GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂幻灯

1、浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂 lGLP-1与与2型糖尿病型糖尿病 l利拉鲁肽的研发和优势利拉鲁肽的研发和优势 l肠促胰素类药物的比较肠促胰素类药物的比较 l利拉鲁肽的储存和使用利拉鲁肽的储存和使用 主要内容主要内容 葡萄糖葡萄糖 -细胞细胞数数 量减少量减少 -细胞细胞肥大肥大 胰胰岛素缺乏岛素缺乏 高高胰高糖素血症胰高糖素血症 + 葡萄糖葡萄糖 摄取摄取 肝肝葡萄糖葡萄糖 输出输出 + - -细胞细胞功能失调功能失调 - -细胞细胞功能失调功能失调 Unger RH. Metabolism. 1974;23:581. 2型糖尿病患者胰岛功能失调型糖尿病患者胰岛功能失调 既往各种

2、治疗既往各种治疗2型糖尿病的药物型糖尿病的药物 DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:14271483. 胰腺胰腺 葡萄糖葡萄糖 肌肉和脂肪组织肌肉和脂肪组织 肝脏肝脏 二甲双胍二甲双胍 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二甲双胍二甲双胍 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 胃肠道胃肠道 二甲双胍二甲双胍 胰岛素胰岛素 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 6.2% 正常值上限正

3、常值上限 HbA1c 中位数中位数(%) 常规治疗常规治疗* 时间时间 (年年) 罗格列酮罗格列酮 格列苯脲格列苯脲 二甲双胍二甲双胍 胰岛素胰岛素 UKPDS 6 7 8 9 2468100 7.5 8.5 6.5 推荐治疗达标目标推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类则加用磺脲类,胰岛素和胰岛素和/或二甲双胍或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704 以往的治疗增加体重和低血糖风险以往的治疗增加体重和低血糖风险 体重（体重（kg） 低血糖发生率低血糖发生率*（%） 罗格列酮罗格列酮 二甲双胍二甲双胍 格列本脲格列本脲 p15 m

4、mol/L15 mmol/L则加用磺脲类则加用磺脲类, ,胰岛素和胰岛素和/ /或二甲双胍或二甲双胍 胰岛素胰岛素 格列本脲格列本脲 二甲双胍二甲双胍 12年中体重增加最高达年中体重增加最高达8kg 胰高糖素样肽胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素是重要的肠促胰素 l 一种由一种由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链1 l 由由胃肠道胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而细胞分泌的胰高糖素原剪切而 成成1 l 由进食刺激分泌由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神直接腔内刺激和间接神 经刺激经刺激)2 l 肠促胰素家族成员肠促胰素家族成员 l 肠促胰素是天然血糖调节肽肠促胰素是天然血糖

5、调节肽 l GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另 一种肠促胰素一种肠促胰素2 1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 368:16961705 胰腺胰腺 胃胃 心脏心脏 大脑大脑 肝肝 Adapted from Baggio 132;213157 肠肠 心血管保护功能心血管保护功能 饱腹感饱腹感 学习能力和保护神学习能力和保护神 经系统经系统 ( (动物实验动物实验) ) 胃排空胃排空 葡萄糖生成葡萄糖生成 葡萄糖依赖性胰岛素分泌葡萄糖依赖性胰岛素分泌 胰岛素合成

6、胰岛素合成 葡萄糖依赖性胰高糖素葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌分泌 GLP-1具有多种重要生理作用具有多种重要生理作用 GLP-1 L细胞分泌细胞分泌 GLP-1 被被 DPP-4 分解分解 GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性降糖具有葡萄糖浓度依赖性 安慰剂 (PBO) 人GLP-1 Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414 300 200 100 0 胰岛素 (pmol/L) 时间 (分) -30 060120180240 * * * * * * * * 输注 胰高糖素 (pmol/L) -30 060120180240 20 10 0 时间 (分) * *

7、* * 输注 血糖 (mmol/L) 15 10 5 0 -30 060120180240 * * * * * * * 时间 (分) 输注 270 180 90 0 血糖 (mg/dL) Mean (SE); n=10; *p0.05; type 2 diabetes patients (n=10) 时间时间(分分) 胰岛素反应（胰岛素，胰岛素反应（胰岛素， mU/L） nmol/L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 60 40 20 0 180601200 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低型糖尿病患者肠促胰素效应降低 对照组对照组 (n=8) 2型糖尿病患者型糖尿病患者

8、 (n=14) 时间时间(分分) 胰岛素反应（胰岛素，胰岛素反应（胰岛素， mU/L） nmol / L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 60 40 20 0 18060120 0 口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖 肠促胰素效应肠促胰素效应 2型糖尿病患者肠促胰素效应型糖尿病患者肠促胰素效应 降低降低 Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. 药理浓度的药理浓度的GLP-1可更好的恢复降

9、糖作用可更好的恢复降糖作用 生理水平生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹高糖钳夹) 药理水平药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹高糖钳夹) 0 0306090120 时间时间 (分分) 1000 2000 3000 4000 5000 6000 胰岛素胰岛素 (pmol/L) GLP-1 输注时间输注时间 (0.5 pmol/kg/min) 0 1000 2000 3000 4000 0306090120 时间时间 (分分) 胰岛素胰岛素 (pmol/L) 5000 6000 GLP-1 输注时间输注时间 (1.0 pmol/kg/min) 血浆血浆 GLP-1: 46 p

10、M 健康人健康人 血浆血浆 GLP-1: 41 pM 2型糖尿病患者型糖尿病患者 血浆血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者型糖尿病患者 Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 200810 由于由于2型糖尿病患者型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1 lGLP-1与与2型糖尿病型糖尿病 l利拉鲁肽的研发和优势利拉鲁肽的研发和优势 l肠促胰素类药物的比较肠促胰素类药物的比较 l利拉鲁肽的储存和使用利拉鲁肽的储存和使用 主要

11、内容主要内容 2型糖尿病患者(n=6) 正常人(n=6) 静脉推注GLP-1 (15 nmol/L) Intact GLP-1 (pmol/L) 时间 (分钟) 55153545 0 500 1000 25 被DPP-4降解失活 7 37 9 Lys His AlaThrThrSerPheGlu Gly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLys Phe Glu Ile Ala TrpLeuGlyValGly Arg 酶切 高清除率 (49 L/min) T=1.52.1 分钟 (IV bolus 2.525.0 nmol/L) Adapted from B

12、jerre Knudsen. J Med Chem 2004;47:412834; Vilsbll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204 人人GLP-1半衰期短，临床应用受限半衰期短，临床应用受限 在多个位点酰化在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射可实现一天一次注射 类似物类似物酰化位点酰化位点取代物取代物药性药性(pM) 半衰期半衰期(小时小时), 猪猪 GLP-1(7-37)55 191.2 K18R26,34-GLP-1K18-Glu-C1635.2 6.2- K23R26,34-GLP-1K23-Glu-C1630.1 3.320 2 R34

13、-GLP-1 liraglutide K26-Glu-C1661.0 7.114 2 K27R26,34-GLP-1K27-Glu-C1636.3 0.3- R26-GLP-1K34-Glu-C16121 2613 K36R26,34 -GLP-1K36-Glu-C1636.4 2.112 1 K38R26,34-GLP-1K38-Glu-C1653.0 2.83 Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649 利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关 Madsen et al. J Med Chem 2

14、007;50(24):612632 C11 脂肪酸 C16脂肪酸 (利拉鲁肽) C12脂肪酸 C18脂肪酸 0122436486072 10 100 1000 10000 时间 (小时) 血药浓度(pM) 利拉鲁肽是每日注射一次的人利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物类似物 Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794 天然人天然人GLP-1 被被DPP-4降解降解 利拉鲁肽利拉鲁肽 C-16棕榈酰脂肪酸 与人与人GLP-1氨基酸同源性高达氨基酸同源性高达97%； 通过酰化与白蛋白

15、结合；七聚物构型通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型 皮下吸收缓慢皮下吸收缓慢 不易被不易被DPP-4降解降解 半衰期达半衰期达13小时小时 利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟 血液中的单体与白蛋白结合血液中的单体与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除避免被肾脏快速清除 肽链肽链 脂肪酸脂肪酸 药物制剂和皮下组织中的七聚体药物制剂和皮下组织中的七聚体 Steensgaard et al. Diabetes 2008; 57 (suppl. 1):A164 (abstract 552-P) 其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构 利拉鲁肽利拉鲁肽可达到稳

16、定的高药理学浓度可达到稳定的高药理学浓度 Agers et al. Diabetologia 2002;45:195202 单变量模式：给药单变量模式：给药3次后达到稳态次后达到稳态 血浆利拉鲁肽血浆利拉鲁肽(pmol/L) 时间时间 (天天) 21268104 6000 4000 2000 8000 911731513 30个基准点制成的曲线模型个基准点制成的曲线模型 每日一次利拉鲁肽可每日一次利拉鲁肽可24h控制血糖控制血糖 安慰剂安慰剂 利拉鲁肽利拉鲁肽 (6 g/kg 每日一次，皮下注射每日一次，皮下注射) 血糖血糖(mmol/L) 注射注射 (08:00) 注射后时间注射后时间 (h

17、) 血糖血糖(mg/dL) 0 04812162024 6 8 10 12 14 100 180 220 260 140 Degn et al. Diabetes 2004;53:118794 利拉鲁肽药代动力学特点利拉鲁肽药代动力学特点 类似于天然类似于天然GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢的代谢方式，代谢过程缓慢 DPP-4切断自切断自N端的端的Ala8Glu9间位点间位点 中性肽链内切酶（中性肽链内切酶（NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物 体内代谢完全体内代谢完全 仅仅6和和5的代谢产物经尿液和粪便排出的代谢产物经尿液和粪便排出 泌尿系或胃肠道

18、内未见完整的利拉鲁肽泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽 Malm-Erjefalt M. Drug metabolism and disposition 2010; 38(1944-53). 肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学 1. Jacobsen L et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A137 2. Flint A et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A145 7000 5000 4000 3000 6000 2000 0 010203040506070 1000 注射后时间注射

19、后时间 (小时小时) 10000 8000 6000 4000 2000 0 010203040506070 注射后时间注射后时间 (小时小时) 终末期终末期 利拉鲁肽浓度利拉鲁肽浓度 (pmol/L) 正常正常 轻度轻度 中度中度 重度重度 肾组肾组 肾脏受损肾脏受损 1 正常正常 轻度轻度 中度中度 重度重度 肝脏组肝脏组 肝脏受损肝脏受损 2 肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加 Early use of liraglutide利拉鲁肽利拉鲁肽3期临床试验涵盖了期临床试验涵盖了T2DM治疗的各个阶段治疗的各个阶段 饮食饮食/运动运动 开

20、始一种口服药开始一种口服药 增加第二种口服药增加第二种口服药 增加第三种口服药增加第三种口服药 或开始胰岛素或开始胰岛素 Liraglutide monotherapy vs. SU LEAD-3 Liraglutide + met vs. SU + met LEAD-2 Liraglutide + SU vs. TZD + SU LEAD-1 Liraglutide + met + TZD vs. met + TZD LEAD-4 Liraglutide + met + SU vs. glargine + met + SU LEAD-5 Liraglutide + met and/or SU

21、 vs. exenatide + met and/or SU LEAD-6 Liraglutide + met vs. sitagliptin + met Lira vs. DPP-4i Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Ru

22、ssell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD- 5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file. LEAD, Liraglutide Effect and Action in Diabetes; TZD, thiazolidinedione; met, metformin Liraglutide +

23、 met vs. SU + met 1796 (China) 与对照药物相比，利拉鲁肽可降低与对照药物相比，利拉鲁肽可降低HbA1c 1.21.6% LEAD-1 联合SU LEAD-2 联合MET LEAD-4 联合MET+TZD LEAD-5 联合MET + SU LEAD-3 单药治疗 * * * * * HbA1c下降(%) Change in HbA1c for overall population (LEAD-4,-5,-6, Lira vs Sita); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to prev

24、ious OAD monotherapy (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. active comparator. Data from core trials LEAD-6 联合MET SU * Lira vs. sita 联合MET * * Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgGlimepiride RosiglitazoneGlarginePlacebo Exenatide Sitagliptin 8.3 8.28.68.58.48.58.58.48.48.38.48.48.48.38.28.18.48.4 8.58.38

25、.48.3 基线 HbA1c (%) LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2

26、009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita) * * 利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低 利拉鲁肽低血糖风险低，主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制利拉鲁肽低血糖风险低，主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制 利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲(p0.0001) HbA1C 数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加数值更低时，格列美脲组

27、的低血糖发生率增加 Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P) 低血糖事件低血糖事件/患者年患者年 26 周 HbA1c (LOCF) 6 5 4 3 2 1 0 66.577.58 磺脲类磺脲类 (格列美脲格列美脲) 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg LEAD研究荟萃分析研究荟萃分析: 仅利拉鲁肽可改善仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标细胞功能的两个指标 *p0.0001 和和 *p0.05 vs.利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg; p0.0001 和和p0.001 vs. 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 m

28、g BID, 每日两次每日两次; HOMA-B, -细胞功能评价稳态模型；细胞功能评价稳态模型； OD, 每日一次每日一次; P/IR, 胰岛素原：胰岛素比值胰岛素原：胰岛素比值: -细胞压力测定细胞压力测定 Matthews et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1): A401 (1513-P) 早期使用利拉鲁肽可以显著改善早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的型糖尿病的细胞功能细胞功能 治疗治疗 利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 罗格列酮罗格列酮 格列美脲格列美脲 艾塞那肽艾塞那肽 安慰剂安慰剂 与对照药物相比，利拉鲁肽可降低体重达与对照药物相比，利拉鲁肽可降

29、低体重达 3.4 kg LEAD-1 联合SU LEAD-2 联合MET LEAD-4 联合MET + TZD LEAD-5 联合MET + SU LEAD-3 单药治疗 * * * * * * * 体重的变化 (kg) LEAD-6 联合MET SU * Lira vs. Sita 联合MET * * * * *p0.01, *p0.0001 vs. active comparator; p0.01, p0.0001 vs. placebo. Active comparators vs. placebo not shown. Data from core trials Liraglutide

30、 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgGlimepiride RosiglitazoneGlarginePlacebo Exenatide Sitagliptin LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabe

31、tes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita) 利拉鲁肽降低收缩压可达利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHg Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Car

32、e 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5) SBP 变化变化(mmHg) 与与SU合用合用 LEAD-1 与与Met合用合用 LEAD-2 与与Met+TZD合用合用 LEAD-

33、4 与与Met+SU合用合用 LEAD-5 单药治疗单药治疗 LEAD-3 1 5 6 7 4 3 2 1 0 2.8 2.6 2.8 6.7 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg 5.6 4.0 2.3 2.1 3.6 * * * * * * 与与MetSU合用合用 LEAD-6 2.5 2.0 0.7 0.40.5 0.9 1.1 * vs. 对照药有显著差异对照药有显著差异 格列美脲格列美脲 格列美脲格列美脲 艾塞那肽艾塞那肽 甘精胰岛素甘精胰岛素 安慰剂安慰剂 罗格列酮罗格列酮 复合终点复合终点(HbA1c7.0%, 无体重增加和低血糖无体重增加和低血糖)达标率

34、高达标率高 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 达标比率达标比率 (%) 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg (n=1363) 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg (n=896) 8%*, 格列美脲格列美脲 (n=490) 6%*, 罗格列酮罗格列酮 (n=231) 15%* 甘精胰岛素甘精胰岛素 (n=232) 艾塞那肽艾塞那肽 (n=231) 8%*, 安慰剂安慰剂 (n=524) 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg (n=214) 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg (n=210) 14%*, 西格列汀西格列汀 (n=210) LEAD 研究研究利拉鲁肽利拉鲁肽 vs. 西格列汀西格

35、列汀 Liraglutide 1.8 mg is superior (*p0.01; * p0.0001); Liraglutide 1.2 mg is superior ( p0.0001) Percentages are from logistic regression model adjusted for trial, previous treatment and with baseline HbA1c and weight Zinman et al, Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S292; Pratley et al. Lancet 2010;375:1447-56 50 39% 32%* 24%* 46% 35%* lGLP-1与与2型糖尿病型糖尿病 l利拉鲁肽的研发和优势