造血功能障碍性贫血

1、第 八 章 造血功能障碍性贫血 造血功能障碍性贫血 是由于造血干（祖）细胞增生、分化障碍 和/或骨髓造血微环境发生异常或破坏， 导致以贫血为主要表现的造血功能障碍性疾病。 再生障碍性贫血 纯红细胞再生障碍性贫血 再生障碍危象 第一节 再生障碍性贫血 再生障碍性贫血 （aplastic anemia，AA）简称再障 是一组化学物质、生物因素、电离辐射及不名原 因引起的骨髓造血功能衰竭， 以造血干细胞损伤，骨髓脂肪化，周围血一系、 二系或全血细胞减少为特征的疾病。 患病率（P Prevalence ） 国内资料报道，我国发病率为0.76/100.76/106 6 牡丹江地区19741974年为10

2、.8/1010.8/106 6， 1985 1985年为13.5/1013.5/106 6。 日本19811981年比19721972年增长2020 好发于青壮年，男性多于女性，男女比例为2.62.6 4 4：1 1 1888年Ehrlich首次报道 1961年Till与McCulloch首次证实造血干细胞的存 在，并发现再障时造血干细胞减少 1971年Knospe发现造血微环境病变可导致再障 1962年中科院血液学研究所率先使用雄激素治疗 再障 60年代北京大学附属人民医院采用骨髓移植治疗 再障成功 病 因 1原发性：占80%88%，病因不明。 2继发性 ： （1）药物 氯霉素、保泰松、阿司

3、匹林、消炎痛等， 是引起AA最常见的病因。 （2）化学物质 苯及苯类化合物、杀虫剂及重金属 等，以前者最为常见，其毒性损害是累积性的。 （3）病毒感染 肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒、 登革热病毒等。 （4）电离辐射 具有剂量依赖性，与组织的特异敏 感性有关。 （5）妊娠 欧美国家多见。 发病机制 （1）造血干细胞内在缺陷：包括量的减少和质的 异常，二者共同导致再生障碍性贫血患者骨髓总 体集落形成能力降低。 骨髓移植可恢复其造血功能。 （2）异常免疫反应损伤造血干细胞：与细胞及体 液免疫调节异常有关。T淋巴细胞及其分泌的某些 造血负调控因子可导致造血干/祖细胞增殖和分化 损伤。 （3）造血微环

4、境及支持功能缺陷：某些致病因素 在损伤造血干/祖细胞或诱发异常免疫反应的同时 累及了造血微环境中基质细胞。 （4）遗传因素：部分患者存在对某些致病因素诱 发的特异性异常免疫反应易感性增强及“脆弱”骨 髓造血功能遗传倾向。 再障的诊断标准 1全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。 2一般无肝脾肿大。 3骨髓至少1个部位增生减低或重度减低 （如增生活跃，须有巨核细胞明显减少） 骨髓小粒非造血细胞增多 （有条件者作骨髓活检等检查，显示造血组织减少， 脂肪组织增多）。 4能除外引起全血细胞减少的其他疾病，如 阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综 合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨 髓纤维化、急

5、性白血病、恶性组织细胞病等。 5一般来说抗贫血药物治疗无效。 分 类（一） 再生障碍性贫血 先天性再障 获得性再障 原发性再障 继发性再障 药物和化学因素 感染因素 电离辐射 内分泌因素 分 类（二） 再生障碍性贫血 急性再障 慢性再障 起病急 病程短 贫血、出血、感染严重 起病慢 病程长，4年以上 贫血为主，出血、感染轻 诊 断 症状 血象 骨髓象 骨髓组织学 症 状 急性再生障碍性贫血 （重型再生障碍性贫血-型） 临床表现：发病急，进展迅速，病程短，贫血呈 进行性加剧，常伴有严重感染、内脏出血。 慢性再生障碍性贫血 临床表现：发病慢，贫血、感染、出血均较轻。 血 象 急性再生障碍性贫血 除

6、血红蛋白下降较快外，须具备以下三项中之二 项： （1）网织红细胞1%，绝对值15109/L （2） 白细胞明显减少， 中性粒细胞绝对值0.5109/L。 （3）血小板20109/L。 慢性再生障碍性贫血 血红蛋白下降速度较慢， 网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板常 较急性再障高。 骨髓象（急性再障，AAA） 1. 1. 增生减低或重度减低，脂肪滴多见。 2. 2. 粒、红两系细胞均严重减少粒系以成熟粒 细胞为主，红系以中、晚幼红细胞为主，细 胞形态、染色大致正常。 3. 3. 淋巴细胞相对增多可达8080或更高。 4. 4. 巨核细胞明显减少，大多不见巨核细胞。 5. 5. 浆细胞、组织嗜

7、碱细胞、网状细胞增多，成堆 出现时称“非造血细胞团。 6 6成熟红细胞形态染色无明显变化或有轻度大小 不一 1 1骨髓增生程度不一，多为增生减低、若遇 代偿性造血灶可增生活跃或明显活跃。 2 2粒系细胞总百分率正常或减低。 3 3幼细胞总百分率可减低、可正常、甚至可 增高，但可见晚幼红细胞百分率高于中幼 红阶段的现象，且胞核高度致密、浓 染呈“炭核”样，提示脱核迟缓。 骨髓象（慢性再障，CAA） 4 4M M：E E比值可正常、可减低。 5 5淋巴细胞百分率相对增高，但比急性型 轻。 6 6巨核细胞减少或缺如，即便骨髓增生良好 也如此，此为诊断本病的十分重要的条件 之一。 7 7浆细胞、网状细

8、胞、脂肪细胞常见增多。 8 8成熟红细胞形态染色大致正常。 骨髓组织学 骨髓增生减低，造血组织与脂肪组织 容积比降低 造血细胞减少，非造血细胞比例增加 可出现间质水肿、出血甚至脂肪坏死 先天性再障诊断 年幼儿童，智力低下，伴先天畸形 全血细胞减少，骨髓增生不良 染色体异常（重要依据） 鉴 别 诊 断 1 1、再障与PNHPNH 中性粒细胞碱性磷酸酶积分 网织红细胞计数 铁染色 溶血试验 2 2、再障与MDSMDSRARA MDSMDSRARA以三系病态造血为主 外周血可见幼红、幼粒、异常红细胞及异常血小 板 治 疗 雄激素 免疫抑制剂 造血干细胞移植 中医中药 病例介绍 佟某某,男,17岁。因

9、痢疾服用氯霉素1周,2月后突 然昏倒,之后常感头昏、乏力、心悸、齿龈和鼻出 血、柏油样便而入院治疗。住院105天因经济原 因而出院。诊见面色苍白,神疲嗜睡。实验室检查: 血红蛋白35gL,血白细胞4109L,中性0.51,淋 巴0.46,血小板72109L。诊为重度再障。一年 后, 血红蛋白80gL,血红细胞2.71012L,血小 板70109L;2年后,血红蛋白110gL,血白细胞 5109L,血小板100109L;已上班工作。 第二节 单纯红细胞再生障碍性贫血 定义：单纯红细胞再生障碍性贫血 (pure red cell aplasia，PRCA)简称纯红再障，是由 多种原因引起的以骨髓单

10、纯红系造血衰竭为特征的 一组疾病。 分类：分为先天性和获得性两类， 后者按病因可分为原发性和继发性两种。 按病程可分为急性型和慢性型。 先天性纯红再障：Diamond-Blackfan综合征 先天性红细胞生成综合症（CDA） 获得性纯红再障： 原发性 原因不明 继发性 自限性：暂时性儿童期幼红细胞减少（TEC） 溶血病过程中暂时性再障危象 B19微小病毒感染 永久性：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋） 自身免疫性疾病（SLE、RA、ITP） 药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等） 发 病 机 制 免疫介导性PRCA： 体液免疫介导性PRCA： 主要为PRCA-IgG组分介导 T淋巴细胞介导性PRCA

11、：主要为T淋巴细胞介导的 BFU-Es、CFU-Es免疫损伤 药物相关性PRCA： 相关药物对BFU-Es、CFU-Es的直接毒性作用，主 要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。 病毒诱导性PRCA： B19微小病毒感染 临 床 表 现 有贫血症状 （如苍白、心悸、气短等） 无出血、无发热 无肝脾肿大 实 验 室 检 查 血象 骨髓象 实验室检查 免疫学检查 骨髓祖细胞培养 血 象 呈正细胞性贫血， HCT减少，MCV、MCH和MCHC均正常 网织红细胞数量和绝对值均减少， 白细胞和血小板正常或轻度减少，少数急性型可 降低， 白细胞分类正常， 红细胞和血小板形态正常。 骨 髓 象 红系

12、各阶段比例均降低， 幼红细胞 3%5%。 粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。 当红系严重减少时，则粒系相对增加，但原始粒 和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细胞梢增加。 个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无病态造 血的形态异常， 无髓外造血的表现。 实 验 室 检 查 Ham试验及Coombs试验阴性， 血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。 尿Rous试验阴性 （频繁输血者Rous试验可阳性）。 检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间接胆 红素，以除外某些溶血表现。 免 疫 学 检 查 抗幼红细胞抗体、抗EPO抗体可阳性。 部分病例（主要是继发性慢性型）血清中可出现 多种抗体，如抗核抗体、冷凝集素、抗线

13、粒体抗 体、类风湿因子和红斑狼疮细胞因子等。 骨 髓 祖 细 胞 培 养 部分病人BFU-E和CFU-E减少， 有些患者血清或淋巴细胞能移植正常人 BFU-E生 长，对CFU-E无影响。 诊断和鉴别诊断 根据临床表现和典型的骨髓象表现，一般诊断 不难。 骨髓增生良好，而红细胞系显著减少或缺乏为 主要诊断依据。 （一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累引起 全血细胞减少，应与再生障碍性贫血相鉴别。 （二）有无原发病或诱因：拍X线平片或CT以 确定有无胸腺瘤。 （三）发病前用药及毒物接触史（继发性可因用 氯霉素或毒物苯等所致）。 （四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如SLE） 或其他血液病（如慢性淋巴

14、细胞性白血病），以 确定是否为继发性。 （五）发病年龄，有无先天畸形，父母是否为近 亲结婚，以除外先天性患者。 （六）除外MDS，极个别MDS以幼红细胞再障形 式出现。 病 例 介 绍 杨X X ，女，3岁，北京人 96年病儿面色苍白、体弱、精神不振、查体：面 色白，消瘦、体弱、血色素60-80克/升，最低50 克/升，曾就诊北京儿童医院、协和医院骨穿均确 诊纯红再障，用强地松等激素治疗无效，二个月 后因多器官功能衰竭死亡。 第三节 先天性再生障碍性贫血 先天性再生障碍性贫血 （congenital apiastic anemia） 又称先天性全血细胞减少综合征 又称范可尼贫血（Fanconi

15、s anemia） 系常染色体隐性遗传性疾病。 先天性再生障碍性贫血Fanconi贫血的临床类型 临床类型 红系祖细胞产率（BFU-ECFU-E） 雄激素治疗效果 输血治疗 无生长，骨髓增生重读减低 无效 依赖输血 仅无BFU-E生长，骨髓增生重度减低 无效 依赖输血 BFU-E减少，骨髓增生重度减低 有效 不依赖输血 BFU-E和CFU-E低于正常，骨髓增生减低 不需要 不依赖输血 BFU-E稍减少，轻度贫血 不需要 不依赖输血 BFU-E和CFU-E正常或稍减少，血象正常 不需要 不依赖输血 Fanconi贫血的临床表现 遗传方式 常染色体隐性遗传病 发病时间 多与510岁发病 男：女 1

16、.3：1 发育情况 发育不良， 岁年龄增长逐渐出现发育停滞 先天性畸形 体格矮小，骨骼畸形，小头畸形， 智力低下，肾脏萎缩 典型表现 褐色沉着斑，生殖器发育不全 并发症 多种恶性肿瘤，以髓性白血病多见 Fanconi贫血的诊断 临 床 表 现 （一）有贫血的一般表现，无肝脾和淋巴结肿 大，常见皮肤色素沉者，或片状棕色斑，可有 出血倾向和感染。 （二）伴有先天畸形，如皮肤异常，骨骼畸形 （拇指缺如或畸形、第一掌骨发育不全，尺骨 和脚趾畸形等），泌尿生殖系特别是肾畸形或 先天性心脏病等。体格矮小，小头畸形，智力 低下等。 （三）家族中可见同样患者，10%30%父母 为近亲结婚。 实 验 室 检 查

17、 （一）血象：全血细胞减少，血小板减少出现 最早，而后白细胞减少。贫血属于正细胞性， 但也可见红细胞大小不等。网织红细胞显著降 低。 （二）骨髓象：骨髓增生不良，脂肪增多，淋 巴细胞、浆细胞、组织嗜碱和组织细胞增多。 （三）骨髓造血祖细胞培养： CFU-E和CFU-C数量均减少，根据其骨髓单个核 细胞在提外的生长情况可分为5个等级： 无任何红系细胞生长，骨髓增生重度减低； 无BFU-E生长，骨髓增生重度减低； BFU-E减少，骨髓增生重度减低，但不需输血， 性激素治疗有效； BFU-E稍减少，轻度贫血和/或血小板减少和/ 或大细胞增多； CFU-E和CFU-C正常或稍少，血象基本正常， 不需治

18、疗。 （四）染色体检查：可见染色体断裂、缺失、易 位、环状或多着丝点畸形； （五）抗碱血红蛋白增多和红细胞抗原持续存在， 约半数患儿出现氨基酸尿。 （六）X线骨骼检查及肾盂造影对本病诊断有参 考价值 全血细胞减少， 骨髓增生不良， 伴先天畸形，临床上可考虑本病。 淋巴细胞培养，加DNA交联剂后出现大量染色体 断裂等异常是诊断本病的主要依据。 再 生 障 碍 危 象 一、概 念 再生障碍危象（Aplastic Crisis）是由 于多种原因所致的骨髓造血功能急性停 滞，亦称为急性造血功能停滞（Acute Arrest of Hemopoiesis, AAH) 二、病 因 原有疾病病毒感染 药物 三、临 床 表 现 原发病表现 红系造血停滞时可出现突然贫血或原有贫血加重 粒系造血停滞及血小板减少可伴高热、原