半夏糖浆质量风险评估报告

1、文件编号： RA-QCP-008 版本号：00半夏糖浆质量风险评估报告评估日期： 报告起草（签名/日期）： 审核（签名/日期）： 批准（签名/日期）： 回音必集团安徽制药有限公司一、 概述由公司风险管理领导小组，对半夏糖浆的生产全过程进行了风险分析，此次风险分析包括生产和质量管理的范围如下：中药饮片、辅料采购中药饮片、辅料储存管理中药饮片、辅料领用生产加工产品检验产品放行产品销售二、风险识别、风险分析1、主要物料的采购、储存与领用管理中药饮片生半夏等八味1.1风险识别 中药饮片生半夏 、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶，甘草的质量对其产品质量的影响。1.1风险分析 生半夏 、桔梗、陈

2、皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶，甘草是半夏糖浆的中药饮片，它的质量的稳定性对半夏糖浆浸膏有直接影响，主要体现在:药材因产地不同鉴别不同、含量不同，可导致半夏糖浆质量不稳定。1.1管理措施 采购标准中制定中药饮片产地和含量限度；供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验；严格按中药饮片取样SOP进行并按相应的检验操作规程进行检验，确保中药饮片质量符合要求。1.2风险识别 中药饮片生半夏 、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀.枇杷叶.甘草的储存管理对半夏糖浆产品质量的影响。1.2风险分析 中药饮片生半夏 、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶。甘草的储存时须按中药饮片储存管理规范储存，否则会

3、引起半夏糖浆质量降低，从而影响产品质量；储存时间超过一年，降导半夏糖浆鉴别不合格；其中生半夏为毒性药材，应防止其不当流出。1.2管理措施制定 中药饮片生半夏 、桔梗、陈皮、麻黄、远志（制）、紫菀、枇杷叶，甘草的储存期限为一年，超过一年的中药饮片不使用；对生半夏应严格按毒性中药饮片管理规程进行专库存放，双人双锁管理。生半夏等八中药饮片的发放、领用1.3风险识别 物料管理过程中，因差错将不合格的中药饮片或他种中药饮片发到生产车间并使用。1.3风险分析 将不合格的中药饮片或他种中药饮片发到生产车间，并用于生产，将影响产品质量，甚至生产出不合格的产品；其中生半夏为毒性药材，应防止对其它产品、物料及环境

4、的污染。1.3管理措施 及时将不合格的中药饮片销毁或退货，避免差错；中药饮片上挂上明显的物料标识，避免差错；领料时由双人领料人一人领用一人复核；生半夏的领用、发放严格按毒性中药饮片的管理规程进行操作，做到双人领料人一人领用一人复核，并由QA监控。内包材质量双人领料人一人领用一人复核1.4风险识别 药用聚乙烯塑瓶的质量及储存管理对产品质量的影响。1.4风险分析 药用聚乙烯塑瓶为直接接触半夏糖浆的内包材，其质量及稳定性直接影响半夏糖浆在有效期内的质量及稳定性。微生物限度会影响到成品的微生物限度。内垫的热合性能不好会导致密封性不好，会使产品漏液，导致产品污染不合格。1.4管理措施 制订药用聚乙烯塑料

5、瓶的质量标准及检验操作规程，严格按质量标准及检验操作规程检验，不合格的物料不得用于生产。说明书、小盒等包材质量1.5风险识别 说明书、小盒等包材质量对产品质量的影响。1.5风险分析 产品说明书、小盒是否按有关规范印刷、内容是否正确，影响到是否能正确指导患者使用本品。1.5管理措施 制订产品说明书、小盒的质量标准及检验操作规程，严格按质量标准及检验操作规程检验，不合格的物料不得用于生产。2、半夏糖浆生产过程中的风险识别与风险分析半夏糖浆工艺流程图陈皮粗粉醇 沉浓 缩半夏上清液生半夏麻黄、紫菀、桔梗、枇杷叶、远志（制）、甘草浓 缩 水 煎水 煎净半夏 润透蔗 糖薄荷油、 苯甲酸钠专用瓶盖滤过、检验

6、外包材成品检验十万级外包装入库配 制灌 封浓 缩控制醇度为30%上 清 液陈皮浸渍液滤过80%乙醇浸渍自 然 沉 降过滤粉碎工序2.1 风险识别 粉碎时，饮片重量、品种超出规定范围。2.1 风险分析 粉碎时，由于员工操作失误或复核人复核不仔细，未按生产指令领料，中药饮片过多或不足，将导致粗粉过多或不足，致使物料平衡率不符合规定。2.1 管理措施 加强培训、管理，严格按生产指令领料。提取工序2.2风险识别 提取时，毒性中药饮片生半夏造成对其它物料、生产环境的污染。2.2风险分析 生半夏有毒，最早见于神农本草经，后世医家也一致公认。曾有人进行了生半夏的动物实验，取生半夏200 g粉碎过120目筛，

7、加水400 mL煎10 min成混悬液备用；1）取上述混悬液给5只家兔进行点眼刺激实验，结果5只家免均有不同程度眼结膜水肿、水泡、眼睑轻度外翻；2）取上述混悬液，对10只家鸽每只服10 mL，20 min后均有呕吐，解剖鸽嗉囊，可见粘膜有不同程度的出血；3）取上述混悬液给10只小鼠每只服用10 mL,20 min后，小鼠均有失音，解剖喉部有明显水肿和充血。人体实验发现口中有强烈麻舌和刺激感觉，30 min后自感症状消失。但在传统汤剂中常用生半夏取代制半夏，不但能提高疗效，也省略了加工炮制的环节，更重要的是对合理用药的一大改革。伤寒论和金匮要略中用生半夏的共有43方，其中内服汤剂37方，广泛运用

8、于外感病、杂病和妇科病中，发挥其燥湿化痰，下气降逆，和胃止呕，辛开泄痞等功用。动物实验：取生半夏200 g，姜制半夏200 g（来源于地区医药公司药材科），分2次煎煮，浓缩液各200 mL备用。1）取浓缩液分别对5只家兔进行点眼实验，其结果家兔的10只眼睑均无明显刺激作用。2）对家鸽进行呕吐实验，每组5只，每只服用上述浓缩液各10 mL，在服用4 h内两组家鸽无呕吐现象，在服用上述煎液的两组4只家兔也未发现有明显副作用和堕胎。经过实验证明，生半夏的煎剂并无明显的毒性，入传统汤剂可以服用。以上内容摘自时珍国医国药2003年第14卷第9期中药汤剂当用生半夏一文。我公司生产半夏糖浆用生半夏工艺流程为

9、： 润透醇沉浓缩水煎净半夏生半夏 半夏水提液由上可知，上述生产过程中生半夏在润透过程中会对生产工具、环境产生污染。2.2.风险控制 （1）为避免生半夏在润透过程中对润透用容器具产生毒性残留污染到其它产品的产品质量，在生产过程中将生半夏润透用容器具进行专用管理，不得用于其它用处。（2）为避免生半夏在此过程中对环境2.2风险识别 提取时，粗粉或中药饮片投料量超出工艺规程范围。2.2风险分析 提取时，由于员工操作失误或复核人复核不仔细，未按生产指令领料，粗粉或中药饮片投料量过多或不足，将导致半夏糖浆浸膏过多或不足，致使物料平衡率不符合规定。2.2管理措施 加强培训、管理，严格按生产指令投料。2.3风

10、险识别 提取时，加水量不足或过多。2.3风险分析 提取时，由于员工操作失误或复核人复核不仔细，加水量不足会导致中药饮片中有效成分不能完全提取出来，造成鉴别、含量不合格；加水量过多会增加浓缩时间，增加能耗。2.3管理措施 加强培训、管理，严格控制加水量。2.4风险识别 提取时，煎煮时间超出工艺规程范围。2.4风险分析 提取时，煎煮时间小于规定时间，其有效成分不能完全提取出来，造成含量偏低；煎煮时间大于规定时间，会增加能耗。2.4管理措施 加强培训、管理，严格控制煎煮时间。2.5风险识别 醇沉，浸渍时乙醇度数过高或过低影响陈皮有效成分的提出。2.5风险分析 乙醇浓度过高或过低其有效成分不能完全提取

11、出来。2.5管理措施 加强培训，管理。严格控制乙醇浓。浓缩过程2.6风险识别 浓缩时，相对密度不符合要求。2.6风险分析 浓缩时，相对密度不符合要求，相对密度偏低或偏高都可造成后道工序操作困难。2.6管理措施 经车间质检员检验合格后放可流入下道工序。配制工序2.7风险识别 配物料的称量错误、煎煮时间等不符合工艺要求。2.7风险分析 糖浆配制时，配物料的称量错误，导致中间产品不合格；煎煮时间不符合工艺要求，导致中间产品不合格。2.7管理措施 配物料时有第二人复核；严格按SOP操作。灌装工序2.8风险识别 灌装时，装量不符合要求，导致成品不合格。2.8风险分析 灌装时，由于调试错误或中途设备出现异

12、常，会导致装量不符合要求。2.8管理措施 车间QA或班长经常检测装量，防止差错发生。2.9风险识别 灌装时，扣盖不严、挂膏等现象，导致微生物限度不符合要求，增加退货量。2.9风险分析 灌装时，扣盖不严、挂膏等现象，导致微生物限度不符合要求，增加退货量。2.9管理措施 严格SOP操作，防止差错发生。外包装工序2.10风险识别 外包装时，小盒、大箱三期打印错误或不清晰。2.10风险分析 外包装时，小盒、大箱三期打印错误或不清晰，导致产品不合格。2.10管理措施 外包装时由QA人员复核、检查小盒、大箱的三期。2.11风险识别 外包装时，小盒内未放说明书或大箱内未放合格证。2.11风险分析 外包装时，

13、小盒内未放说明书或大箱内未放合格证，导致产品包装质量不合格。2.11管理措施 建立说明书、合格证发放、领用管理制度，计数发放、领用。2.12风险识别 外包装时，未能拣出批号不清、有夹料或切割错位等现象。2.12风险分析 外包装时，未将批号不清、有夹料或切割错位等现象，可导致部分不合格品混入成品，增加产品退货、质量投诉，存在质量隐患。2.12管理措施 QA人员随机抽查包装质量。2.13风险识别 外包装时，包材领用错误。2.13风险分析 包材领用错误，可导致成品不合格。2.13管理措施 领用包材时有一人领取一人复核，并有QA人员检查，避免差错。3、公用系统的风险识别与风险分析3.1风险识别 洁净区

14、控制3.1风险分析 如果洁净区温湿度、微生物量、尘埃粒子数等超过标准规定，将对产品在烘干、内包等过程产生污染，影响产品质量。3.1管理措施 所有洁净区温湿度、微生物量、尘埃粒子数按GMP要求严格控制，并由质量部定期对空气洁净度进行检测，确保空气质量符合生产要求。3.2风险识别 纯化水质量3.2风险分析 生产过程中需用纯化水制粒等，如纯化水不合格会导致成品不合格。3.2管理措施 按纯化水制备SOP生产纯化水，并由质量部定期检测纯化水，确保其合格。3.3风险识别 生产过程中仪器仪表、计量器具的准确性。3.3风险分析 生产过程中仪器仪表、计量器具的准确性，将直接导致产品不合格。3.3管理措施 定期检

15、查、校验生产过程所使用仪器、仪表，确保其准确性。生产全过程计量、称量过程，均有人复核。三、风险评估对以上所识别、分析的风险进行比较、辨别，根据产品质量回顾分析，对风险发生的概率、风险发生后可能导致的严重程度进行评估。风险发生的概率见表1。风险发生后可能导致的严重程度见表2。表1：风险发生的概率，用P表示。事件几率描述标准P1基本没有从未失败过但理论上有可能性P2很小仅出现过一两次失败P3偶尔发生出现了失败的可能性。如果遵照程序失败的可能性会降到最低P4中等出现了失败的可能性。可能需要额外的过程控制来避免失败P5几率大出现了失败的可能性。可能需要积极的非常规反馈控制循环。表2：风险发生的严重性，

16、用S表示。严重性 描述 标准S1 轻微不影响产品质量S2 重要 对产品质量有显著影响，但可以通过再处理恢复S3 关键 对产品质量有明确的影响可能需要返工S4 灾难性 批次不合格，不能通过返工补救风险评估矩阵图：事件几率严重程度4321灾难性关键重要轻微几率大5UUUR中等4UURR偶尔发生3URRA很少2RRAA基本没有1AAAA说明：A：可接受的风险；R：合理可行降低的风险；U：不经过风险 收益分析即判定为不可接受的风险将本品生产全过程的风险评估结果用矩阵图表示出来：事件几率严重程度4321灾难性关键重要轻微几率大5中等4偶尔发生3很少2基本没有11.3,3.31.1,1.2,1.4,1.5

17、, 2.7,2.9, 2.112.17，2.152.1,2.2,2.3,2.8,2.10,2.122.13,2.14,2.16,3.1,3.22.4,2.5,2.6，四、 风险控制和改进经过对风险识别的因素进行分析、评估，以上所有风险都在可被接受范围，无需采取措施进行风险控制。具体情况见半夏糖浆生产系统质量风险管理记录表。强力枇杷露浸膏生产系统质量风险管理记录表强力枇杷露浸膏生产系统 包括范围：从物料采购到产品销售序号类别项目内容潜在问题潜在失效模式PS是否可接受减小风险的措施PS是否可接受责任人备注1物料中药饮片生半夏等八味质量稳定性质量不均一导致半夏糖浆浸膏质量波动P1S3是2物料中药饮片

18、生半夏等八味中药饮片的贮存期限超过期限，含量下降半夏糖浆浸膏鉴别不达标P1S3是3物料原料的发放、领用将不合格物料或他种物料发放到车间并使用影响产品质量P1S4是4物料内包材质量内包材质量不合格影响产品质量P1S3是5物料说明书、小盒质量小盒、说明书不合格影响患者正确使用产品P1S3是6操作投料量投料量不符合规定中间产品不合格P1S2是7操作提取用水量提取用水量不符合规定中间产品不合格P1S2是8操作粉碎时饮片的品名、批号、数量不符合规定粗粉不合格P1S2是9操作提取时间提取时间不符合规定中间产品不合格P1S2是10操作浓缩液相对密度相对密度不符合规定半夏糖浆浸膏合格P1S1是11操作沸腾制粒工艺参数沸腾制粒工艺参数不符合工艺规程颗粒不合格P1S2是12操作压片速度、填充量压片速度、填充量不符合规定素片不合格P1S3是13操作包衣喷浆速度、包衣温度包衣喷浆速度、包衣温度不符合规定包衣片不符合规定P1S2是14操作铝塑批号字钉批号字钉错误或不清铝塑板批号错误或不清P1S3是15操作铝塑温度PVC、PTP封合不严成品吸潮P1S2是16操作铝塑板外观有缺粒、异型片现象成品质量不合格