4月7日ckd患者促红素抵抗原因与对策

1、ckd患者患者促红素抵抗原因与对策促红素抵抗原因与对策 贫血是贫血是ckd常见并发症之一，常见并发症之一，ckd第三期大约第三期大约12- 20 % 出现，随着肾脏功能进一步步减退，发生率更高，出现，随着肾脏功能进一步步减退，发生率更高， 程度更严重。程度更严重。 贫血可以导致病人乏力，认知功能下降、生活质量贫血可以导致病人乏力，认知功能下降、生活质量 下降，免疫功能下降，住院增加等。下降，免疫功能下降，住院增加等。ckd病人长期贫血病人长期贫血 又可造成众多心血管并发症，后者常常是又可造成众多心血管并发症，后者常常是ckd致死的真致死的真 正原因。正原因。 前前 言言 肾肾性贫血定义性贫血定

2、义 指各种因素造成肾脏促红细胞生成素（指各种因素造成肾脏促红细胞生成素（epo） 产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞 的生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾功能不全发的生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾功能不全发 展到终末期常见的并发症展到终末期常见的并发症 。 肾性贫血的原因肾性贫血的原因 促红细胞生成素（促红细胞生成素（epo）缺乏）缺乏 毒素抑制骨髓毒素抑制骨髓 红细胞寿命缩短红细胞寿命缩短 铁和叶酸的缺乏铁和叶酸的缺乏 甲状旁腺功能亢进等甲状旁腺功能亢进等 凝血机制紊乱致器官出血或常年透析失血凝血机制紊乱致器官出血或常年透析失血 其中以其

3、中以epo 不足为主要原因不足为主要原因 rhuepo治疗肾性贫血的靶目标值治疗肾性贫血的靶目标值 2007年：年：hb 水平应不低于水平应不低于11g/dl(hct 大于大于33% )，目标值为，目标值为hb 110 120g/l，建议，建议hb不超过不超过130g/l 2007年：伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不年：伴有缺血性心脏病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不 推荐推荐hb12 g/dl；糖尿病患者，特别是并发外周血管病变患者，需在；糖尿病患者，特别是并发外周血管病变患者，需在 监测下谨慎增加监测下谨慎增加hb 水平至水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者

4、推荐维；合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维 持较高的持较高的hb 水平。水平。 靶目标值应在开始治疗后靶目标值应在开始治疗后4个月内达到，并依据患者年龄、种族、性个月内达到，并依据患者年龄、种族、性 别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整 对血液透析患者，应在透析前采取标本检测对血液透析患者，应在透析前采取标本检测hb浓度浓度 levey as，et al. kidney int, 2007, 72:247-259 解读解读hb靶目标值：靶目标值：hd患者的特殊性患者的特殊性 hd者透前血者透前血hb是否能代表其真正是否能代表其真正hb

5、水平？水平？ 靶目标是否应该下调？靶目标是否应该下调？ 由于由于hd超滤使血粘度增加，存在血栓危超滤使血粘度增加，存在血栓危 险因素的患者、体重增长较多的患者的险因素的患者、体重增长较多的患者的 hb靶目标是否应该下调靶目标是否应该下调？ 重组人促红细胞生成素（重组人促红细胞生成素（r-huepo）应用于临）应用于临 床实践以来，已经成为床实践以来，已经成为ckd各期患者贫血标准治疗的各期患者贫血标准治疗的 一部分。然而在接受一部分。然而在接受r-huepo治疗的患者当中，有相治疗的患者当中，有相 当大比例的人使用常规剂量难以纠正贫血或使用大剂当大比例的人使用常规剂量难以纠正贫血或使用大剂 量

6、才能达到理想的血红蛋白水平，即存在量才能达到理想的血红蛋白水平，即存在r-huepo抵抵 抗。抗。 促红细胞生成素抵抗促红细胞生成素抵抗 促红细胞生成素促红细胞生成素抵抗定义抵抗定义 r-huepo抵抗尚无统一的定义抵抗尚无统一的定义。一般认为，一般认为， 在连续使用了在连续使用了r-huepo每周每周400iu/kg或者或者 20000iu三个月后，患者血液血红蛋白浓度仍低于三个月后，患者血液血红蛋白浓度仍低于 11g/dl，便可诊断为，便可诊断为r-huepo抵抗抵抗。 kidney int. 2011,80(5):464-74 time (months) fraction survivi

7、ng 0369121518212427303336 0. 00. 0 0. 20. 2 0. 40. 4 0. 60. 6 0. 80. 8 1. 01. 0 423 u/kg/wk (n=252) esa剂量越高，剂量越高， 反应性越低，死反应性越低，死 亡率越高亡率越高 2007 fda exploratory analysis 在近期的研究中发现，对比小儿和成年透析患者在近期的研究中发现，对比小儿和成年透析患者 ，小儿的单位体重，小儿的单位体重r-huepo需要量是后者的需要量是后者的10倍。倍。 其原因可能是，小儿患者有更严重的炎症应激和不成其原因可能是，小儿患者有更严重的炎症应激和不

8、成 比例的失血。比例的失血。 在女性患者，需要较男性患者更大剂量的在女性患者，需要较男性患者更大剂量的r- huepo以维持一定的血红蛋白浓度，原因包括有女以维持一定的血红蛋白浓度，原因包括有女 性患者缺乏雄性激素及月经周期失血。性患者缺乏雄性激素及月经周期失血。 pediatr nephrol, 2009,24: 571-579 透析患者尿素氮的清除与细胞因子水平的改善及透析患者尿素氮的清除与细胞因子水平的改善及r- huepo需要量的降低相关。需要量的降低相关。 尿毒症通过改变红细胞内膜磷脂酰丝氨酸的表达而尿毒症通过改变红细胞内膜磷脂酰丝氨酸的表达而 使红细胞形态改变。此外，戊糖磷酸旁路和

9、三羧酸循环使红细胞形态改变。此外，戊糖磷酸旁路和三羧酸循环 被尿毒症毒素所抑制，进而破坏细胞被尿毒症毒素所抑制，进而破坏细胞atp生成。生成。 clin nephrol. 2010 jan;73(1):7-13 尿毒症尿毒症增加了超氧化物歧化酶的活性而促进了细胞增加了超氧化物歧化酶的活性而促进了细胞 氧化，氧化应激引起红细胞膜的脂质过氧化，破坏线粒氧化，氧化应激引起红细胞膜的脂质过氧化，破坏线粒 体功能使体功能使atp合成减少，从而加重了合成减少，从而加重了r-huepo抵抗抵抗。 慢性慢性透析患者的微炎症状态产生与肾衰本身导致的透析患者的微炎症状态产生与肾衰本身导致的 炎症反应、致炎性细胞因

10、子的肾清除率下降有关，与透炎症反应、致炎性细胞因子的肾清除率下降有关，与透 析器的生物不相容、透析液析器的生物不相容、透析液/透析用水污染、移植手术排透析用水污染、移植手术排 斥史及深静脉导管感染斥史及深静脉导管感染有关。有关。 j am soc nephrol. 2009 ,20(12):2661-6 铁储备缺乏铁储备缺乏 不管是不管是ckd患者还是常规透析患者，铁缺乏都患者还是常规透析患者，铁缺乏都 是普遍存在的。由于是普遍存在的。由于r-huepo的使用刺激红细胞生的使用刺激红细胞生 成，从而使体内储备铁不足进一步加重，同时铁缺乏成，从而使体内储备铁不足进一步加重，同时铁缺乏 可以使可以

11、使r-huepo反应性降低。反应性降低。 clin j am soc nephrol. 2009 ,4(4):726-33 继发性甲状旁腺功能亢进继发性甲状旁腺功能亢进 在血液透析患者，继发性甲状旁腺功能亢进患在血液透析患者，继发性甲状旁腺功能亢进患 者与正常甲状旁腺激素（者与正常甲状旁腺激素（pth）水平的患者相比，前）水平的患者相比，前 者具有更高的贫血发生率和更大的者具有更高的贫血发生率和更大的r-huepo需要量需要量 ，甲状旁腺切除术能改善患者的贫血状态和减少，甲状旁腺切除术能改善患者的贫血状态和减少r- huepo使用量。使用量。 clin nephrol. 2011 ,76(2)

12、:99-103 维生素维生素d缺乏缺乏 维生素维生素d除了在骨盐代谢中扮演着重要角色，除了在骨盐代谢中扮演着重要角色， 其受体分布的广泛性及其与其受体分布的广泛性及其与r-huepo的协同作用说的协同作用说 明了它的多效性。明了它的多效性。ckd患者的维生素患者的维生素d缺乏也是缺乏也是r- huepo抵抗的因素之一。抵抗的因素之一。 kidney int. 2010 ,77(8):715-20 重金属毒性重金属毒性 肾脏是重金属清除的主要途径，因此肾脏是重金属清除的主要途径，因此ckdckd患者存在重金患者存在重金 属中毒的危险性。属中毒的危险性。 铝可以抑制血红素合成酶，从而抑制血红素形成

13、，可以铝可以抑制血红素合成酶，从而抑制血红素形成，可以 竞争性地结合转铁蛋白结合位点而干扰铁的转运，使红竞争性地结合转铁蛋白结合位点而干扰铁的转运，使红 细胞渗透脆性增加致溶血，表现为小细胞性贫血。细胞渗透脆性增加致溶血，表现为小细胞性贫血。 尿毒症可使骨组织中的铅释放入血，从而阻止铁与原卟尿毒症可使骨组织中的铅释放入血，从而阻止铁与原卟 啉的结合，进而影响血红素合成。啉的结合，进而影响血红素合成。 jama, 2008, 300: 915-923 altern med rev, 2006 ,11(1):2-22 一项原型研究表明，不论是使用血管紧张素转换一项原型研究表明，不论是使用血管紧张素

14、转换 酶抑制剂还是血管紧张素受体拮抗剂的高血压透析患酶抑制剂还是血管紧张素受体拮抗剂的高血压透析患 者，其者，其r-r-huepohuepo使用量均大于使用钙离子拮抗剂的患使用量均大于使用钙离子拮抗剂的患 者。此外，免疫抑制剂、抗生素、抗真菌药、抗焦虑者。此外，免疫抑制剂、抗生素、抗真菌药、抗焦虑 药、降脂药、止痛药等药物都可能引起溶血或者贫血药、降脂药、止痛药等药物都可能引起溶血或者贫血 。 exp mol med, 2008,40: 161-166 clin ther,2008,30: 673 -683 为保证为保证r-r-huepohuepo的生物学效应，患者体内必须有足的生物学效应，患

15、者体内必须有足 够的营养素，包括铁、铜、叶酸、维生素够的营养素，包括铁、铜、叶酸、维生素c c、维生素、维生素 b12b12、硫辛酸和左旋卡尼汀。微量营养物质的缺乏是使、硫辛酸和左旋卡尼汀。微量营养物质的缺乏是使 用了大剂量用了大剂量r-r-huepohuepo但血红蛋白仍不能达到理想水平的但血红蛋白仍不能达到理想水平的 潜在决定因素，并使患者死亡率大增。潜在决定因素，并使患者死亡率大增。 am j kidney dis, 2006,47: 1027-1035 r- r-huepohuepo与循环中抗体作用或与血浆中水溶性受与循环中抗体作用或与血浆中水溶性受 体结合而失活。体结合而失活。如果患

16、者在正确使用如果患者在正确使用r-r-huepohuepo治疗治疗4 4 周后，血红蛋白浓度仍以较快速度下降（周后，血红蛋白浓度仍以较快速度下降（0.5g/dl0.5g/dl 每周），但白细胞和血小板计数正常，则要怀疑患每周），但白细胞和血小板计数正常，则要怀疑患 者为单纯红细胞再生障碍。者为单纯红细胞再生障碍。 nephron clin pract. 2007;105(2):c90-8 透析不充分是透析不充分是r-huepo抵抗的重要因素之一，较高的抵抗的重要因素之一，较高的 尿素清除率与血红蛋白的增长呈正相关。增加透析剂量和尿素清除率与血红蛋白的增长呈正相关。增加透析剂量和 延长透析时间可

17、以加强对红细胞生成有抑制作用的中、小延长透析时间可以加强对红细胞生成有抑制作用的中、小 分子毒素的清除，大分子毒素可以通过血液灌流等其它血分子毒素的清除，大分子毒素可以通过血液灌流等其它血 液净化方式清除，从而增加对液净化方式清除，从而增加对r-huepo的敏感性。用于配的敏感性。用于配 制透析液水的质量非常关键，化学和生物污染可以导致或制透析液水的质量非常关键，化学和生物污染可以导致或 加重肾性贫血，使加重肾性贫血，使r-huepo的需要量增加。的需要量增加。 am j nephrol. 2008,28(5):732-43 r-huepo抵抗的治疗抵抗的治疗 抗炎治疗抗炎治疗 铁剂等营养物质

18、的补充铁剂等营养物质的补充 透析充分，减少并发症透析充分，减少并发症 使用长效促红素使用长效促红素 增加内源性促红素的反应性增加内源性促红素的反应性 抗炎治疗抗炎治疗 使用维生素使用维生素e包裹的透析滤器或者口服维生素包裹的透析滤器或者口服维生素e 均能改善慢性透析患者的氧化应激状态和减少溶血均能改善慢性透析患者的氧化应激状态和减少溶血 的发生。有研究提示，降血脂药物能改善的发生。有研究提示，降血脂药物能改善r-huepo 抵抗，提高机体对抵抗，提高机体对r-huepo的反应性，主要是通过的反应性，主要是通过 其抗炎作用，即使在血脂不高的患者也同样获得益其抗炎作用，即使在血脂不高的患者也同样获

19、得益 处处。 bmc nephrol ,2008,9: 8 补铁对于促红素治疗来说是首要的补铁对于促红素治疗来说是首要的，正确的补正确的补 铁需要监测铁存储并采用最有效的给药方式。患者铁需要监测铁存储并采用最有效的给药方式。患者 持续的丢失而致血清中水溶性维生素持续的丢失而致血清中水溶性维生素b1，b6，c和和 叶酸缺乏，透析中水溶性维生素较脂溶性维生素丢叶酸缺乏，透析中水溶性维生素较脂溶性维生素丢 失严重。因此，在纠正铁缺乏外，要补充并保证体失严重。因此，在纠正铁缺乏外，要补充并保证体 内有足够的铜、叶酸、维生素内有足够的铜、叶酸、维生素c、维生素、维生素b12、硫、硫 辛酸和左旋卡尼汀辛酸

20、和左旋卡尼汀。 am j kidney dis, 2006, 47: s1-s145 透析充分，减少并发症透析充分，减少并发症 增加透析剂量可以加强对红细胞生成有抑制增加透析剂量可以加强对红细胞生成有抑制 作用的中、小分子毒素的清除，确保患者的透析充作用的中、小分子毒素的清除，确保患者的透析充 分性，纠正钙磷代谢紊乱，治疗甲状旁腺功能亢进分性，纠正钙磷代谢紊乱，治疗甲状旁腺功能亢进 症，从而增加对促红素的敏感性症，从而增加对促红素的敏感性。 j am soc nephrol,2008,19:372-379 使用长效促红素使用长效促红素 由于短效由于短效r-huepo的半衰期短，生物学效应的的半

21、衰期短，生物学效应的 波动引起副作用的增大，波动引起副作用的增大， r-huepo抵抗的治疗之一抵抗的治疗之一 即使用长效平稳释放的即使用长效平稳释放的r-huepo。 r-huepo受体激动剂是由受体激动剂是由r-huepo和聚乙二醇和聚乙二醇 组成的多聚体，可以使组成的多聚体，可以使r-huepo半衰期延长到半衰期延长到130小小 时时。 clin j am soc nephrol , 2008, 3: 200-207 omontys治疗治疗ckd贫血贫血 2012年年3月月27日，日，fda 批准批准omontys用于治疗透析慢用于治疗透析慢 性肾脏病（性肾脏病（ckd）成年患者贫血的新

22、药申请。）成年患者贫血的新药申请。 omontys是新型是新型esa，是一种合成的聚乙二醇肽，是一种合成的聚乙二醇肽， 它可结合和激活促红细胞生成素受体，因此同红细它可结合和激活促红细胞生成素受体，因此同红细 胞生成刺激药物一样起治疗作用。胞生成刺激药物一样起治疗作用。 与以往的贫血症药物相比，与以往的贫血症药物相比，omontys的优势在于只的优势在于只 需每月注射一次需每月注射一次 低氧诱导因子（低氧诱导因子（hif）可调节）可调节r-huepo表达，表达，hif稳定剂稳定剂 通过上调通过上调r-huepo受体的基因表达而使铁利用增加，受体的基因表达而使铁利用增加，r-huepo 效应增强

23、。效应增强。 生长停滞特异性基因产物生长停滞特异性基因产物-6可刺激可刺激r-huepo受体，增加受体，增加r- huepo效应，减少效应，减少r-huepo使用量，并且不会引起红细胞增使用量，并且不会引起红细胞增 多症。多症。 人体使用基因技术治疗贫血人体使用基因技术治疗贫血有着很好的有着很好的前景前景,且因干细胞存且因干细胞存 在免疫赦免，每年在免疫赦免，每年2-4次的肌肉注射是可行的。次的肌肉注射是可行的。 j clin invest ,2008, 118: 583-596 gene ther mol biol ,2009,13: 321-330 ckd患者贫血治疗的现状患者贫血治疗的现

24、状 铁剂的使用铁剂的使用 促红素的使用促红素的使用 输注红细胞输注红细胞 铁剂铁剂的使用的使用 在使用铁剂时，应平衡避免（或减少）输血及使用促红在使用铁剂时，应平衡避免（或减少）输血及使用促红 细胞生成素（细胞生成素（esa）的潜在获益与预防贫血相关症状发）的潜在获益与预防贫血相关症状发 生风险之间的关系（未分级）。生风险之间的关系（未分级）。 对于未接受铁剂或对于未接受铁剂或esa治疗的成年治疗的成年ckd贫血患者，若不贫血患者，若不 用用esa也有望使血红蛋白（也有望使血红蛋白（hb）浓度升高，且转铁蛋白）浓度升高，且转铁蛋白 饱和度（饱和度（tsat）30%且铁蛋白且铁蛋白500 g/l

25、，则推荐尝，则推荐尝 试使用静脉铁剂治疗试使用静脉铁剂治疗在在ckd非透析（非透析（nd）患者中，或）患者中，或 可尝试进行为期可尝试进行为期13个月的口服铁剂治疗个月的口服铁剂治疗（2c） 铁剂的使用铁剂的使用 对于需要铁剂的对于需要铁剂的ckd nd患者，根患者，根 据铁缺乏严重程度、静脉通路的情况、据铁缺乏严重程度、静脉通路的情况、 之前对口服铁剂的反应情况、对之前口之前对口服铁剂的反应情况、对之前口 服或静脉铁剂治疗的不良反应情况、患服或静脉铁剂治疗的不良反应情况、患 者依从性和药物价格等因素选择常规的者依从性和药物价格等因素选择常规的 铁剂治疗方法（未分级）。铁剂治疗方法（未分级）。

26、 对于所有未接受铁剂或对于所有未接受铁剂或esa治疗的儿童治疗的儿童ckd贫贫 血患者，当铁蛋白血患者，当铁蛋白100 g/l时，推荐使用口服时，推荐使用口服 铁剂治疗铁剂治疗在在ckd血液透析（血液透析（hd）中，或可使用）中，或可使用 静脉铁剂治疗静脉铁剂治疗（1d）。）。 对所有单纯接受对所有单纯接受esa治疗（未补充铁剂）的儿治疗（未补充铁剂）的儿 童童ckd贫血患者，推荐口服铁剂（在贫血患者，推荐口服铁剂（在ckd hd中中 ，或可使用静脉铁剂治疗）治疗以维持铁蛋白，或可使用静脉铁剂治疗）治疗以维持铁蛋白 100 g/l（1d） 铁剂的使用铁剂的使用 促红细胞生成素促红细胞生成素 推

27、荐在开始推荐在开始esa治疗前，如果可能的话，应先处治疗前，如果可能的话，应先处 理所有可纠正的贫血原因（包括铁缺乏和炎症状理所有可纠正的贫血原因（包括铁缺乏和炎症状 态）（态）（1a）。）。 在起始和维持在起始和维持esa治疗时，推荐应在减少输血所治疗时，推荐应在减少输血所 致潜在获益与贫血相关症状所致可能风险（如卒致潜在获益与贫血相关症状所致可能风险（如卒 中、高血压等）间进行平衡（中、高血压等）间进行平衡（1b）。）。 对有恶性肿瘤史的对有恶性肿瘤史的ckd患者，推荐应谨慎用患者，推荐应谨慎用 esa治疗（治疗（1b）。）。 促红细胞生成素促红细胞生成素 对于对于hb100 g/l的的c

28、kd nd患者，建议不应开始患者，建议不应开始 使用使用esa治疗（治疗（2d）。）。 对于对于hb100 g/l的的ckd nd患者，建议基于患者，建议基于hb下下 降率、需要输血的风险、与降率、需要输血的风险、与esa治疗相关的风险治疗相关的风险 以及贫血所致症状的出现等情况，个体化决定是以及贫血所致症状的出现等情况，个体化决定是 否开始应用否开始应用esa治疗（治疗（2c）。 一般情况下，建议使用一般情况下，建议使用esa维持维持hb浓度不应超过浓度不应超过 115 g/l（2c）。 促红细胞生成素促红细胞生成素 对于对于ckd 5期透析患者，当期透析患者，当hb为为90100 g/l时

29、，建议时，建议 开始开始esa治疗，以免治疗，以免hb下降至下降至90 g/l以下（以下（2b）。由）。由 于部分患者在较高的于部分患者在较高的hb浓度下生活质量会获得改善，浓度下生活质量会获得改善， 此时可给予个体化治疗，即在此时可给予个体化治疗，即在hb100 g/l时，也可给时，也可给 予予esa治疗（未分级）治疗（未分级） 对所有患者，推荐不应试图使用对所有患者，推荐不应试图使用esa将将hb浓度升高超浓度升高超 过过130 g/l（1a） 促红细胞生成素促红细胞生成素 对所有儿童对所有儿童ckd患者，应考虑患者，应考虑esa治疗的潜在获益治疗的潜在获益 （如改善生活质量等）与不利之间的平衡，而后决（如改善生活质量等）与不利之间的平衡，而后决 定在何种定在何种hb浓度时开始浓度时开始es