医学交流课件：ADH 受体V2拮抗剂在HF中的应用

1、ADH 受体受体V2拮抗剂拮抗剂 在在HF中的中的应用应用 一、利尿剂在一、利尿剂在HF 治疗中的意义治疗中的意义 一一.利尿剂在利尿剂在HF 治疗中的意义治疗中的意义 CHF流行病 美国：CHF近500万人， 每年新增55万。 75岁人患病率达到10%，大约80 的心力衰竭住院病人年龄超过65岁 American Heart Association. Heart Diseas and Stoke Statistics-2008 Update,2008 中国：CHF发病率只有0.9%，但由于人口 基数的原因，总的发病例数500万 顾东风，黄广勇，何江中国心力衰竭流行病学调查及其患病率J中华心血

2、管病杂志，2003，31 （1）：3-6 曹雅旻，胡大一，王宏宇，等我国基层医院慢性心力衰竭药物治疗现状调查J中华内科杂志， 2006，45（11）：907-909. Men (n = 237) Women (n = 230) 1 Framingham Heart Study (1948 1988) in Atlas of Heart Diseases. 2 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics2003 Update. 3.New England Journal of Medicine 2002 心衰患者

3、死亡率高心衰患者死亡率高 80% 男性男性 70% 女性会在女性会在8 年内死亡年内死亡2 有症状的进展性心衰 患者一年的死亡率 可以高达45%3 HF21世纪心血管病领域主战场世纪心血管病领域主战场 n心血管病为慢性非感染性疾病主要病种 n人口老龄化心血管病 n医学技术的“进步” 一一.利尿剂在利尿剂在HF 治疗中的意义治疗中的意义 HF的药物治疗 ACEI/ARB 金三角： RB (受体拮抗剂） MRA (醛固酮受体拮抗剂） ？利尿剂的应用 慢性HF-REF 的治疗 一一般治疗 二药物治疗 (一).利尿剂 (二).ACEI 三非药物治疗 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 使用利尿剂维持干

4、体重是使用利尿剂维持干体重是 其它心衰药物取得成功的其它心衰药物取得成功的 关键因素之一关键因素之一 有液体潴留证据的所有心有液体潴留证据的所有心 衰患者均应给予利尿剂衰患者均应给予利尿剂 慢性HF-REF 常用利尿剂 药物起始剂量每天最大剂量每天常用剂量 襻利尿剂 呋塞米2040mg, 1 次/d 120160mg4080mg 布美他尼0.51.0mg, 1 次/d 68mg14mg 托拉塞米10mg, 1 次/d100mg1040mg 噻嗪类利尿剂 氢氯噻嗪12.525.0mg, 12 次/d100mg2550mg 美托拉宗2.5mg, 1 次/d20mg2.510.0mg 吲达帕胺2.5

5、mg, 1 次/d5mg2.55.0mg 保钾利尿剂 阿米洛利2.55.0mg, 1 次/d20mg520mg 氨苯喋啶50mg, 1 次/d200mg100200mg 新型利尿剂 托伐普坦7.515.0mg, 1 次/d60mg7.530mg 中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 袢利尿剂的危害 2013 AHA 2013 AHA 心衰指南心衰指南 2012 ESC 2012 ESC 心衰指南心衰指南 激活激活RAASRAAS和交感神经系统，这对心衰进程是至关重要和交感神经系统，这对心衰进程是至关重要 降低肾小球滤过率降低降低肾小球滤过率降低 导致电解质紊乱导致电解质紊乱( (如低钠、低钾、低

6、镁如低钠、低钾、低镁) )可加重心率失常，增可加重心率失常，增 加心脏猝死概率加心脏猝死概率 动物试验显示可加重左心室功能异常动物试验显示可加重左心室功能异常 Felker, G. M. et al.: Circ. Heart Fail., 2(1), 56-62, 2009 二二ADH在在HF中的作用中的作用 二二. ADH在在HF中的作用中的作用 名称：血管加压素，精氨 酸血管加压素(AVP)，抗 利尿激素(ADH) 唯一主要影响水排泄激素 个氨基酸的肽类激素 在下丘脑的视上核和室旁 核合成 通过神经干输送到垂体神 经叶（后叶）中贮存， 需要时分泌至血液中 血管加压素血管加压素(抗利尿激素

7、抗利尿激素) Adapted from The pituitary gland. Nussey SS, Whitehead SA. Endocrinology: an Integrated Approach. Taylor 2001; /bookshelf/br.fcgi?book=endocrin *P0.001 vs control. 心衰患者心衰患者AVP升高的机理和后果升高的机理和后果 Rosner MH. Hyponatremia in heart failure: the role of arginine vasopressin

8、and diuretics. Cardiovasc Drugs Ther. 2009 Aug;23:307-15. Goldsmith SR. The role of vasopressin in congestive heart failure. Cleve Clin J Med. 2006 Sep;73 Suppl 3:S19-23 二二. ADH在在HF中的作用中的作用 HF患者，低钠血症是病死率的独立危 险因素 低钠血症还可激活RAAS系统 ICU患者血钠130mmol/l,住院期间死 亡率增加一倍（RR1.95，P0.05) 三、三、V2受体拮抗剂的作用机制受体拮抗剂的作用机制 V2

9、受体拮抗剂的作用机制受体拮抗剂的作用机制 HF时， 精氨酸加压素AVP（Arginine vasopressin）,也称抗利尿激素，不适 当增高 原因为HF时下丘脑前部的渗透压感受器， 以及颈动脉窦、主动脉弓和心房和肺 静脉压力感受器损伤，AVP释放 上调的AVP，与肾脏集合管的V2受体结合， 游离水吸收增加，引起水潴留和低钠 血症 三三. V2受体拮抗剂的作用机制受体拮抗剂的作用机制 HF的药物治疗 ACEI/ARB 金三角： RB (受体拮抗剂） MRA (醛固酮受体拮抗剂） ？利尿剂的应用 ADH V2受体拮抗剂作用靶点受体拮抗剂作用靶点-肾集合肾集合 管管 ADH V2受体拮抗剂靶点受

10、体拮抗剂靶点-微循环水平微循环水平 Greenberg A,et al.Vasopressin receptor antagonists.Kidney Int.2006 Jun;69(12):2124-30. Verbalis JG.AVP receptor antagonists as aquaretics: review and assessment of clinical data.Cleve Clin J Med.2006 Sep;73 Suppl 3:S24-33. deGoma EM,et al.Emerging therapies for the management of de

11、compensated heart failure: from bench to bedside.J Am Coll Cardiol.2006 Dec 19;48(12):2397-409. Hoorn EJ,et al.Hyponatremia revisited: translating physiology to practice.Nephron Physiol.2008;108(3):p46-59. 托伐普坦托伐普坦的的作用机制作用机制 不同利尿剂在肾脏的作用位点合机制不同利尿剂在肾脏的作用位点合机制 单用排钠利尿剂可致肾损伤单用排钠利尿剂可致肾损伤 三三. V2受体拮抗剂的作用机制受

12、体拮抗剂的作用机制 HF的药物治疗 ACEI/ARB 金三角： RB (受体拮抗剂） MRA (醛固酮受体拮抗剂） ？利尿剂的应用 四、四、V2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 四四. V2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 SALT-1和和SALT-2 Tolvaptan, a Selective Oral VasopressinV2- Receptor Antagonist, for Hyponatremia 别名 Study of Ascending Levels of Tolvaptan inHyponatremia 1 and 2（简称为SALT12099 四四. V2

13、受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 SALT-1和和SALT-2 这两项试验是完全相同、前瞻性、多中心、这两项试验是完全相同、前瞻性、多中心、 随机化、双盲、安慰剂对照、有效性研究随机化、双盲、安慰剂对照、有效性研究 其中一个研究其中一个研究2003年年4月月11日至日至2005年年 12月月20日在美国日在美国42个中心进行，另一个个中心进行，另一个 2003年年11月月20日至日至2005年年7月月6日在日在50 个国际中心进行个国际中心进行。 Robert W. Schrier, M.D., Peter Gross, M.D., Mihai Gheorghiade, M.D., T

14、omas Berl, M.D., Joseph G. Verbalis, M.D., Frank S. Czerwiec, M.D., Ph.D.,and Cesare Orlandi, M.D.，SALT investigators。N ENGL J MED 2006；355;2099 四四. V2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 四四. V2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 四四. V2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 四四. V2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 四四. V2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 明显的低钠血症定义为血清钠小于明显的低钠

15、血症定义为血清钠小于130 mmol/L 四四. V2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 轻度低钠血症定义为血清钠在轻度低钠血症定义为血清钠在130至至 134 mmol/L 四四. V2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 四四. V2受体拮抗剂的临床应用受体拮抗剂的临床应用 对于各种原因导致的正常容量性或高容 量性低钠血症患者，托伐普坦（一种口 服血管加压素V2-受体拮抗剂）可有效升 高并维持血钠浓度 托伐普坦安全耐受良好，常见的与试 验药物相关的不良事件主要是基于托伐 普坦药理作用机制引起的口干和口渴 托伐普坦降低托伐普坦降低 37 Circ J 73 (Suppl.1): 1

16、27,2009 Day +1+2 -4 -3 -2 -1 0 1 2 随访随访 治疗期治疗期 01234567 体重自基线的变化体重自基线的变化 (kg) (kg) 安慰剂安慰剂 (n=57) (n=57) 托伐普坦托伐普坦 (n=53) (n=53) MeanS.D. * * * * * * * * P0.01 * 苏麦卡苏麦卡明显改善心衰症状明显改善心衰症状 74.3 73.7 68.0 70.5 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 第第1天的呼吸症状天的呼吸症状第第7天的水肿症状天的水肿症状 改善率改善率(%)(%) 托伐普坦组托伐普坦组 安慰剂组安慰

17、剂组 n=1829 n=1835 n=1600 n=1595 P0.001 P=0.02 16.Cyr PL,et al.Effect of serum sodium concentration and tolvaptan treatment on length of hospitalization in patients with heart failure.Am J Health Syst Pharm.2011 Feb 15;68(4):328-33. 托伐普坦缩短托伐普坦缩短HF低钠血症患者住院时间低钠血症患者住院时间 Subjects with Baseline Sodium 130

18、mEq/L (ITT Population) Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14) TLV PLC p0.05 Hazard Ratio: 0.603 95% CI Limits: 0.372, 0.979 Months in Study 03691215182124 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2 PlaceboTolvaptan Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population) Haz

19、ard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165) TLV PLC 03691215182124 2034 1784 1424 1095 844 580 398 235 95 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 92 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Months in Study Proportion Remaining in Study 托伐普坦降低低钠患者心血管 患病率和出院后死亡率 托伐普坦对左心室重构无不良影响托伐普坦对左心室重构无不良影响 METEOR L

20、VEDVLVEDVi iLVESVLVESVi i 5454周周, ,左室舒张末容积指数左室舒张末容积指数( (LVEDVLVEDVi i) )和左室收缩末容积指数和左室收缩末容积指数( ( LVESVLVESVi i ) )变化变化 与安慰剂相差与安慰剂相差% * * * * * * p0.05 p0.05 与安慰剂相比与安慰剂相比; ; * * *p0.001p0.001安慰剂相比安慰剂相比 Costello-Boerrigter et al, AJP 2005 托伐普坦托伐普坦对肾功能的影响对肾功能的影响 (pg/ml) (ng/ml/hr) 服服 用用 前前 和和 服服 用用 后后 小

21、小 时时 差差 别别 n=6, Mean + SEM, * p0.05, * p0.01 vs. control, # p0.01 vs. Furosemide 1 mg/kg 0 5 10 15 0 5 10 15 0 5 10 15 0 5 10 15 0 50 100 150 200 250 0 50 100 150 200 250 0 0.1 0.2 0.3 0 0.1 0.2 0.3 托伐普坦托伐普坦 (mg/kg)(mg/kg) 呋塞米 (mg/kg) 0.3 13 100.3 130 0.3 13 100.3 130 AVPAVP 血浆肾素活性血浆肾素活性 肾上腺素肾上腺素 醛固

22、酮醛固酮 (pg/ml) (ng/ml) * * * * * * 托伐普坦托伐普坦 (mg/kg)(mg/kg) 呋塞米 (mg/kg) Miyazaki,T.et al; Cardiovascular.Drug Review 25(1),1-13,2007 托伐普坦托伐普坦对神经激素的影响对神经激素的影响 Matsue Y,et al.Tolvaptan reduces the risk of worsening renal function in patients with acute decompensated heart failure in high-risk population.

23、J Cardiol.2013 Feb;61(2):169-74. 托伐普坦显著降低急性失代偿性心托伐普坦显著降低急性失代偿性心 衰危险人群的肾损伤风险衰危险人群的肾损伤风险 五、五、V2受体拮抗剂简介受体拮抗剂简介 五五. V2受体拮抗剂简介受体拮抗剂简介 2005 首个抗利尿激素受体拮抗剂经首个抗利尿激素受体拮抗剂经FDA 批准上市考尼伐批准上市考尼伐 (Conivaptan) 此类药物也称此类药物也称vaptan类药物类药物 开辟了低钠血症治疗的新纪元开辟了低钠血症治疗的新纪元 2007年第一个指南问世年第一个指南问世 2013年第二个指南发表年第二个指南发表 五五. V2受体拮抗剂简介受体拮抗剂简介 托伐普坦托伐普坦 是一种新型的、口服有效、选择性、非肽是一种新型