食品和药品包装用复合膜溶出物的检测和控制探讨

1、食品和药品包装用复合膜溶出物的检测和控制探讨广州市冠誉铝箔包装材料有限公司 廖启忠Tel: E-mail: 一、概述1、 食品包装用复合膜与药品包装用复合膜在溶出物检测方法上的差异食品包装用复合膜的卫生性能指标一般按GB9683-1988复合食品包装袋的卫生标准，有甲苯二胺、蒸发残渣、高锰酸钾消耗量、重金属等项目。卫生性能的检测方法一般按GB/T5009.60-2003食品包装用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯成型品卫生标准的分析方法，该标准中提供了四种不同的浸泡条件：水(60 2h)，4%乙酸(60 2h)，65%乙醇(室温 2h)，正已烷(室温 2h)，分别用这

2、四种溶液来模拟非酸性食品、酸性食品、酒类食品和油脂类食品。蒸发残渣越大，说明从复合膜中迁移到食品中的化学物质就越多，食品被污染得就越严重，其卫生性就越差。为了进一步规范浸泡条件，我国制定了GB/T5009.156-2003食品包装用材料及其制品的浸泡试验方法通则，对如何浸泡作了明确的规定。该标准规定，试样必须进行清洗并烘干，可盛放溶剂的塑料薄膜、袋应浸泡无文字图案的内壁部分。若不能按每平方厘米加2ml进行浸泡，必须对实验结果进行修正，或析出物量用mg/dm2来表示。药品包装用复合膜的卫生性能原来采用YY0236-1996药品包装用复合膜、袋通则，其卫生性能指标和试验方法与食品包装用复合膜基本一

3、致。2000年国家药品监督管理局发布了21号令药品包装用材料、容器管理办法，一方面将药品包装材料生产企业的生产许可证制度改为了产品注册证制度，另一方面将药品包装材料的标准的管理权从国家技术监督管理局移到了国家药品监督管理局。从2002年起，YY0236-1996作废，国家药品监督管理局制定了一系列药品包装材料标准。新制定的标准形式上采用了药典的编写形式，而且许多性能指标和检测方法做了很大修改。新标准YBB药品包装用复合膜、袋通则用“不挥发物”取代了食品包装用复合膜的“蒸发残渣”(为方便下文中统称为“溶出物”)。同时浸泡的条件也有较大差异，具体见下表。表1 药品包装用复合膜标准与食品包装用复合膜

4、标准的浸泡条件的差异药品包装用复合膜(不挥发物)水 70 2h65%乙醇 70 2h正已烷 58 2h 食品包装用复合膜(蒸发残渣)水 60 2h65%乙醇 室温 2h正已烷 室温 2h4%乙酸60 2h在制样方面，药品包装用复合膜采用直接剪碎浸泡，食品包装用复合膜标准采用成袋法浸泡内表面。剪碎浸泡实验操作简单，使用浸泡液也较少，就实验操作本身是非常有利的，但将复合膜的内层和外层一起浸泡与实际的使用情况不相符。当外层为玻璃纸或纸张等特殊材料时，外层材料中的许多物质可能会被浸出，从而造成检验结果不合格，因而很早就有人提出用剪碎浸泡法测量溶出物不合理1 2。2004年在制定YBB玻璃纸/铝/聚乙烯

5、药品包装用复合膜、袋时就遇到这一问题，不得不在该标准中将试验方法改为成袋法浸泡内表面。食品包装用复合膜样品检测前应先进行清洗和烘干，而药品包装用复合膜的样品为直接检测。有些复合膜在加工过程(如挤出涂复、制袋)中为了减小摩擦系数，提高袋子的开口性，有时会采用喷粉处理，所用的喷粉符合食品和药品的卫生要求，与浸泡中的溶出物是完全两回事，但在药品包装用复合膜的不挥发物检测中，由于样品未经清洗，喷粉将被检定为溶出物。药品包装用复合膜的重金属检测用的70 2小时水的浸泡液，食品包装用复合膜则采用室温2小时的4%乙酸浸泡液。一般来说，水很难将重金属溶出的，用4%的乙酸更为合理。有实验结果表明，相同的样品，4

6、%乙酸2小时的浸泡液中重金属的含量要比70 2小时的水浸泡液中重金属含量高。药品包装用复合膜的不挥发物的标准值与食品包装用复合膜的蒸发残渣标准值基本一致，但单位却不同，食品包装用复合膜的蒸发残渣以每平方厘米2ml进行浸泡，然后测定浸出液中蒸发残渣的浓度，结果以mg/L表示。而药品包装用复合膜的不挥发物则取内表面积为600cm2的样，用200ml进行浸泡，然后取100ml进行蒸发，测定其不挥发物，结果以mg表示。2、国外溶出物检测的方法发达国家对于包装材料中的成分向包装内容物的迁移量也有明确的规定，其标准值与我国的标准相似，但其浸泡条件与我国有所差异。美国FDA中的170部分的189条用蒸馏水模

7、拟PH5.0的非酸性食品，用3%乙酸模拟PH24实验时间小时0.51224240表3 欧共体93/8EEC对溶出物实验浸泡温度的规定实际应用温度 0.55202040407070100100121121130130150150试验温度 5204070100或回流温度121130150175注：若用水3%醋酸和15%的乙醇小溶液为模拟食品时，则适当选用100或回流温度。在150或175时用精制橄榄油为模拟食品。3、食品和药品包装用复合膜在实际过程中检测结果情况食品包装用复合膜的蒸发残渣检测，65%乙醇，4%乙酸和水浸泡液的蒸发残渣一般较容易合格。林雨霏等人5使用线性判别法对于不同材质的塑料容器的

8、蒸发残渣进行了风险聚类分析，结果表明：包装容器的油性溶出风险最高，水的溶出风险最低，包装容器蒸发残渣的不合格概率的次序为正己烷65%乙醇4%乙酸水。包装容器蒸发残渣含量水平基本可以划为两类，即“PET-PP-PE”类及“PS-其它类”。药品包装用复合膜的不挥发物检测，由于提高了溶出物浸泡的温度。正己烷溶出物不合格风险更大。YBB标准刚出来时，市场中有近70%的内层为PE的药品包装用复合膜的正己烷不合格，近几年通过各方的努力，合格率有所提高，但据估计仍有15%左右的产品达不到标准。特别是YBB药用低密度聚乙烯膜、袋的单一PE药品包膜，如果其厚度大于80m，正己烷的溶出物要合格，确实非常困难。据估

9、计，药品包装用复合膜的溶出物检测的不合格项中，有80%以上是正己烷溶出物不合格。食品和药品包装用复合膜的正己烷溶出物的不合格风险极高，所以有必要对其做较为详细的研究。本文主要讨论以PE为内层的食品和药品包装用复合膜中正已烷的溶出物的检测和控制，除注明外本文中均采用剪碎的药品浸泡法进行检测。二、检测条件对正已烷溶出物的影响1、 浸泡温度对正已烷溶出物的影响国内以PE为基材的正己烷溶出物的国家标准和行业标准的检测浸泡温度有三个，GB/T5009.60食品包装用聚乙烯、聚丙乙烯、聚丙烯成型品卫生标准的分析方法规定浸泡温度为室温(23)，YBB药品包装用复合膜、袋规定浸泡温度为58，GB/T5009.

10、58食品包装用聚乙烯树脂卫生标准的分析方法规定浸泡温度为68.7(采用正已烷水浴加热回流2h)。我们选用了PET12/AL7/PE60结构的药品包装用复合膜和同一批次的PE60，用剪碎浸泡的方式按YBB标准进行检测，检测不同温度下样品的正己烷溶出物，实验结果如下表。表4 浸泡温度对正已烷浸泡溶出物的影响 浸泡温度样品结构23485868.7PET12/AL7/PE607.1mg15.5 mg24.8 mg67.8 mg同一批次的PE6011.8 mg22.0 mg31.9 mg69.3 mg复合前后的比值1.661.421.281.02注：PE为非多层共挤PE，PET12/AL7/PE60无印

11、刷。从上表可以看出随着浸泡温度的增加，正己烷的溶出物快速增加，而且温度越高，增加得越明显。相同条件下，58的浸泡要比23的浸泡溶出物要高3倍。而68.7的浸泡要比23的浸泡溶出物高6-9倍。60m厚的纯PE 68.7的正已烷回流浸泡，按GB/T5009.58换算成正已烷提取物为4.2%，高于国家标准2%，这可能是PE吹成薄膜后比粒料更易于浸泡溶出的缘故。从上表还可以看出，PE复合后其正已烷溶出物要比纯PE低，但随着浸泡温度的升高其差异变小。这是由于PE复合后低分子物质只能从未复合面溶出，溶出速度没有纯PE快，在低温浸泡的条件下，2小时 内未达到平衡态，溶出速度会影响实验结果，温度升高后由于溶出

12、速度大幅提高，实验结果主要取决于溶出的平衡状态，因而PE复合前后溶出物的变化不很明显。从温度对PET12/AL7/PE60复合膜的溶出物影响来看，浸泡温度由58降低到48，温度降低了10。而溶出物降低了37.5%，平均每降低1产生4%的实验偏差。浸泡温度由58增加到68.7温度增加了10.7，而溶出物却增加了149%，平均每增加1产生14%的实验偏差。由此来看，药品包装用复合膜的溶出物实验的温度控制非常重要。YBB规定的582的实验温度控制，可能产生10%的实验偏差结果。2、 浸泡时间对正已烷溶出物的影响药品包装用复合膜的正己烷溶出物实验中，标准要求浸泡2小时，在这2小时的浸泡过程中，溶出物是

13、如何溶出的呢？我们做了58条件下不同时间的正己烷溶出物实验，具体结果见下表。表5 浸泡时间对58的正已烷浸泡溶出物的影响 浸泡时间样品结构20分钟40分钟60分钟2小时4小时溶出量溶出比例溶出量溶出比例溶出量溶出比例溶出量溶出比例溶出量溶出比例PET12/AL7/PE6011.1 mg54%13.5 mg66%17.3 mg85%20.4 mg100%23.7 mg116%PE6017.1 mg75%18.5 mg70%21.7 mg92%23.5 mg10025.5 mg109%复合前后的比值1.541.38注：PE为非多层共挤PE，PET12/AL7/PE60无印刷

14、。以2小时浸泡为基准，对于PET12/AL7/PE60复合膜来说，浸泡20分钟就溶出了54%的溶出物，浸泡1小时溶出了85%的溶出物。而浸泡2小时后再浸泡2小时，时间增加了一倍只多溶出16%的溶出物。对于纯PE膜来说，浸泡20分钟就溶出73%的溶出物，浸泡1小时溶出92%的溶出物，而浸泡2小时后再浸泡2小时，时间增加了一倍只多溶出9%的溶出物。从纯PE与复合膜的溶出物比值来看，纯PE的正己烷溶出物高于用其PE制成的复合膜，但是随着浸泡时间的延长，两者之间的差异逐渐缩小，到4小时后基本一致。浸泡温度对正已烷溶出物的检测结果影响很大，而浸泡时间对58的正已烷的溶出物的检测结果影响较小，这说明正已烷

15、的58 2小时的浸泡溶出物实验的结果主要是由浸泡的热力学(平衡态)决定，而不是由于浸泡的动力学(反应速度)决定。58 2小时的正已烷浸泡已经基本达到了一个平衡态。当然我们看到PET12/AL7/PE60复合膜要比纯PE60花更长的时间来达到平衡态，这是由于PET12/AL7/PE60复合膜只能从薄膜的一边浸泡出溶出物，因而达到平衡要慢一些。当浸泡条件不是58而是23，情况又如何呢？对于同一材料我们做了23下不同浸泡时间的正己烷溶出物实验，具体见下表：表6 浸泡时间对23的正已烷浸泡溶出物的影响 浸泡时间样品结构20分钟40分钟60分钟2小时4小时PET12/AL7/PE601.6mg3.4 m

16、g4.8 mg7.3 mg10.1 mgPE603.1 mg6.0 mg7.8 mg10.0 mg11.6 mg复合前后的比值1.921.781.621.371.15注：PE为非多层共挤PE，PET12/AL7/PE60无印刷。从上表可以看出对于PET12/AL7/PE60复合膜来说，60分钟之内其23的正已烷溶出物基本与时间成正比，对于纯PE60来说在40分钟之内其23的正已烷溶出物基本与时间成正比。也就是说，23的正已烷浸泡实验，在短时间(40-60分钟)内其正已烷的溶出物基本上由反应速度决定，未达到平衡状态。这点也可以从20分钟的正已烷溶出物的纯PE60与复合膜的比值为1.92(接近2)

17、可得到验证，纯PE60两边溶出而PET12/AL7/PE60为单边溶出，速度当然快一倍。23正已烷浸泡2小时的实验条件，仍未达到平衡态，纯PE60因为可以两面浸泡相对可以较快达到平衡状态，而PET12/AL7/PE60却较慢达到平衡态，因而浸泡的时间对实验结果有较大的影响，实验过程中应准确控制时间。3、 成袋法与剪碎法对正已烷溶出物的影响食品包装用复合膜的正已烷溶出物按GB/T5009.156的规定采用成袋法进行浸泡，而药品包装用复合膜的正己烷溶出物除个别特殊情况(如表面是纸或玻璃纸结构)外，一般按YBB采用剪碎法进行浸泡。我们取纯的PE，并用该PE做成不同结构的复合膜，分别进行不同温度下剪碎

18、法与成袋法的实验，具体结果如下表。表7 剪碎法与成袋法对正已烷浸泡溶出实验结果的影响 单位：mg232h浸泡582h浸泡无印刷大面积白底无印刷大面积白底PET12/AL7/PE50剪碎6.16.518.819.2成袋18.5BOPP20/AL7/PE50剪碎25.2成袋6.25.817.818.2PET12/VMPET12/PE50剪碎5.76.818.719.2成袋6.26.318.317.9BOPP20/VMPET12/PE50剪碎7.18.424.326.8成袋6.05.618.619.0PET12/PE50剪碎6.27.018.919.7成袋5.

19、86.317.518.7BOPP20 /PE50剪碎8.110.827.732.6成袋6.25.918.919.5纯PE50剪碎7.623.7成袋5.315.8注：1、剪碎法除温度处按YB进行，成袋法除温度外按YBB进行。2、大面积白底对于PET用聚氨酯油墨，对于BOPP用氯化聚丙烯油墨。 从上表可以看出对于成袋法，不论是三层结构还是二层结构，不论是否有印刷，也不论表面是PET还是BOPP，232h的浸泡其正已烷的溶出物为5.66.5mg。582h的浸泡其正已烷的溶出物为17.519.5mg。不论有无印刷油墨，产品结构如何对成袋法实验结果无明显影响。对于剪碎法，明显可以看出表层为BOPP复合膜

20、的正己烷溶出物要比表层为PET复合膜的正已烷溶出物要高，232h的正已烷浸泡约高1.3mg，582h的正已烷浸泡约高6.5mg。这可能是由于PET本身的正已烷溶出物要比BOPP小得多的缘故。对于剪碎法，有无印刷油墨有一定的影响，但影响似乎不大，大面积白墨似乎会增大正已烷溶出物。同样是大面积白墨，BOPP结构的产品受影响要比PET结构的产品大些。这可能是由于印刷BOPP采用氯化聚丙烯类油墨，其在正已烷中溶解性较好，同时BOPP的耐正已烷溶胀性又不如PET所致。从表中还可以发现BOPP20/PE50结构的产品表现有些特别，其剪碎和成袋两种方法的检测结果差异特别大，同是用剪碎法无印刷与大面积白底的差

21、异也很大，在大面积白底的BOPP20/PE50复合膜582h正已烷剪碎浸泡实验中，发现浸泡液有明显的白色现象，而其他结构的复合膜未发现有此现象。这是由于正已烷对氯化聚丙烯类油墨和BOPP的溶胀性较好，而BOPP与PE之间又无阻隔层，使BOPP和PE的复合界面得到了充分的浸泡，从而使溶出物显著增加。从表中还可发现，对于纯PE膜，成袋法正已烷溶出物比用该PE制成的复合膜成品的正己烷溶出物要小，与剪碎法正好相反。这可能是由于单层的PE成袋，袋子的外层与外界相连，不像复合后的PE复合面的界面形成浓度的累积，因而溶出物要小些。4、 药品包装用复合膜标准与食品包装用复合膜标准正已烷溶出物实验结果的差异药品

22、包装用复合膜和食品包装用复合膜正已烷溶出物实验方法标准的差异不单是温度不同，成袋与剪碎法的差异，同时还在取样量、样品处理，实验结果的表达上存在较大差异，同时还在取样量、样品处理，实验结果的表达上存在较大差异，为了比较两检验标准方法的差异，我们用同一样品分别用两种方法进行检测，结果如下。表8 药品包装用复合膜标准与食品包装用复合膜标准正已烷溶出物实验结果的对比1号样PET/AL/PE2号样PET/AL/PE3号样PET/VMPET/PE4号样AL/PE5号样BOPA/PE6号样PE457号样PE608号样PE75按YBB检测41.8mg38.9 mg20.4 mg29.2 mg28.3 mg23

23、.8 mg31.2 mg36.2 mg按GB/T5009.60检测19.3mg/L15.5 mg/L8.3 mg/L14.4 mg/L11.8 mg/L7.8 mg/L9.7 mg/L11.8 mg/L比值2.162.512.462.032.393.053.223.06从上表可看出，从数值上来说，药品包装用复合膜的标准检测结果普遍要比食品包装用复合膜标准的检测结果高2倍3倍。这主要是由于药品包装用复合膜标准将正已烷溶出物的浸泡温度从23提高到58所致。正已烷是用来模拟油脂类物质的，药品包装用复合膜极少用于包装油类物质，也极少用于包装液体(输液除外)或膏体药品(膏体一般用软管包装)，药品包装用复

24、合膜一般用来包装、粉状、颗粒状或片剂等固体药品，固体与包装材料的相互作用远比液体的弱。将药品包装用复合膜的正已烷溶出物指标定得过严没有现实意义，在国外的文献中也未发现有用58的正已烷浸泡包装材料的资料，据说，58是正己烷的沸点68.7降10而来的。我们认为将正已烷的浸泡温度定为58，将其指标定得过严缺乏理论和实践，欠妥。希望有关部门能对药品包装用复合膜的正已烷溶出物标准进行充分论证，并作必要的调整。三、如何对食品和药品包装用复合膜的正已烷溶出物进行控制1、 不同基材的影响食品和药品包装用复合膜由多层材料组成，为了研究各层材料对复合膜的正已烷的溶出物的影响，我们对食品和药品包装用复合膜常用的基材

25、按YBB的方法对它们的正己烷溶出物进行检测，其结果如下。表9 复合膜常用的基材的正己烷浸泡溶出物基材PET12BOPP20BOPA15PT300#50g铜 版纸AL9CPP50CPE5050易剥离盖膜溶出物mg1.38.709.328.376.7从上表可知，在58 2小时基材的正已烷浸泡溶出物实验中，PET12、BOPP20、BOPA15、PT300#及AL9基本上不产生溶出物，50g铜版纸和CPP50产生少量溶出物。50m易剥离盖膜的正已烷溶出物特别高，这是膜中有较多的低分子物质造成的。58 2小时的正已烷浸泡溶出物的不合格通常是PE造成的。要控制食品和药品包装用复合膜的正

26、已烷浸泡溶出物，主要应控制PE的质量。2、 PE的厚度对正已烷溶出物的影响食品和药品包装用复合膜的正已烷浸泡溶出物的检测是基于单位面积上的溶出量来评判，从实际使用来说这是合理的。对于食品和药品包装复合膜来说，同一材质，同一面积，不同厚度，由于材料总量不同，其溶出物的量也不同，很可能出现用同一PE粒料做成的不同厚度的复合膜成品，有的合格有的不合格，这与同一PE粒料做出来的PE膜，不同厚度，其摩擦系数不一样相似。为了研究PE的厚度对正已烷浸泡溶出物的影响，我们选用同一配方不同厚度的非共挤PE，并进行复合，然后分别按药品包装用复合膜的标准(YBB)和食品包装用复合膜的标准(GB/T500.60-20

27、03)检测其正已烷浸泡溶出物，见下表。表10 PE的厚度对正已烷浸泡溶出物的影响PE厚度按药品包装标准YBB按食品包装标准GB/T5009.60-2003纯PEmg复合后mg复合前后的比值纯PE mg/L复合后mg/L复合前后的比值30m20.8 15.4 1.355.8 4.0 1.4645m29.5 18.91.568.5 5.4 1.5860m39.924.8 1.6112.67.3 1.7275m48.6 28.31.7215.5 8.3 1.8790m53.1 30.21.7617.8 9.1 1.96注：PE为非共挤单层PE，复合后的产品结构为不印刷的PET12/PE。从上表可以看

28、出PE的厚度对正已烷浸泡溶出物的影响很大，对于纯PE膜来说，在PE较薄时，PE的厚度增加一倍，其正已烷溶出物也随之增加一倍，线性关系较好，当厚度大于60m时，其增加的趋势才有所减少。纯PE复合后，其正已烷溶出物都要比复合前减少，PE越厚，减少的幅度越大。复合膜中正已烷的溶出物主要来源于PE，PE与PET复合，PET具有很好的阻隔性能，正已烷溶出物只能从未复合的PE面迁移出，迁移面少了，因而正己烷溶出物就小了。从理论上来说，PE复合前与复合后的正已烷溶出物之比为1.02.0，PE的厚度越大，其比值就越大，越接近于2.0。从表中还可看出，在相同条件下，药品包装用复合膜标准的正已烷溶出物的数值比食品

29、包装用复合膜标准的正已烷溶出物值高得多。非共挤单层PE，复合前后其正已烷溶出物的比为1.0-2.0，其比值与厚度有关，对于不同配方的非共挤单层PE膜，同一厚度，其比值是否恒定呢？我们做了另一不同配方的PE的厚度与正已烷溶出物的关系。表11 PE的厚度对正已烷浸泡溶出物的影响PE厚度纯PE mg复合后 mg复合前后的比值30m545m23.812.61.8960m31.015.32.0375m990m45.023.01.96注：PE为非共挤单层PE，复合后的产品结构为不印刷的PET12/PE，按YBB进行检测。比较表10和表11可知，同一厚度的PE，复合前后正已烷溶出物的比值与配方有关，不同的配方其比值不一样