药物化学网上作业——两类新药物的设计

1、个人资料整理，仅供个人学习使用3 / 3药物化学网上作业一一两类新药物的设计90907429吴竞轩 09药学院4班、噬诺酮类药物改进方案：根据四代唯诺酮类药物的发展简史，可以明确此类药物的作用机理为位于3,4位的基团以氢键和靶点结合使 dna回旋酶活性丧失。因此除a环3,4位外，b环以及其余各取代位均 可进行结构改造以降低毒性和提高活性。分子平面结构 如右图所示：(1)通过对最新唯诺酮类药物的分析，为了使取代种类更丰富，取代反应更易进行，选择x位为ch,即b环为苯环。虽然 x位为n时，口比咤环的生物利用度有所提高，但是选择苯环令8位以甲氧基取代可以降低光毒性，对于降低患者的皮肤不良反应是至关重

2、要的。(2)引入6位氟代化物使药物与细菌dna回旋酶的亲和力增加 217倍，故6位的氟代是肯定的，这也是第三代唯诺酮类药物的主要贡献。(3)考虑到取代基电性和立体因素的综合表现，仍然决定在5位加入氨基，目的为利用 其推电子能力向母核共轲 兀键提供电子，以使其抗菌活性增加。同时还能够提高药(4)为了降低最小抑制浓度mic,在1位引入体积较大的基团环丙基, 物的抗菌作用。(5)哌嗪环出现在 7位使药物在体内的活性增加， 这是第二代唯诺酮类药物的主要贡献。另外根据现代药物发展的趋势，改善支链使药物获得额外的作用或者提 升活性是一种有效的尝试。通过参考相关文献后，将一 线抗结核药物与唾诺酮类发生曼尼希

3、反应得到腺类轲 合物，得到多重药效，脂溶性升高的药物以及前体药物。 本改进方案即是将修饰后的唾诺酮类与异烟肿轲合，得到最终的设计方案。通过立体结构图 可推测其有效部位 不会因空间位阻的因素而受到影响。另外，根据此思路还可以将双氯芬酰胺、靛红甚至头抱菌素类与唾诺酮类药物结合，以 得到抗菌谱广、细胞毒性低、脂溶性高、杀菌作用强的新型药物。二、抗有丝分裂类抗肿瘤药物改进方案：紫杉醇paclitaxel作为一类新的抗肿瘤药物具有广阔的前景，其作为微管稳定剂及微管 组装促进剂的治疗机理已逐渐为研究所证实，以此为基础的结构改造和前药设计已卓有成 效。分子平面结构 如下图所示：(1)紫杉醇的13位边 链对其

4、抗细胞微管解体活性十分必要，其中 2位羟基对紫杉醇活性的影响更为重要。根据文献 资料，将2位琥珀酸酰 化，可提升水溶性，但失去活性成为前体药物，在hoohn oc3 ho hooo1tw.-fh o口-43hc体内水解代谢后可恢复图2.1多西紫杉醇与琥珀酸酰化平面结构疗效。(2)通过多西紫杉醇的改进方案可以发现，将边链上的苯氧氨基去除可提高水溶性。但 边链上3位苯基对活性影响很大，故不可以换为甲基等以提高水溶性。(3)主环中的7位和10位羟基被置换后影响不大，在空间位阻允许的范围内可增加水溶 性，故方案中以琥珀酸酰化。 冷ho u c )1%#3 0j0ku 0忖(4)收到药物结构中羟基数量的

5、启发，猜测如果00与甲氨蝶吟等其他抗肿瘤药物酯化结合，不仅可以图2.2多西紫杉醇与甲氨蝶吟缩合立体结构ohhn /l。hnhnh3cn解决药物水溶性的问题,而且可以得到复合成分的药物。故将原来 2位置的琥珀酸置换为叶酸拮抗物甲氨蝶吟，其立体结构如左图个人资料整理，仅供个人学习使用(5)紫杉醇中的d环是重要的活性结构，即4,5位的氧杂丁环不可破坏或者受到位阻干扰，通过立体图可初步判断未受影响，故以上设计方案基本合理。参考文献：“含氟药物的研究进展” 中国药房 2011 年第 22 卷第 1 期“抗菌新药西他沙星水合物” 上海医药 2010 年 第 31 卷 第 3 期“喹诺酮类抗菌药物研究新进展” 中国抗生素杂志2011 年 4 月第 36 卷第 4 期“多烯紫杉醇