)有关物质(%)对照药品类白色片表3. 2. P. 2. 2-3上市样品溶出曲线及均一性(溶出介质：水)时间(min)51015203045154. 3293. 56101.5104.5105.0103.5254. 3893. 18102.3104.5103. 1103.8354. 5793. 20102.2104.5102.9103.5454. 6593. 07101.9105.2103. 1104.6554.5194. 33102. 1104.9104.4103.6654. 6594. 85102. 1104.4104.3100.8平均溶出度(%)5

8、4.5193. 70101.810 1. 7103.8103.3RSD(%)0. 250. 78(.).30().32().1.28表3.2.P.2.2-4 上市样品溶出曲线及均一性(溶出介质：0. lmol/L盐酸)时间(min)51015203045154. 2771.3177. 3277. 7581.4177. 0224& 1371. 1176. 5476. 6980. 1378.61346. 6671.0576. 7776. 9979. 7777. 25445. 0471.0477.7275. 1278. 8977. 45544. 8570. 5576. 6275. 1774. 797

9、6. 68644. 4870. 9876. 3874. 1476. 2076. 86平均溶出度(%)47. 2471.0177.8475. 9878. 5377.31RSD(%)7. 850. 360. 671. S13. 220. 89表3.2.P.2.2-5上市样品溶出曲线及均一性(溶出介质：pH6. 8磷酸盐缓冲 液)时间51015203045161. 1993. 89111.9106.0106.2102. 1261.2794. 6597. 55106.2104.5103.2361. 1894. 1897. 05106.2105.0102.7460. 6093. 5597. 07105.

10、9104.4102.7561. 1594. 9597. 13106. 1103.5101.5661. 1595. 1497.21106. 1103.4103. 1平均溶出度(%)61.0994. 3999. 65106. 1104.5102.6RSD(%)0. 100. 666.()20. 100. 990. 65结果评价及分析：(3) 制备方式的选择本品每片含*50mg,采用半干式颗粒压片工艺，先将微晶纤维素与 淀粉混合均匀后，加1%務丙甲基纤维素水溶液制粒，然后与主药与二氧化硅混 合均匀，再加硬脂酸镁混合均匀，压片即得。(4) 黏合剂的选择由于原料热敏且极易溶于水，在处方中占的比例很大，不

11、宜采用湿法制粒， 故采用原料外加的方式，即半干式颗粒压片法，先制备辅料颗粒，然后将药物粉 末和空白颗粒混合后压片。选择不同黏合剂，对微晶纤维素、淀粉制粒，分别考 察空白颗粒的成型性以及流动性。结果见表3.2.P.2.2-7。表3. 2. P. 2. 2-7黏合剂的选择处方(500片)5678淀粉(g)硬脂酸镁二氧化硅乙醇溶液(50%) (mL)乙醇溶液(30%) (mL)水(mL)1%軽丙甲基纤维素水溶液颗粒性状结果分析:(7)填充剂用量的选择固定填充剂用量，以微晶纤维素、淀粉为填充剂，调整微晶纤维素与淀粉用 量，以1%轻丙甲基纤维素水溶液为黏合剂制粒，外加原料药后压片，考察片剂 的外观.可压

12、性.硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度。结果见表表3. 2. P. 2. 2-8o表3. 2. P. 2. 2-8填充剂用量的选择处方(500片)91011徴晶纤维素(g)淀粉(g)1%務丙甲基纤维素水溶液硬脂酸镁(g)二氧化硅(g)外观硬度(kgf)脆碎度合格合格合格崩解时限6 445 364, 28溶出度(%)100.2103.610L9RSD(%)0. 6：-1().S20. 84结果分析(8)润滑剂用量的选择在处方10基础上，调整硬脂酸镁的用量，考察润滑剂的用量，结果见表3. 2. P. 2. 2-9。表3. 2. P. 2. 2-9润滑剂用量的选择处方(500片)121314徽晶纤维素(

13、g)淀粉(g)1%轻丙甲基纤维素水溶液硬脂酸樸(g)二氧化硅(g)外观硬度(kgf)可压性结果分析:(10)处方优化填充剂比例微调在处方16的基础上，微调填充剂的比例，考察外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度,结果见表表3.2.P.2.2-11。表3. 2. P. 2. 2-11 处方优化处方(1000片)1819微晶纤维素(g)淀粉(g)1%務丙甲基纤维素水溶液硬脂酸镁(g)二氧化硅(g)外观硬度(kg f)脆碎度结果分析：3. 2. P. 2. 2. 2制剂相关特性（1）溶出度比较研究选择处方18,分别以水、0. lmol/L盐酸溶液和pH6.8璘酸盐缓冲液为溶出 介质，测定溶出曲线，结果

14、见表3.2. P. 2.2-12表3. 2. P. 2. 2-14。表3. 2. P. 2. 2-12自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：水）表3.2. P. 2.2-13自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：0. lmol/L盐酸）表3. 2. P. 2. 2-14自制样品溶出曲线及均一性（溶出介质：pH6.8磷酸盐缓 冲液）（2）影响因素比较研究取处方18所制得的*片以及上市样品适量，分别置培养皿中，置4500500Lx的强光、相对湿度为92.5%以及75%的干燥器、6（TC烘箱的不同环 境中，分别于5、10天后取样观察表3. 2. P. 2. 2-15自制样品影响因素试验（批号：10040

15、5）条件时间（天）外观含量（%）有关物质（）溶出度（%）杂质A最大未知单杂总杂0类白色片60C5黄色片10黄色片RH75%5类白色片10类白色片4500 5001X5类白色片10类白色片表3.2.P.2.2-16上市样品影响因素试验（批号：117315）条件时间外观含量有关物质（）溶出度(天)(%)杂质A最大未知单杂总杂(%)0类白色片60C5黄色片10黄色片RH75%5类白色片10类白色片4500 5001X5类白色片10类白色片结果分析：3. 2. P. 2. 3生产工艺的开发(1) 混合时间考察取处方18试验中加入二氧化硅整粒后的颗粒，置混合器中，加* 原料，混合均匀后，再加入硬脂酸镁混

16、合均匀，分别在加入硬脂酸镁后的5、10 和15分钟在混合器中五个不同部位取样，考察原辅料最佳混合时间，结果见表 3. 2. P. 2. 3-1 表3. 2. P. 2. 3-1混合时间的考察取样时间(min)含量(RSD%)混合情况评价53. 48含量均一性良好100. 76含量均一性较好150. 59含量均一性较好结果分析：(2) 硬度调节选择处方18中总混后的颗粒，分别调整压力压片，考察片子不同硬度对溶出度的影响,结果见表3.2.P.2.3-2。表3.2.P.2.3-2片子硬度考察硬度(kgf)5779910脆碎度符合规定符合规定符合规定崩解时限4 405T06T2溶出度(%)104.91

17、02.4102.5结果分析:(3) 烘干温度及烘干时间考察由于本品的制备工艺初步设计为填充剂与黏合剂先制粒，再与主药和其他辅 料混合，因此取制粒软材，过16目筛网，湿颗粒分别于55工，65C, 75工条件 下干燥，考察物料最佳烘干工艺，结果见表3.2.P.2.3-3。表3.2.P.2.3-3烘干温度及烘干时间的考察烘干温度及.时间颗粒水分(%)颗粒性状55rlhr/2hr/3hr/4hr6.65hr2.965rlhr/2hr5.53hr2.44hr1.675rlhr/2hr3.33hr1.94hr1. 1结果分析:3. 2. P. 2. 3.3生产工艺总结3. 2. P. 2. 3. 4关镀工

18、艺参数控制表3. 2. P. 2. 3-6关键工艺参数控制表3. 2. P. 2. 3. 5生产工艺变化汇总表3. 2. P. 2. 3-7 生产工艺变化汇总3. 2.P. 2. 3. 6批分析汇总汇总了质量研究三批，稳定性三批(工艺验证批)的批号、生产时间、生产地点、批规模和分析结果，结果见表3.2.P.2.3-8。表3. 2. P. 2. 3-8批分析汇总批号生产日期生产地点收率(%)样曲用途样品质量含量(%)杂质(%)溶出度(%)32P2.4包装材料/容器(1) 包材类型、来源及相关证明文件:项目包装容器配件包材类型无包材生产商无包材注册证号无包材注册证有效期无包材质量标准编号无包材相关

19、证明文件见附件lo(2) 包材的选择依据。同15#（3）选用包材的支持性研究。 无3. 2. P. 2. 5相容性无3. 2. P. 3 生产3. 2.P. 3.1生产商3. 2.P. 3. 2批处方生产规模产品的批处方组成及各成份执行的标准见表3. 2. P. 3.2。表3. 2. P. 3. 2生产规模产品的批处方组成3. 2. P. 3. 3生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图（2）工艺描述：（3）主要的生产设备表3. 2. P. 3. 3-1水处理及空调设备表3. 2. P. 3. 3-2固体制剂生产及包装设备（4）拟定的大生产规模：50万片。3. 2. P. 3. 4关键步骤和中间体的

20、控制表3. 2. P. 3. 4-1关键步骤及其工艺参数控制范围3. 2. P. 3. 5工艺验证和评价工艺验证方案，工艺验证报告、批生产记录样稿以和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书参见附件25。3. 2. P. 4原辅料的控制表3. 2. P. 4原辅料信息成分生产商批准文号执行标准3. 2. P. 5制剂的质量控制3. 2. P. 5.1质量标准表3. 2. P. 5. 1质量标准方法控制列表检查项目方法放行标准限度货架期标准限度性状目测鉴别(1)薄层色谱法(2) HPLC 法胃关物质HPLC 法溶出度HPLC 法含量均匀度HPLC 法微生物限度微生物限度检查法含量HPLC 法3.

21、 2. P. 5. 2分析方法3. 2. P. 5. 2.1 性状检查方法：3. 2.P. 5. 2. 2 鉴别检查方法：试验操作：3. 2. P. 5. 2. 4含量均匀度检查方法：HPLC法试验操作：计算公式：3. 2.P. 5. 2. 5有关物质检查方法：HPLC法试验条件：色谱柱：XB-NHz (4.6*250mm, Sum)，月旭材料科技(上海)有限公司VWD检测器,检测波长210nm柱温：359流动相：进样量：系统适用性试验：试验操作：计算公式：3. 2.P. 5. 2. 6 溶出度检查方法：HPLC法试验条件：溶出介质：1000ml水转速：每分钟75转取样时间：30分钟时色谱条件

22、：色谱柱：ZORBAX Eclipse P lus C18 (4. 6*250mm, 5ym)安捷伦VWD检测器,检测波长210nm流动相：试验操作：3. 2.P. 5. 2. 7微生物限度检查方法：微生物限度检查法试验操作：3. 2.P. 5. 2. 8含量测定检查方法：HPLC法试验条件：同有关物质项下试验操作：计算公式：3.2.P.5.3分析方法的验证 方法学验证结果汇总：表3. 2. P. 5. 3-1有关物质方法学验证结果项目验证结果专属性系统适用性试验系统适用性试验溶液杂质能与主峰完全分离，主峰理论板数大于2000辅料干扰试验辅料未出峰，不干扰本品有关物质测定强制降解试验检测限重复

23、性试脸本方法测定*的重复性良好中间精密度试验本方法测定*的中间精密度良好溶液稳定性供试品溶液在室温下12h内基本稳定耐用性表3. 2. P. 5. 3-2溶出度方法学验证结果项目验证结果漏槽试验转速和时间的选择最终选择75转/分，经30min取样来测定溶出度空白辅料干扰试验空白辅料无干扰线性范围*浓度在0. Olmg0. 1 lmg/ml范围内线性良好回收率试验回收率为100. 7%，说明该方法准确度良好稳定性试验供试品溶液在6小时内基本稳定溶出曲线及均一性本品且批内批间溶出均一性较好，与上市样品的溶出曲线基本一致表3. 2. P. 5. 3-3微生物方法学验证结果项目验证结果细菌、霉菌及酵母

24、菌试验组回收率均大于70%,细菌、霉菌及酵母菌可用平皿法计数控制菌试验组可检出大肠埃希菌，阴性对照组未检出金黄色葡萄球菌表3. 2. P. 5. 3-4含量测定方法学验证结果项目验证结果线性范围*在2. 0220. 51mg/ml范围内线性良好进样精密度试验6次进样RSD为0. 60%，说明仪器的精密度良好重复性试验6份样品含量RSD为0. 12%,本方法重复性良好中间精密度试验中间精密度良好回收率试验回收率为100. 7%,说明该方法准确度良好3. 2. P. 5. 3.1样品信息表3. 2. P. 5. 3-5方法验证用样品信息制剂批号批量试制日期试制地点自制自制自制原研3. 2. P.

25、5. 3. 2 性状取本品，自然光下目测，结果见表3.2.P.5.3-6。表3. 2. P. 5. 3-6性状检查结果批号100405100406100407*性状类白色片类白色片类白色片类白色片参照*林将本品的性状拟定为：本品为类白色或淡黄色片。3. 2. P. 5. 3. 3 鉴别照含量测定项下的色谱条件，分别量取供试品溶液以及对照品溶液各10 ul 注入液相色谱仪，记录色谱图；结果见表3.2.P.5.3-8及图3.2.P.5.3-16。表3.2.P.5.3-8样品保留时间对照表样品对照品100405100406100407117315保留时间16. 44616. 43416. 42316

26、. 40516. 3943. 2. P. 5. 3.4 检查1、有关物质1.1仪器、试药及色谱条件仪器：岛津LC-20AT, SPD-20A液相色谱仪色谱工作站：LC-solution色谱柱：XB-NH2 （4.6*250mm, 5pm），月旭材料科技（上海）有限公司 检测波长：210nm流速：2. OmL/min柱温：35C试剂：乙惰：美国Tedia试剂公司，色谱纯；磷酸氢二钠、磷酸二氢钾：国药集团化学试剂有限公司，分析纯；1.2流动相的选择（1）乙月青：磷酸盐缓冲溶液（取鱗酸二氢钾600mg,磷酸氢二钠279mg,加水100ml溶解并稀释至1000ml） （72： 28）（2）乙月青：磷酸

27、盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾600mg,磷酸氢二钠350mg,加水900ml 溶解并稀释至1000ml） （75： 25）1.3检测波长的选择参考*原料和*片新药转正标准有关物质项下的色谱条件，将有关物质测定检测波长定为210nmo1.4辅料干扰试验称取辅料空白样品（除不含*主药外，其余均与样品成份一致）450mg,置50ml量瓶中，加水适量，超声处理2分钟，放冷，用水稀释至刻度， 摇匀，滤过，精密量取续滤液10ul,注入液相色谱仪，记录色谱图。结果辅料 在10分钟之前出峰，不干扰本品的有关物质检测。（见图3.2.P. 5. 3-3）1.5杂质定位取*杂质A、B、C、D混合对照品适量，精密称定，加

28、水溶解并稀 释制成每lml中约含lmg的溶液，精密量取10 1注入色谱仪，记录色谱图，结 果见图 3. 2. P. 5. 3-4-1 o1 .6系统适用性试验取相对保留时间试验项下供试品溶液，精密量取10 u 1注入液相色谱仪，记 录色谱图，理论板数按*峰计算不得低于2500, *峰与相邻杂 质A峰的分离度应符合要求。结果见图3.2.P.5.3-5。由图 3. 2. P. 5. 3-5 可知,*主峰保留时间为 23. 953min,按* 峰相对保留时间为1.0计算，杂质A的相对保留时间为0.91。在系统适用性的 色谱图中，*的理论板数为23487, *与杂质A达到基线分离。1.7破坏性试验(2

29、) 酸破坏取本品细粉适量(约相当于*0. 250g),置25ml具塞试管中，加lmol/L盐酸溶液5ml,静置30分钟，加lmol/L氢氧化钠溶液5ml,再用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。(3) 碱破坏取本品细粉适量(约相当于*0. 250g),置25ml具塞试管中，加 lmol/L氢氧化钠溶液5ml,静置30分钟，加lmol/L盐酸溶液5ml,再用水稀释 至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。(4) 光破坏取细粉适量(约相当于*0. 250g),置照度为45001X的光照箱中放 置24小时，照未破坏供试品溶液项下操作。(5) 高温破坏取本品细粉适量(约相当于*0.

30、250g),置25ml具塞试管中，加水 适量，置水浴中加热2h,放冷至室温，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤 液作为供试品溶液。(6) 氧化破坏取本品细粉适量(约相当于*0. 250g),置25ml具塞试管中，加水适量，0. 9%HA 0. 5ml,使润湿，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取0. 5ml H202,置25ml具塞试管中，加水稀释至刻度，摇匀，过滤，取 续滤液作为供试品溶液。精密量取上述供试品溶液各10卩1,分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，结果见图3.2.P. 5. 3-60破坏试验结果表明：1.8检测限精密称取*对照品250mg,

31、置50ml量瓶中，加水溶解并稀释 到刻度，摇匀，精密量取续滤液lml,置100ml量瓶中，加水稀释至刻度摇匀， 作为对照品溶液贮备液。取上述*对照品溶液适量，按1： 10比例逐步 稀释,结果见表 3. 2. P. 5.3-12,图 3. 2. P. 5. 3-7。表3. 2. P. 5. 3-12检测限测定结果成分*ABCDEFGH检测限(ng)10351.2953. 5648. 5547. 9085.9177. 9079. 4555. 971. 9溶液稳定性试验按照供试品溶液制备的方法配制供试品溶液和对照溶液。测定法：分别在0、2、4、6、8、12小时，精密量取取供试品溶液10P1,注入液相

32、色谱仪，记录主 峰面积和各杂质含量。结果见表表3. 2. P. 5. 3-13。表3. 2. P. 5. 3-13溶液稳定性试验结果结果显示，供试品水溶液在室温下12h內基本稳定，且在稳定性时间内主成 分峰面积的RSD 2.0%。110耐受性试验在上述色谱条件下，分别将流动相流速浮动10%左右、流动相比例浮动2% 左右，考察系统耐受性，结果见表3. 2. P. 5. 3-14。表3. 2. P. 5. 3-14系统耐受性试验结果测定条件保留时间(min)拖尾因子理论板数分离度有关物质(%)比例2%流速10%结论：以上试验结果表明，当测定条件发生细小的变动时，测定结果能通过 设计的系统适用性试验

33、。说明该方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力较强， 可以用于本品的有关物质测定。1.11测定法通过上述试验，拟定本品有关物质测定方法如下：1.12样品测定用上述方法分别对三批样品(100405、100406、400407)及上市样品进行有关物质检查(见图3.2. P. 5. 3-8)o结果见表3. 2. P. 5. 3-15。表3. 2. P. 5. 3-15有关物质检查结果号杂质限度(%)100405100406100407*A1.20. 330. 350. 090. 30BCD最大未知单杂(%)总杂(%)结论符合规定符合规定符合规定符合规定2. 含量均匀度取本品及上市样品，按上述方法测定含

34、量，结果见表表3.2.P. 5. 3-160表32P53-16含量均匀度测定结果批号100511100513100515上市样品1100.8101.6102.6101.92102.0101. 1101.7101.63102.8101.6101.4101.44101.4102.0100.6101.65101.4100.7102. 1101.86101.7100.5102.7101.27100.099. 98100.9102. 18101.4101. 1100.9101.4999. 20101.0101.8101.710101. 1101.0101.8101.7X砂101.2101. 1101.7

35、101.6A+1.80S15.02.912.073.072. 24结论符合规定符合规定符合规定符合规定3. 溶出度3.1流动相的选择沿用原标准溶出度项下色谱条件，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾600mg,无水磷酸氢二钠279mg,加水100ml溶解 并稀释至1000ml）-乙腌（95： 5）为流动相，流速为1.51. 8ml/min；检测波 长为210nm,柱温40“C。3.2系统适用性试验取本品溶出液50卩1,注入液相色谱仪，连续进样6次，记录色谱图，理 论板数按*计算不低于800,结果见图3. 2. P. 5. 3-10。由图可见，本品 主峰峰形较好，理论板

36、数为137578,可以满足溶出度测定需要。3.3漏槽条件取3倍处方量的*原料，精密称定，分别加入1000ml水、0. lmol/L 盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液中，照溶出测定法2010版二部附录X C第二 法进行试验，经30分钟时取样测定，计算溶出量，结果见表3.2.P. 5. 3-170表3.2.P. 5. 3-17漏槽条件试验结果项目水0. lmol/L 盐酸PH6.8磷酸盐缓冲液溶出量（%）101.589. 99106.9上述试验表明：水和pH6. 8磷酸盐缓冲液符合漏槽条件，由于*在 水中极易溶解，溶出度的介质应首选水，因此选择水作为本品溶出度测定的介质。3.5辅料干扰试验取处方量

37、的空白辅料，照溶出度测定方法试验，精密量取50卩1,注入液相 色谱仪，记录色谱图，结果见图3.2.P.5.3-11。由图可见辅料对本品的溶出度 测定没有干扰。3.7转速的选择参照原标准3.8线性范围试验取*对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1ml中含 0. 5mg*的溶液，摇匀，精密量取 0.8, 0.9, 1.0, 1. 1, 1.2mL 至 10ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取50n 1,注入液相色谱仪，记 录色谱图,结果见表3. 2. P. 5.3-20。表3. 2. P. 5. 3-20溶出度测定线性试验结果浓度(p g/ml)10.63L853.074.2106

38、.0峰面积15128843867574713010427281324296以*的峰面积(A)对*的浓度(C)进行线性回归，线性回归方 程为：y=295007X-144197 ( r=l. 000 , n二6 )。试验结果表明，* 在 0. Olmg/ml0. llmg/ml浓度范围内,线性关系良好。3.9回收率试验分别精密称取三份10倍处方量的空白辅料，各加入50%、80%、100%处方 量的*原料(约相当于每片含*25mg. 40mg、50mg),充分混 匀，各称取1片量三份，按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录X C 第二法)，经30分钟后取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取*

39、 对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并稀释制成每1ml约含 *50 u g的溶液，摇匀，作为对照品溶液。取上述溶液，注入液相色 谱仪，记录色谱图，计算测得量及回收率。结果见表3.2.P.5.3-21。表3.2. P. 5.3-21溶出度测定回收率试验结果浓度加入量mg)测得量(mg)回收率(%)平均回收率(%)RSD(%)50%36. 6837. 1710L3100.71.6035. 0731. 7899. 1937. 6838. 62102.580%44. 3314. 37100. 147. 5917. 72100.341.8111. 1898. 47100%51.8153. 34102.

40、951.3852. 49102.254.8154.4099. 24结论：试验结果表明，该方法准确度良好。3.10溶液稳定性试验取溶出度测定项下供试品溶液，分别于Oh、2h、4h、6h、8h、12h时，精密量取50 uh注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表3. 2. P. 5. 3-22o表3. 2. P. 5. 3-22溶出度测定供试液稳定性试验结果时间(h)0246812RSD (%)峰面积7745567733897709507598847336036963394. 13试验结果表明，本品供试液室温下6h内基本稳定。3.11溶出曲线及均一性取本品三批小试样品(批号：100405, 10040

41、6, 100407)、中试样品(100511, 100513, 100515)以及上市样品，以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转， 依法操作，经5、10、15、20、30、45分钟时，取溶液6ml滤过，同时补加等量溶 出介质；取续滤液作为供试品溶液。另取*对照品适量，用溶出介质溶 解并制备成每lml约含有0. 05rng*的溶液，作为对照品溶液。精密量取供 试品溶液和对照品溶液各50n 1,注入液相色谱仪，记录色谱图。以时间(min) 为横坐标，溶出度()为纵坐标，绘制溶出曲线。计算本品与上市样品的相似因 子f2：结果见表3. 2. P. 5. 3-23表3. 2. P. 5. 3-

42、29,图3. 2. P. 5. 3-13 (附件7)。表3. 2. P. 5. 3-23 溶出曲线及均一性(100405)溶出度(%)123456平均(%)RSD (%)5min50. 1348. 3757. 6660. 9051. 1454. 8753. 85& 9610 min88. 2985. 5089. 9394.4389. 1888. 2989. 273. 2915 min109.3107.9110.6103.6105.497. 15105.74. 6320 min110.5108.7110.8107.610&995.61107.05. 3430 min110.4108.8109.8

43、107.7108.894.91106. 75. 4945 min110.5108.7111.3107. 1107. 1108.8108.91.59相似因子f262.74表3. 2. P. 5. 3-29溶出曲线及均一性(上市样品)溶出度(%)123456平均(%)RSD (%)5min45. 7248. 7750. 6072. 1558.7153. 5654.9217. 3510 min85. 1488. 8789. 03106.599. 8495. 3694. 13& 5315 min103. 1103.9105.4105.6103.6104.2104.30. 9620 min103.710

44、0.4103.8104.8101.4105.9103.32.0130 min105.0101.0103.4109.8105.3104.6104.82. 7545 min104.6104.2106.5109.3103.3104.7105.42. 07试验结果表明:3.12测定法根据上述试验结果，拟定本品溶出度测定方法如下:3.13样品测定取本品和上市品，测定溶出度，结果见表3.2.P. 5.3-30。表3. 2. P. 5. 3-30 溶出度测定结果样品批号100405100406100407*溶出度(%)102.898. 45106.9105.6结论：本品和上市样品的溶出度均符合规定。3. 2

45、. P. 5.3.5 含量测定采用HPLC法测定。1. 仪器设备与试剂见有关物质项下。2. 流动相的选择见有关物质项下。3. 检测波长确定见有关物质项下。4. 辅料的干扰试验见有关物质项下。5. 溶液制备方法对照品溶液的制备：取*对照品适量，精密称定，加水溶解并制成 每lml中约含lOrng*的溶液，摇匀，即得。供试品溶液的制备：取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约 相当于*250mg),置25ml量瓶中，加水适量，超声处理10分钟，放冷， 加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液为供试品溶液。6. 线性关系考察取*对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每lml约含20mg的溶液，

46、精密量取1、3、5、7、10ml分别置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇 匀，精密量取各10 U1,注入液相色谱仪，记录色谱图。以*的主峰面 积(A)对浓度(C)进行线性回归，结果见表3. 2. P. 5. 3-35。表3. 2. P. 5. 3-35含量测定线性试验结果浓度(mg/ml)2.(126. 0510. 0814. 1120.51峰面积1988958605591596765011361902716837358结果表明：*在2. 02mg/ml20. 51mg/ml的范围内，线性关系良好，回归方程:y=3725991x-1542422 (r=1.000, n=5)0 8.回收率试验分别精密称取三份10片处方量的空白辅料，各加入80% J00%. 120%* 原料(约相当于每片含*40mg. 50mg、60mg),充分混匀，各称取5片量 三份制成供试品溶液；另取*对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释 制成每lml约含* 10mg的溶液，作为对照品溶液。取上述溶液，照含量 测定项下方