3993950286同型半胱氨酸

1、1 2 主要内容主要内容 一、同型半胱氨酸一、同型半胱氨酸（hcy）的研究历史的研究历史 二、同型半胱氨酸二、同型半胱氨酸（hcy）生物化学原理生物化学原理 三、高同型半胱氨酸三、高同型半胱氨酸（hcy）的病理生理学的病理生理学 四、影响同型半胱氨酸四、影响同型半胱氨酸（hcy）水平的主要因素水平的主要因素 五、同型半胱氨酸五、同型半胱氨酸（hcy）的临床应用的临床应用 六、同型半胱氨酸六、同型半胱氨酸（hcy）的检测方法及参考范围的检测方法及参考范围 七、同型半胱氨酸检七、同型半胱氨酸检（hcy）测适用人群测适用人群 八、小结八、小结 3 同型半胱氨酸同型半胱氨酸（hcy）的研究历史的研究历

2、史 4 同型半胱氨酸同型半胱氨酸（homocysteine, hcy） 同型半胱氨酸（homocysteine，简称hcy），1931年由vicent du vigneaud首次从膀胱结石 中分离到，它是一种含硫的氨基酸。du vigneaud主要进行有机硫化合物，包括含硫氨基酸 的代谢研究，1955年获得了诺贝尔化学奖。 5 同型半胱氨酸尿症的特点同型半胱氨酸尿症的特点 马凡样的表现： -中枢神经系 统的表现，如 智力缺陷 骨骼肌的表骨骼肌的表 现：现：骨质疏骨质疏 松症松症 眼睛的表现：眼睛的表现：异位异位 晶状体晶状体 血管表现：血管表现：血管闭血管闭 塞，血栓栓塞塞，血栓栓塞 该图为h

3、cy尿症的特 点，其中我们可以 很明显的看到，血 管闭塞，血栓栓塞 的血管表现。 6 同型半胱氨酸同型半胱氨酸的生物化学背景的生物化学背景 7 什么是同型半胱氨酸什么是同型半胱氨酸（hcy）? ? 含有一个巯基 (sh)的氨基酸 巯基是具有反应性的，可参与氧化还原反应和引起氧化应激 食物中不含有同型半胱氨酸 由蛋氨酸生成 其代谢依赖于几种b族维生素 同型半胱氨酸（hcy）是一种含硫氨基酸， 本身不参与蛋白质合成，也没有特异的三个 dna碱基对其进行编码，它是蛋氨酸代谢过 程中重要的中间产物，hcy的巯基是具有反 应性的基团，可参与氧化还原反应和引起氧 化应激。食物中不含有同型半胱氨酸，食物中不

4、含有同型半胱氨酸，其代 谢由几种主要的b b族维生素控制：叶酸、族维生素控制：叶酸、b12b12、 b6b6和和b2 b2 。 8 同型半胱氨酸代谢同型半胱氨酸代谢 - - 关键酶和维生素关键酶和维生素 1.我们来看hcy的代谢。首先， 蛋氨酸在酶的作用下，通过腺苷转移、 去甲基化、水解三个主要步骤生成同 型半胱氨酸。 2.同型半胱氨酸的代谢主要有再 甲基化途径和转硫途径两个。 1）再甲基化途径：是指约有50% 同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用 下，以维生素12为辅酶因子，以n- 5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再 甲基化，重新合成蛋氨酸。 2）转硫途径：是指另外约有50% 同型半胱氨酸在胱硫

5、醚合成酶催化 下形成胱硫醚，再在胱硫醚裂解酶的 作用下形成半胱氨酸，此过程需要维 生素b6的存在，最后生成丙酮酸、硫 酸和水。 3.从图可以看出同型半胱氨酸 的代谢依赖于几种酶及其辅因子，其 中包括四种b族维生素：叶酸、维生 素b12、b6和b2。5，10-亚甲基四氢 叶酸还原酶（mthfr）常常存在遗传 变异和多态性。而同型半胱氨酸尿症 是由于胱硫醚合成酶（cbs） 缺陷造成的。 9 血浆中的同型半胱氨酸存在形式血浆中的同型半胱氨酸存在形式 血浆中的同型半胱氨酸分两种形式存在： 1）氧化型同型半胱氨酸和还原型同型半胱氨酸。2）还原型 同型半胱氨酸中游离的巯基具有高度活性，其容易氧化，从 而形

6、成二硫化物的形式， 氧化型是同型半胱氨酸在血浆中的主要存在形式，以二硫化 物形式或是与蛋白质共价结合的形式存在 10 各种形式同型半胱氨酸在血中所占比例各种形式同型半胱氨酸在血中所占比例 还原型同型半胱氨酸在血中的浓度很低，约有1%，氧化型是血浆中的同型半胱 氨酸主要存在形式，与蛋白质共价结合的hcy约占70-80%，游离的二硫化物形式 约占20-30%。 11 有研究发现在正常人和高有研究发现在正常人和高hcy血症患者血浆中，血症患者血浆中，hcy大部分大部分 （7070）是与蛋白质结合，血浆中与）是与蛋白质结合，血浆中与hcyhcy结合的是白蛋白。结合的是白蛋白。 hcy在血液中的存在方式

7、在血液中的存在方式: : 部分以同型半胱氨酸部分以同型半胱氨酸- -半胱氨酸半胱氨酸 二硫化物存在，微量以还原型同型半胱氨酸存在，大部分二硫化物存在，微量以还原型同型半胱氨酸存在，大部分 通过二硫键与白蛋白结合而存在。通过二硫键与白蛋白结合而存在。 12 高高同型半胱氨酸同型半胱氨酸血症的病理生理学血症的病理生理学 13 1 1、内皮毒性作用：、内皮毒性作用： hcy可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损， 并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。 2 2、刺激血管平滑肌细胞增生：、刺激血管平滑肌细胞增生： hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。 3 3、致血栓作用：、致血栓作用： hcy可促进血

8、栓调节因子的表达，激活蛋白c和凝血因子、 ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和 聚集。 14 4 4、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱： hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变 动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。 5 5、干扰谷胱甘肽的合成：、干扰谷胱甘肽的合成： 谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分 的氧化互相作用，对血管产生保护作用。hcy干扰谷胱甘 肽的合成，从而对机体造成危害 。 6 6、影响体内的转甲基化反应：、影响体内的转甲基化反应： hcy浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程，如核 酸（dna和rna）、蛋白质、

9、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚 胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育及分化， 这可能是hcy致病的关键因素。 15 高同型半胱氨酸血症的病理生理学高同型半胱氨酸血症的病理生理学 16 肾功能不全、不健康的生活方式和营养不良、b族维生素缺乏以及遗 传因素是导致同型半胱氨酸升高最常见的因素。在各种遗传病因中， 多态性所占比例最大，而罕见的突变使酶重度缺陷导致的高同型半胱 氨酸血症仅见于极少数病例。而hcy的升高可以引起或影响多种疾病， 如：氧化应激，内皮功能障碍，静脉血栓，心血管疾病，冠心病，外 周血管疾病。学者们公认同型半胱氨酸浓度升高是心血管病变的发生 原因之一 hcy通过多种途径损伤血管

10、，它损伤血管内皮细胞同时刺激血管平滑 肌细胞生长，二者导致的损伤阻塞血流通路；hcy还破坏正常凝血机 制；增加血栓形成引起心脏病发作及中风 。 17 同型半胱氨酸在血压调节中的作用位点同型半胱氨酸在血压调节中的作用位点 同型半胱氨酸影 响动脉血压导致 高血压的潜在作 用位点有很多。 生理的血压调节 过程中，涉及的 主要器官包括心 脏、脑、肾脏、 细动脉和肾上腺， 其中同型半胱氨 酸主要是通过作 用于细动脉和肾 上腺使血压升高 的。 18 影响同型半胱氨酸影响同型半胱氨酸（hcy）水平的主要因素水平的主要因素 19 同型半胱氨酸浓度的决定性因素和干扰因素同型半胱氨酸浓度的决定性因素和干扰因素 h

11、cy 20 首先我们来看性别和年龄对hcy浓度的影响 性别与年龄： 国内外不少研究发现，hcy随年龄增长而升高，而且男性女性。女 性在绝经前的水平较低，绝经后显著升高，认为其机制可能与雌激素 水平的变化有关。 21 年龄和性别对同型半胱氨酸浓度的影响 在一般人群中，同型半胱氨酸浓度为非正态分布，多表现为正偏态分布，即向右侧脱尾（高值侧）。 分布曲线向右脱尾多是因为有相当大一部分人群的生活方式不健康 。无论男性还是女性，随着年龄的 增长，thcy的血浆浓度增加，在青春期以后，总同型半胱氨酸的平均浓度存在显著的性别差异。男性 总同型半胱氨酸浓度比女性平均高出1-2mol/l。这种性别差异是由于男性

12、肌肉容量较大，此外还有性 激素的不同作用。一般而言，雌激素的作用可使同型半胱氨酸浓度降低，而雄激素则使同型半胱氨酸 浓度增高。绝经期以后，女性与男性的同型半胱氨酸浓度差异开始缩小 22 同型半胱氨酸浓度的决定性因素和干扰因素 23 除了性别和年龄之外，我们来看影响hcy浓度的其他因素 首先，体内维生素水平：首先，体内维生素水平：b族维生素不足可使血浆总同型半胱氨酸 明显升高，最重要的维生素b12和叶酸缺乏。 其次，其次，糖尿病：糖尿病：糖尿病对血浆总同型半胱氨酸浓度的影响是不同的。 1型糖尿病在早期没有出现肾损害时，可以导致肾小球高滤过，从 而降低血浆总同型半胱氨酸的水平。然而，2型糖尿病通常

13、总同型 半胱氨酸水平升高。当出现糖尿病肾病时，同型半胱氨酸浓度将进 一步升高。 第三，第三，甲状腺疾病的影响：甲状腺疾病的影响：虽然原因还不明确，但甲低患者的平均 血浆同型半胱氨酸浓度升高，而甲亢患者则降低。 第四，第四，生活方式的影响：生活方式的影响：体育锻炼、饮酒和咖啡、吸烟等生活方式 因素都可影响血浆总同型半胱氨酸的浓度。其中最重要的因素就是 吸烟。吸烟的只数与同型半胱氨酸浓度呈明显的正比例关系；咖啡 的摄入与同型半胱氨酸浓度之间也存在这种关系，尤其是男性，这 种关系与咖啡是否经过过滤处理无关。 24 第五，第五，增殖性疾病的影响：增殖性疾病的影响：细胞增殖加快可以使同型半胱氨酸浓度升

14、高，例如慢性炎症性疾病，以及恶性疾病如急性淋巴细胞白血病时都 会出现同型半胱氨酸浓度升高。快速的细胞分裂增加了对于叶酸的需 求可能是造成这种表现的原因之一。 第六，第六，肾功能的影响：肾功能的影响：目前对于肾衰竭患者血浆同型半胱氨酸浓度增 加的机制还不是很清楚。不管原因如何，终末期肾脏病的患者总同型 半胱氨酸浓度常显著升高，并且发生心血管疾病的危险性增加。 第七，第七，遗传因素：遗传因素：几种相关的遗传性酶缺陷导致了同型半胱氨酸水平 升高。其中有两种遗传缺陷或变异尤其重要： 其一：是胱硫醚合成酶缺陷，这是导致同型半胱氨酸尿症 的主要原因，其纯合子形式可使血浆同型半胱氨酸浓度显著升高。 其二：是

15、，亚甲基四氢叶酸还原酶的c677t多态性，可导 致轻到中度的高同型半胱氨酸血症 25 同型半胱氨酸同型半胱氨酸（hcy）的临床应用的临床应用 26 同型半胱氨酸（hcy）与心脑血管疾病 同型半胱氨酸水平升高是心脑血管疾病的独立危险因素。同型半胱氨酸水平升高是心脑血管疾病的独立危险因素。 危险度随血浆总同型半胱氨酸水平增加而升高。危险度随血浆总同型半胱氨酸水平增加而升高。 血浆总同型半胱氨酸水平每升高血浆总同型半胱氨酸水平每升高5mol/l, 5mol/l, 相当于胆固相当于胆固 醇升高醇升高0.5mmol/l0.5mmol/l。 研究发现，研究发现，hcyhcy与心力衰竭的相关性更为密切，对尚

16、未出与心力衰竭的相关性更为密切，对尚未出 现心脏病症状者来说，现心脏病症状者来说，hcyhcy升高者患心力衰竭的危险可加升高者患心力衰竭的危险可加 倍，妇女的危险可增加倍，妇女的危险可增加3 3倍。倍。 27 同型半胱氨酸同型半胱氨酸, , 死亡率和死亡率和 cadcad 文献报道，以接受诊断性冠脉造影的患者作为研究对象，发现对于确诊了冠心病 的患者，同型半胱氨酸浓度与心血管病死亡率之间存在明显的量效关系。随着 hcy浓度的增高，患者五年存活率明显下降。就目前所知，对于心血管病死亡率 而言,同型半胱氨酸并没有阈值浓度，即使是同型半胱氨酸在正常参考范围内也 可以观察到危险性增加。不管同型半胱氨酸

17、在心血管疾病中是病因还是结果，其 在识别心血管疾病的高危患者方面，都能发挥重要的作用。因此，同型半胱氨酸 有助于确定需要密切随访和/或加强治疗的患者。 28 同型半胱氨酸（hcy）与神经系统疾病 脑血管病是目前严重危害人类健康的主要疾病，近年来随着分子生 物学的深入发展，hcy在脑卒中的作用日益受到重视，普遍认为血浆 hcy15umoll为高hcy血症，普通人群血浆hey水平升高者只有不到 5 ，而在脑卒中患者中可达3040 。 研究表明：hcy的升高是与中风有重要关联的危险因子。美国最新的 数据显示中年后期男性中风发病率，处于55-64这个年龄段的男性相 对于45-54年龄段的男性而言，前者

18、患中风的几率是后者的三倍。 高hcy是造成老年痴呆症与帕金森的重要因素，英国研究发现， hcy 水平大于11.2mol/l的病人，三年后随访，发现他们大脑颞叶（包 括海马）快速萎缩。 29 hcy与性别、吸烟、高血压 由图可以看出，空腹同型半胱氨酸水平升高由图可以看出，空腹同型半胱氨酸水平升高, ,可以显著增加吸烟者和高血压患可以显著增加吸烟者和高血压患 者的危险性，尤其是在女性。因此，血浆总总型半胱氨酸升高，是血管病独立者的危险性，尤其是在女性。因此，血浆总总型半胱氨酸升高，是血管病独立 的危险因素。高同型半胱氨酸血症、吸烟和高血压对血管病危险性具有协同作的危险因素。高同型半胱氨酸血症、吸烟

19、和高血压对血管病危险性具有协同作 用。研究显示，用。研究显示，高同型半胱氨酸血症和吸烟高同型半胱氨酸血症和吸烟, ,对年轻女性周围动脉闭塞性疾病对年轻女性周围动脉闭塞性疾病 危险性的复合作用。结果发现高同型半胱氨酸血症的女性发生周围动脉闭塞性危险性的复合作用。结果发现高同型半胱氨酸血症的女性发生周围动脉闭塞性 疾病的危险性增加疾病的危险性增加2.52.5倍。当将同型半胱氨酸与吸烟联合可以产生增强作用，倍。当将同型半胱氨酸与吸烟联合可以产生增强作用， 相对危险性明显增加，发生比达到相对危险性明显增加，发生比达到18.918.9。由此可知，高同型半胱氨酸血症是年。由此可知，高同型半胱氨酸血症是年

20、轻女性发生周围动脉闭塞性疾病的危险因子，它与吸烟具有很强的协同效应。轻女性发生周围动脉闭塞性疾病的危险因子，它与吸烟具有很强的协同效应。 30 研究显示，对于患有周围动脉闭塞性疾病的年 轻女性，高同型半胱氨酸血症和高血压具有很强 的协同作用。在所有涉及的危险因子中，除吸烟 以外，同型半胱氨酸与高血压高血压的相互作用是最强 的。 31 同型半胱氨酸（hcy）与糖尿病 国内外大量研究结果显示，血浆国内外大量研究结果显示，血浆hcyhcy水平可作为水平可作为2-2-型糖尿病患型糖尿病患 者患大血管疾病的独立危险因素。者患大血管疾病的独立危险因素。 监测糖尿病患者监测糖尿病患者hcyhcy水平有利于对

21、其预后的评估。水平有利于对其预后的评估。hcyhcy升高在升高在 糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重 高高hcyhcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。 32 同型半胱氨酸（hcy）与慢性肾功能衰竭（慢性肾功能衰竭（crfcrf） l 慢性肾功能衰竭（慢性肾功能衰竭（crfcrf）患者普遍有高）患者普遍有高hcyhcy血症，其发生率是正常人血症，其发生率是正常人3333 倍。倍。 l 尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高，导致尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高，导致s-

22、s-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 水平升高；另一方面肾功能下降使水平升高；另一方面肾功能下降使hcyhcy代谢的必需产物代谢的必需产物丝氨酸合丝氨酸合 成减少，导致成减少，导致hcyhcy代谢受抑制引起代谢受抑制引起hcyhcy的堆积。的堆积。 33 同型半胱氨酸（hcy）与肺血栓栓塞 研究表明，高hcy血症（20mol/l）使得深静脉血栓的危险性明显 增大，高hcy血症可使深静脉血栓发生率增加4倍 高hcy是我国汉族人群肺血栓栓塞症（pte）发病的一个独立的危险因 子，降低hcy可降低国人静脉血栓栓塞症（vte）的危险。 美国和荷兰的流行病学研究结果显示：高hcy的人容易骨折，高hcy组 与低hcy

23、组相比，男性的骨折风险为后者的4倍，女性为1.9倍。 研究还显示：老年人骨折中19%是由高hcy引起的。 hcy阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构的作用可能就是高hcy者容 易骨折的原因。 同型半胱氨酸（hcy）与预测骨折 34 同型半胱氨酸（hcy）与监测肝损伤 研究结果显示：血浆hcy浓度在急性肝病和慢性肝病患者间差异有显 著性； 血浆hcy浓度对于慢性肝损伤的敏感性为91%，特异性为89%。以病理 组织切片对照敏感性为94%，特异性为89%。 血浆hcy浓度检测还可应用于对普通人群慢性肝病的筛选。 同型半胱氨酸（hcy）与优生优育 孕妇检测hcy对防治妊娠并发症与优生优育（预防早产、流产

24、、新生 儿体重减低、胎儿神经管畸型等）具有重要意义。 35 同型半胱氨酸（hcy）与肿瘤防治 对白血病患者的研究者认为hcy升高是因肿瘤细胞的快速增殖所致。 许多恶性肿瘤细胞有对蛋氨酸的依赖性，蛋氨酸的依赖或高hcy血症 可能是恶性肿瘤一种表型的表达。 研究显示，在一组未用药的肿瘤患者中将hcy浓度与主要的肿瘤标志 物进行了比较，发现hcy血清浓度的变化与血清肿瘤标志物ca125、 ca15-3、ca19-9及cea的变化是平行的。这提示血清hcy与肿瘤标记物 一样反应肿瘤细胞的活性或肿瘤细胞的快速增生状况。 36 同型半胱氨酸（hcy）的检测方法-全自动生化仪循环酶法（北京九强公司） 全自动生化仪循环酶法（北京九强公司） 原理： 在试剂的作用下，氧化型同型半胱氨酸转化为游离型在试剂的作用下，氧化型同型半胱氨酸转化为游离型hcyhcy，游离型，游离型hcyhcy与共与共 价底物价底物s-s-腺苷蛋氨酸反应，形成蛋氨酸和腺苷蛋氨酸反应，形成蛋氨酸和s-