医学科研设计的统计学原则

1、todaytoday：2021-5-102021-5-10 医学科研设计的统计学原则医学科研设计的统计学原则 y today: 10 may 2021 内容提要内容提要 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 实验设计实验设计 第三节第三节 调查设计调查设计 today: 10 may 2021第一节第一节 概述概述 专业设计：选题、查阅文献、假说、预试验专业设计：选题、查阅文献、假说、预试验 ：研究对象（分组、设置对照、样本含研究对象（分组、设置对照、样本含 量）、处理因素、观察指标、数据的质量控制与量）、处理因素、观察指标、数据的质量控制与 管理、统计分析方法管理、统计分析方法 设计好：设计

2、好： （1）既省又可靠）既省又可靠 （2）可估计误差）可估计误差 （3）获取多方面知识）获取多方面知识 设计不好：（设计不好：（1）杂乱无章、虽多犹无）杂乱无章、虽多犹无 （2）只能罗列现象、无规律可言）只能罗列现象、无规律可言 today: 10 may 2021 是否主动施加干预是否主动施加干预? 1. 实验研究实验研究(干预干预): 受试对象：人受试对象：人临床试验临床试验（clinical trial） 动物动物动物实验动物实验（ animal experiment ） 临床试验：治疗临床试验：治疗临床疗效实验临床疗效实验 预防预防社区干预实验社区干预实验（community inte

3、rvention trial） 2. 调查研究调查研究(无干预无干预):被动地观察、如实记录被动地观察、如实记录 联系联系： 调查研究可为实验研究提供线索，而实验研究还调查研究可为实验研究提供线索，而实验研究还 需要通过调查研究加以证实。需要通过调查研究加以证实。 today: 10 may 2021 两种研究类型的区别与联系两种研究类型的区别与联系 today: 10 may 2021 第二节第二节 实验设计实验设计 e experimentalxperimental design design 一、一、 实验研究的基本要素实验研究的基本要素 二、二、 实验设计的基本原则实验设计的基本原则

4、三、三、 几种常见随机化分组设计几种常见随机化分组设计 四、样本含量的估计方法四、样本含量的估计方法 五、临床试验设计五、临床试验设计 today: 10 may 2021 降压药降压药高血压病人高血压病人血压值血压值 处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应 三要素：三要素：1.处理因素；处理因素；2.受试对象；受试对象；3.实验效应实验效应 其他因素其他因素其他效应其他效应 today: 10 may 2021 处理因素处理因素(study factor，treatment) 例：药剂、手术方法、毒物例：药剂、手术方法、毒物 抓住主要处理因素抓住主要处理因素 区分处理与非处理因素区

5、分处理与非处理因素 病人对治疗的反应除了治疗因素外，还包括病人的心病人对治疗的反应除了治疗因素外，还包括病人的心 理状态、生产、生活条件及社会心理因素等。后者可称理状态、生产、生活条件及社会心理因素等。后者可称 为非处理因素为非处理因素。 处理因素必须标准化处理因素必须标准化 处理因素在整个试验过程中保持不变处理因素在整个试验过程中保持不变 例如，不同时期的药物批号，手术操作者熟练程度例如，不同时期的药物批号，手术操作者熟练程度。 today: 10 may 2021 受试对象受试对象(study subjects) 动物动物的选择：种类、品系、年龄、体的选择：种类、品系、年龄、体 重、窝别、

6、营养重、窝别、营养 病例病例的选择：纳入标准、剔除标准的选择：纳入标准、剔除标准 today: 10 may 2021 实验效应实验效应(experimental effect) 处理因素作用于受试对象的结果，通过处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标观察指标 表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。 1. 客观性客观性：主观指标和客观指标。：主观指标和客观指标。 2. 精确性精确性： 准确度准确度(accuracy)或真实性（或真实性（validity） ：观察值与真值的接：观察值与真值的接 近程度，受近程度，受系统误差系统误差的影响的影响(如灵敏

7、度、特异度如灵敏度、特异度)。 精密度精密度(precision)或可靠性（或可靠性（reliabiliy）或重复性）或重复性 （repeatability） ：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受 随机误差随机误差的影响（如一致百分率、的影响（如一致百分率、kappa值）。值）。 today: 10 may 2021 准确度和精确度都好 准确度差、精确度好 准确度？、精确度差 准确度和精确度都差 today: 10 may 2021 （一）对照（一）对照（control） （二）随机化（二）随机化（randomization）分组）分组 （三）重复（

8、三）重复（replication） （四）均衡的原则（四）均衡的原则 today: 10 may 2021 （一）（一） 对照对照(control)的原则的原则 对照的意义对照的意义 ： 区分处理因素与非处理因素的效应，是区分处理因素与非处理因素的效应，是比较比较的必要基础的必要基础 药物治疗药物治疗 例例: 老年性慢性支气管炎老年性慢性支气管炎 气候转暖气候转暖,自然缓解自然缓解 消除和减少实验误差消除和减少实验误差 处理组处理组： 对照组对照组： 比较结果比较结果 处理因素处理因素非处理因素非处理因素 +处理效应处理效应 +非处理效应非处理效应 非处理因素非处理因素非处理效应非处理效应 处

9、理因素处理因素处理效应处理效应 today: 10 may 2021对照的形式对照的形式 空白对照空白对照(blank control)：对照组不加任何处理因素。对照组不加任何处理因素。 例如：例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。 试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。 特点：特点： 简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实 验效应的测定。验效应的测定。 安慰剂对照安慰剂对照(placebo control) 包括：空白对照、实验对照、标准对照、自身对

10、照、包括：空白对照、实验对照、标准对照、自身对照、 相互对照相互对照 、历史对照、历史对照 today: 10 may 2021 对照的形式对照的形式 实验对照实验对照(experimental control)：施加基础施加基础 实验条件（非处理因素）实验条件（非处理因素）。 含含赖氨酸赖氨酸面包面包+非处理因素非处理因素赖氨酸赖氨酸效应效应 + 面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应 面包面包+非处理因素非处理因素 面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应 赖氨酸赖氨酸 赖氨酸赖氨酸效应效应 非处理因素非处理因素 +非处理因素效应非处理因素效应 today: 10 may 2

11、021 对照的形式对照的形式 标准标准对照对照(standard control)：以现有的标准以现有的标准 或正常值作对照。或正常值作对照。 例例某种新的方法能否代替传统方法的研究；某种新的方法能否代替传统方法的研究； 某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。 实验室应用较多实验室应用较多 today: 10 may 2021对照的形式对照的形式 自身自身对照对照：实验实验在同一受试对象上进行在同一受试对象上进行 特点：特点： 简单易行，使用广泛。但若试验前后某些简单易行，使用广泛。但若试验前后某些 环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结环境

12、或自身因素发生改变，并且会影响试验结 果，就难以说明问题。果，就难以说明问题。 today: 10 may 2021对照的形式对照的形式 相互相互对照对照 ：几个实验组互相对照几个实验组互相对照 例如：比较例如：比较几种药物几种药物治疗同一疾病的疗效治疗同一疾病的疗效 today: 10 may 2021 对照的形式对照的形式 历史历史对照对照：以过去的研究结果作对照。以过去的研究结果作对照。 与本人或他人过去的研究结果作比较与本人或他人过去的研究结果作比较 不好！不好！ today: 10 may 2021 设立对照存在的问题设立对照存在的问题 (1)缺乏对照缺乏对照 (2)缺乏适当的对照缺

13、乏适当的对照: 历史对照历史对照 （时间不同步）（时间不同步） 和和 中外对照中外对照 （空间不同步） (3) 对照不全对照不全 (4) 对照多余对照多余 today: 10 may 2021 （二）随机化二）随机化(randomization)(randomization) 分组分组的原则的原则 随机化原则：随机随机化原则：随机“随便随便”, 指每个受试对象指每个受试对象 以以机会均等机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。的原则随机地分配到试验组和对照组。 目的是使目的是使各组非实验因素的条件均衡各组非实验因素的条件均衡一致，一致， 以消除对实验结果的影响。以消除对实验结果的影响。 to

14、day: 10 may 2021 随机分组：每个受试对象以机会均等的原则被随机地分配随机分组：每个受试对象以机会均等的原则被随机地分配 到各个处理组中。到各个处理组中。 随机抽样：总体中每一个观察单位以机会均等的可能性被随机抽样：总体中每一个观察单位以机会均等的可能性被 抽取抽取。 随机化的意义随机化的意义 （1 1）随机分组使两组样本在非处理因素方面尽可能）随机分组使两组样本在非处理因素方面尽可能 一致，使处理因素产生的效应更加客观；一致，使处理因素产生的效应更加客观； （2 2）随机抽样使抽取的样本具有代表（总体）性，）随机抽样使抽取的样本具有代表（总体）性， 减少误差；减少误差； （3

15、3）抽样研究理论和统计分析方法的需要）抽样研究理论和统计分析方法的需要。 today: 10 may 2021 随机：随机：random random 机会均等，机会均等， 客观性客观性 随意：随意：as will as will 随主观意愿，主观性随主观意愿，主观性 随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素 ( (非研究因素非研究因素) )，而且还能控制未知的混杂，而且还能控制未知的混杂 因素。因素。 today: 10 may 2021 00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 0

16、1 15389 85205 18850 39226 42249 90669 96325 23248 60933 26927 02 85941 40756 82414 02015 13858 78030 16269 65978 01385 15345 03 61149 69440 11286 88218 58925 03638 52862 62733 33451 77455 04 05219 81619 10651 67079 92511 59888 84502 72095 83463 75577 05 41417 98326 87719 92294 46614 50948 64886 2000

17、2 97365 30976 06 28357 94070 20652 35774 16249 75019 21145 05217 47286 76305 07 17783 00015 10806 83091 91530 36466 39981 62481 49177 75779 08 40950 84820 29881 85966 62800 70326 84740 62660 77379 90279 09 82995 64157 66164 41180 10089 41757 78258 96488 88629 90279 10 96754 17676 55659 44105 47361 3

18、4833 86679 23930 53249 27083 11 34357 88040 53364 71726 45690 66334 60332 22554 90600 71113 12 06318 37403 49927 57715 50423 67372 63116 48888 21505 80182 13 62111 52820 07243 79931 89292 84767 85693 73947 22278 11551 14 47534 09243 67879 00544 23410 12740 02540 54440 32949 13491 15 98614 75993 8446

19、0 62846 59844 14922 48730 73443 48167 34770 16 24856 03648 44898 09351 98795 18644 39765 71058 90368 44104 17 96887 12479 80621 66223 86085 78285 02432 53342 42846 94771 18 90801 21472 42815 77408 37390 76766 52615 32141 30268 18106 19 55165 77312 83666 36028 28420 70219 81369 41943 47366 41067 toda

20、y: 10 may 2021 (三三)重复的原则重复的原则 重复重复(replication)是指各处理组与对照组要有是指各处理组与对照组要有 一定一定样本含量样本含量(sample sizes)。 无限地无限地增加样本含量增加样本含量，将加大实验规模，延长实验，将加大实验规模，延长实验 时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。 样本含量不足样本含量不足，检验效能（，检验效能（power，1）偏低，）偏低， 导致总体中本来具有的差异无法检验出来。导致总体中本来具有的差异无法检验出来。 n x today: 10 may 2021 影响

21、样本含量大小的因素影响样本含量大小的因素： 1. 资料的性质：计量资料的性质：计量少，计数少，计数多多 2. 误差的大小：小误差的大小：小少，大少，大多多 3. 均衡性的好坏均衡性的好坏 ：好：好少，坏少，坏多多 4. 实验效应的强弱：强实验效应的强弱：强少，弱少，弱多多 5. 干扰因素的多少：少干扰因素的多少：少少，多少，多多多 样本含量的估计时，以上很多因素无法定量，所样本含量的估计时，以上很多因素无法定量，所 以通常是由犯以通常是由犯i类错误的概率类错误的概率、 检验出实际差异的检验出实际差异的 把握度把握度1、个体值间的离散程度、个体值间的离散程度s、以及容许误差、以及容许误差d d

22、来确定来确定样本含量样本含量。 today: 10 may 2021 四个主要因素四个主要因素： 、 1 、 d d、 第一类错误的概率第一类错误的概率 ，即检验水准。，即检验水准。 越小，所需样本含量越多。一般取越小，所需样本含量越多。一般取 =0.05，还应明确单双侧。，还应明确单双侧。 检验效能检验效能1 。 为第二类错误的概率，为第二类错误的概率，1 表示在特定的表示在特定的 水水 准下，准下，h1为真时检验能正确发现的能力。为真时检验能正确发现的能力。 1 越大，越大，所需样本含量越多。通常取所需样本含量越多。通常取 =0.1或或 0.2，一般，一般1 不能低于不能低于0.75。 t

23、oday: 10 may 2021 样本含量估计样本含量估计 总体变异度总体变异度 越大，越大，所需样本含量越多。通常根据预实验、所需样本含量越多。通常根据预实验、 查阅文献和专业知识判断查阅文献和专业知识判断 值值。 允许误差允许误差 d d 希望发现或需控制的样本和总体间或两个样本间某希望发现或需控制的样本和总体间或两个样本间某 统计量的差别大小。如统计量的差别大小。如d d=12，或，或d d=12。d d越小，越小， 所需样本含量越多。可作预实验或用专业上有意义的差所需样本含量越多。可作预实验或用专业上有意义的差 值代替。值代替。 today: 10 may 2021 盲法盲法(bli

24、nd)。特别在临床试验中，对主观指标。特别在临床试验中，对主观指标 的测量更为重要，它能的测量更为重要，它能避免受试者与研究者的心理避免受试者与研究者的心理 或精神因素对药物疗效的影响或精神因素对药物疗效的影响。除某些不宜设盲的。除某些不宜设盲的 试验如外科手术、引起生活方式改变等干预试验外，试验如外科手术、引起生活方式改变等干预试验外， 一般均应采用盲法。一般均应采用盲法。 有时有的病人在中途发生病情变化，急需了解有时有的病人在中途发生病情变化，急需了解 所给予的药物种类所给予的药物种类，以便即时采取对策。故还须准，以便即时采取对策。故还须准 备有中途备有中途揭盲揭盲的措施。一个试验揭盲不易

25、太多。的措施。一个试验揭盲不易太多。 today: 10 may 2021 第三节第三节 调查设计调查设计 一、调查设计意义及应用一、调查设计意义及应用 二、调查设计内容二、调查设计内容 三、调查方法三、调查方法 today: 10 may 2021 临床：了解疾病的分布、危害及有关因素等，以临床：了解疾病的分布、危害及有关因素等，以 指导治疗、预防复发。指导治疗、预防复发。例如龋齿、心血管病、泌尿例如龋齿、心血管病、泌尿 系结石、近视、老年性白内障、婴幼儿死亡等调查系结石、近视、老年性白内障、婴幼儿死亡等调查 研究。研究。 卫生：了解人群的健康状况，研究环境因素的致卫生：了解人群的健康状况，

26、研究环境因素的致 病和保护作用。病和保护作用。 医学研究医学研究 向分子水平发展向分子水平发展 向群体水平发展向群体水平发展 调查是调查是根据预定目的，采用科学的方法，有组织根据预定目的，采用科学的方法，有组织 有计划地搜集统计资料的工作过程。有计划地搜集统计资料的工作过程。 today: 10 may 2021 调查研究的特点调查研究的特点： 观察因素不受人为干预，是客观存在的。观察因素不受人为干预，是客观存在的。 如河南林县与广东省中山市食管癌死亡情况比较。如河南林县与广东省中山市食管癌死亡情况比较。 “混杂因素混杂因素”难以控制难以控制（如年龄、性别等）。（如年龄、性别等）。 许多因素是

27、未知的许多因素是未知的（如咸蛋、酸菜等）。（如咸蛋、酸菜等）。 常用的调查：常用的调查： 居民健康调查；居民健康调查；流行病学调查；流行病学调查；病因学病因学 调查；调查；临床远期疗效观察；临床远期疗效观察；卫生学调查等。卫生学调查等。 today: 10 may 2021 1. 调查目的调查目的 了解参数：例：食管癌的病情及地理分布；了解参数：例：食管癌的病情及地理分布； 研究变量间的相关联系、探索病因。研究变量间的相关联系、探索病因。 调查设计是调查研究工作的先导和依据，是调调查设计是调查研究工作的先导和依据，是调 查结果准确可靠的依据。包括查结果准确可靠的依据。包括资料收集资料收集、整理

28、整理与与分分 析析全过程的统计设想和科学安排。全过程的统计设想和科学安排。 2.调查对象：调查对象：划清调查总体的同质范围、时点。划清调查总体的同质范围、时点。 3.调查范围：调查范围：时间范围、空间范围、数量范围。时间范围、空间范围、数量范围。 4.观察单位：观察单位：一个人、一个家庭、一个集体等。一个人、一个家庭、一个集体等。 today: 10 may 2021 5. 调查表调查表(questionnaire) 根据调查指标确定对每个观察单位的调查项目。根据调查指标确定对每个观察单位的调查项目。 分析项目分析项目：直接用于计算调查指标，以及分析：直接用于计算调查指标，以及分析 时排除混杂

29、因素影响所必须的内容。时排除混杂因素影响所必须的内容。 备查项目备查项目：为了保证分析项目填写得完整、正：为了保证分析项目填写得完整、正 确，便于核查、补填和更正而设置的。确，便于核查、补填和更正而设置的。 today: 10 may 2021 例例 了解农村卫生人力情况：了解农村卫生人力情况： 分析项目：乡镇医生年龄、文化程度结构、年分析项目：乡镇医生年龄、文化程度结构、年 龄、文化程度等。龄、文化程度等。 备查项目：姓名、性别、出生年月等。备查项目：姓名、性别、出生年月等。 把调查项目按提问的逻辑顺序列成表格，供调查把调查项目按提问的逻辑顺序列成表格，供调查 时使用，就是时使用，就是调查表

30、调查表，或称，或称问卷问卷。 today: 10 may 2021 搜集资料的方式：直接观察法和采访法。搜集资料的方式：直接观察法和采访法。 直接观察法直接观察法： 调查者直接对调查对象进行测量、调查者直接对调查对象进行测量、 观察、检查或计数来取得资料。观察、检查或计数来取得资料。 采访法采访法： 是根据被调查者的回答来收集资料。是根据被调查者的回答来收集资料。 访问访问 开会调查开会调查 信访信访 today: 10 may 2021 1. 普查普查 2. 抽样调查抽样调查 3. 典型调查典型调查 4. 病例对照研究病例对照研究 5. 定群研究定群研究 today: 10 may 2021

31、1. 普查普查(全面调查全面调查，overall survey） 将组成总体的所有观察单位全部加以调查。将组成总体的所有观察单位全部加以调查。 没有抽样误差、但往往系统误差较大（工没有抽样误差、但往往系统误差较大（工 作量大、问题多、工作质量难保证）。作量大、问题多、工作质量难保证）。 today: 10 may 20212. 抽样调查抽样调查(sampling survey) 从总体中随机抽取一定数量的观察单位组成样从总体中随机抽取一定数量的观察单位组成样 本，然后用样本指标估计总体特征。本，然后用样本指标估计总体特征。 抽样研究节省人力、物力和时间，可获抽样研究节省人力、物力和时间，可获

32、得细致和准确的资料，值得提倡和推广。但得细致和准确的资料，值得提倡和推广。但 调查设计、实施及资料分析较复杂。调查设计、实施及资料分析较复杂。 today: 10 may 2021抽样调查抽样调查 随机抽样方法随机抽样方法： 1.1.简单简单随机抽样随机抽样（simple random sampling） 要求每个观察单位有同等概率被选入样本。要求每个观察单位有同等概率被选入样本。 先编号，再用随机数字表等方式抽样。先编号，再用随机数字表等方式抽样。 优缺点优缺点：计算简便，但当总体例数较多时，：计算简便，但当总体例数较多时， 实施困难。实施困难。 适用范围适用范围：小型调查或实验研究。：小型

33、调查或实验研究。 today: 10 may 2021抽样调查抽样调查 间隔抽样或机械抽样间隔抽样或机械抽样。按照一定顺序机械按照一定顺序机械 地地每隔若干个观察单位抽取一个组成样本每隔若干个观察单位抽取一个组成样本。 优缺点优缺点：易于理解、简便易行，容易得到一：易于理解、简便易行，容易得到一 个按比例分配的样本。但易产生偏性个按比例分配的样本。但易产生偏性 。 适用范围适用范围：事先已知分布是随机的。事先已知分布是随机的。 2. 系统抽样系统抽样（systematic sampling） today: 10 may 2021抽样调查抽样调查 分类抽样。一般先按某种特征将总体分分类抽样。一般

34、先按某种特征将总体分 为若干个层（为若干个层（strata），再在层内随机抽样。），再在层内随机抽样。 优缺点优缺点：抽样误差较小；不同层可采用不同：抽样误差较小；不同层可采用不同 抽样方法及独立分析。抽样方法及独立分析。 。 适用范围适用范围：事先已知分布是随机的。事先已知分布是随机的。 3.分层抽样分层抽样（stratified sampling） today: 10 may 2021抽样调查抽样调查 将总体划分为将总体划分为k k个群，再随机抽取个群，再随机抽取k k个群个群 组成样本组成样本。 优缺点优缺点：便于组织，节省人力、物力、时间，：便于组织，节省人力、物力、时间， 容易控制调

35、查质量。若群间差异较大，抽样容易控制调查质量。若群间差异较大，抽样 误差也较大。误差也较大。 适用范围适用范围：群内变异大而群间变异小：群内变异大而群间变异小 。 4. 整群抽样整群抽样（cluster sampling） today: 10 may 20213. 典型调查典型调查(案例调查案例调查,typical survey) 有目的的选择典型的人或单位进行调查，有目的的选择典型的人或单位进行调查， 有利于对事物特征的深入了解。但不能估计有利于对事物特征的深入了解。但不能估计 总体，在一定条件下可对总体作经验推断。总体，在一定条件下可对总体作经验推断。 today: 10 may 20214. 病例对照研究病例对照研究(case-control study) 回顾性研究，由回顾性研究，由果果因因。主要用于流行。主要用于流行 病学调查。比较某病患者与未患病者暴露病学调查。比较某病患者与未患病者暴露 于某可能危