肿瘤评价标准-（干货分享）

1、肿瘤评价标准- 2020世纪世纪7070年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓 解率为依据批准抗肿瘤药物上市解率为依据批准抗肿瘤药物上市1 1 1980WHO1980WHO评估传统细胞毒性的化疗药物，是以肿瘤大小为标准评估传统细胞毒性的化疗药物，是以肿瘤大小为标准2 2 随后，实体瘤疗效评估小组制定用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指随后，实体瘤疗效评估小组制定用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指 导原则导原则(RECIST)(RECIST)3 3 1. Guidance for Industry Clinical Trial Endp

2、oints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. 2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14. 3. Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16. 传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准 22020-12-09 Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4. Mark RatainMark Ratain 芝加哥大学肿瘤学家芝加哥大

3、学肿瘤学家 if tumor change is the only criterion used in if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avasti

4、n (bevacizumab) would never have been Avastin (bevacizumab) would never have been approved because of their fairly low response rate approved because of their fairly low response rate of about 10%of about 10% 如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有如果肿瘤大小是唯一的标准，那么仅有10%反应率的靶向反应率的靶向 抗肿瘤药物根本无法获批准抗肿瘤药物根本无法获批准 32020-12-09 主要内容

5、主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。液体活检在临床疗效评价中的应用展望。 42020-12-09 主要内容主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；以外的评价标准； 生存期在抗肿

6、瘤药物疗效评价标准的考量；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。液体活检在临床疗效评价中的应用展望。 52020-12-09 持续血管生成是肿瘤生长发展的前提，持续血管生成是肿瘤生长发展的前提， 浸润及转移的关键浸润及转移的关键 Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7; Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Folkman. In: DeVita, Hellm

7、an, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 31:2205-Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205- 2218;2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-742008;358:1160-74 EGFR RAS RAF MEK MAPK Akt PI3K 细胞增殖细胞增殖细胞存活细胞存活 增长因子增长因子 72020-12-09 疗效表现：疗效表现： 作用于肿瘤微环境作用于肿瘤微环境 vs vs 直

8、接作用于肿瘤细胞直接作用于肿瘤细胞 抗细胞增殖抗细胞增殖 肿瘤直径缩小肿瘤直径缩小 抗血管生成抗血管生成 除了直径变化，还有密除了直径变化，还有密 度减低度减低 Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745. 82020-12-09 现有现有RECISTRECIST评价标准：评价标准： 仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价仅评价肿瘤直径，缺乏肿瘤密度的评价 疗效疗效 RECIST 评价评价 指标指标

9、肿瘤最大径用常规方肿瘤最大径用常规方 法测量法测量 20mm；螺旋；螺旋 CT测量测量 10mm CR所有靶病变完全消失所有靶病变完全消失 PR 靶病变最大径之和缩靶病变最大径之和缩 小小 30% SD 变化处于部分缓解和变化处于部分缓解和 进展之间进展之间 PD 靶病变最大径之和增靶病变最大径之和增 大大 20%或出现新病灶或出现新病灶 RECIST 1.0标准标准 RECIST 1.1标准标准 测量病灶测量病灶 的数目的数目 每个器官最多每个器官最多5 个，个， 总数不超过总数不超过10个个 每个器官最多每个器官最多2个个 靶病灶，总数不靶病灶，总数不 超过超过5个个 淋巴结淋巴结 未指定

10、未指定 靶病灶短径靶病灶短径 15mm，良性，良性 病灶病灶10mm 病灶缓解病灶缓解 定义定义 CR 淋巴未指定淋巴未指定 PD 长径的总和长径的总和 增大增大20%；出；出 现新病灶现新病灶 CR 淋巴结短径淋巴结短径 必须必须10mm PD 长径的总和增长径的总和增 大大20%；出现；出现 新病灶；绝对值新病灶；绝对值 增加增加5mm 影像学评估：影像学评估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 肿瘤退缩表现：数目减少、肿瘤退缩表现：数目减少、 大小变小大小变小 92020-12-09 主要内容主要内容 抗血管生成药物与抗

11、细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。液体活检在临床疗效评价中的应用展望。 102020-12-09 现有评价药物疗效的技术手段与方法现有评价药物疗效的技术手段与方法 方法方法优势优势缺陷缺陷应用应用 微血管密度微血管密度 测定测定 直观、定量、直观、定量、 检查技术成熟检查技术成熟 受受取材取材的影响；的影响； 有创有创，无法长期随访，无法长期随

12、访 目前临床反映血管目前临床反映血管 生成的生成的“金标准金标准” CT双能量增双能量增 强强 伪彩编码形象，伪彩编码形象， 更加更加准确反映病准确反映病 变内部对变内部对 比分布状态比分布状态；虚；虚 拟平扫拟平扫 技术减少放射线技术减少放射线 照射量照射量 评价参数少，评价参数少， 只能通过只能通过CT值简洁值简洁 反映肿瘤血管生成反映肿瘤血管生成 主要用于中枢神经主要用于中枢神经 系统系统 和肺栓塞诊断，未和肺栓塞诊断，未 广泛广泛 应用于肿瘤血管生应用于肿瘤血管生 成成 CT灌注和灌注和 MR灌注灌注 技术成熟，通过技术成熟，通过 各种各种 参数反映肿瘤微参数反映肿瘤微 循环循环 血流

13、动力学改变血流动力学改变 结果与建模方式密切结果与建模方式密切 相关，相关， 不同厂商和不同厂商和机器机器结果结果 不能通用，不能通用， 只能自身比较；运动只能自身比较；运动 影响较大，影响较大， 成像过程中需要进行成像过程中需要进行 制动制动 或呼吸门控或呼吸门控 临床和动物实验广临床和动物实验广 泛证实泛证实 灌注参数和微血管灌注参数和微血管 密度的密度的 相关性，相关性， 临床应用比较广泛临床应用比较广泛Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202.Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196

14、-202. 112020-12-09 临床特殊瘤种现有临床特殊瘤种现有RECISTRECIST以外的评价标准以外的评价标准 伊马替尼伊马替尼 治疗药物治疗药物 GIST 肿瘤类型肿瘤类型 CHOI 评估标准评估标准 肾细胞癌肾细胞癌 MASS 舒尼替尼舒尼替尼 索拉非尼索拉非尼 肝癌肝癌 mRECIST PD1/PDL1 肾癌、黑色素瘤等肾癌、黑色素瘤等 irRC 122020-12-09 CHOICHOI标准：来源及疗效评价方法标准：来源及疗效评价方法 2004年，年，Choi发现在发现在GIST中中 以以FDG-PET为标准，为标准， 与肿瘤直径相比，肿瘤密度能与肿瘤直径相比，肿瘤密度能

15、更有效地评估伊马替尼的疗效更有效地评估伊马替尼的疗效 Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628. 伊马替尼伊马替尼 治疗前：治疗前： HU=87 （CT 值），值）， FDG- PET高代高代 谢谢 伊马替尼伊马替尼 治疗后：治疗后： HU=29， FDG- PET无代无代 谢谢 疗效疗效 CHOI 评价指标评价指标 CT评价评价Hu值值(肿瘤密度肿瘤密度)的变的变 化化 CR 所有可测量病灶和不可测量病所有可测量病灶和不可测量病 灶全部消失，无新病灶灶全部消失，无新病灶 PR 肿瘤最长径之和缩小肿瘤最

16、长径之和缩小10%， 或肿瘤密度下降或肿瘤密度下降(Hu)15%，无，无 新病灶新病灶 SD 非非CR/PR/PD ，肿瘤相关症状，肿瘤相关症状 无加重无加重 PD 肿瘤最长径之和增加肿瘤最长径之和增加10%， 或肿瘤密度或肿瘤密度 (Hu)改变不符合改变不符合 PR标准；标准； 出现新病灶；瘤内新生结节或出现新病灶；瘤内新生结节或 原瘤内新生结节体积增加原瘤内新生结节体积增加 132020-12-09 伊马替尼评价标准：伊马替尼评价标准： OS CHOIOS CHOI vs. RECISTvs. RECIST 伊马替尼治疗伊马替尼治疗GISTGIST后，后， CHOICHOI标准评价与标准评

17、价与OSOS有良好相关性，有良好相关性， 而而RECISTRECIST标准则未体现这种相关标准则未体现这种相关 性性 CHOI 标准标准 RECIST 标准标准 Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625 达到达到SDSD（疾病稳定）与达到（疾病稳定）与达到PRPR （部分缓解）的患者生存期基本（部分缓解）的患者生存期基本 相同，相同， 获得获得SDSD与与PRPR治疗反应的患者的临治疗反应的患者的临 床

18、获益是相似床获益是相似 142020-12-09 MASSMASS标准：标准： 晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价 MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure 疗效疗效 MASS标准标准 良好良好 缓解缓解 未出现新病灶；并包括下未出现新病灶；并包括下 列任何一项：列任何一项： 1. 肿瘤大小缩小肿瘤大小缩小20% 2. 一个或多个实质性肿瘤一个或多个实质性肿瘤 病灶发生中心坏死或密度病灶发生中心坏死或密度 降低降低 40% 中等中等 缓解缓解 不符合良好缓解或缓解不不符合良好缓解或缓解不 良的标准良的标准 缓解缓解 不

19、良不良 符合以下任一标准：符合以下任一标准： 1. 肿瘤大小增大肿瘤大小增大 20%， 且不伴有肿瘤中心坏死或且不伴有肿瘤中心坏死或 密度降低密度降低 2. 新发转移灶，肿瘤中心新发转移灶，肿瘤中心 变实变实a， ，或治疗前密度较低 或治疗前密度较低 无增强的病灶出现密度升无增强的病灶出现密度升 高高 中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强增强CT) Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478. PFS：RECIST标准下，标准下，PR与与SD患者无差异患

20、者无差异 152020-12-09 mRECISTmRECIST标准在肝癌中的应用标准在肝癌中的应用 Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60. 评评 价价 RECISTRECIST mRECIST (AASLD-mRECIST (AASLD- JNCIJNCI指南指南) ) CRCR所有靶病灶消失所有靶病灶消失 所有靶病灶的任何所有靶病灶的任何 肿瘤内动脉增强消肿瘤内动脉增强消 失失 PRPR 以基线靶病灶直以基线靶病灶直 径总和为参考，径总和为参考， 靶病灶直径总和靶病灶直径总和 至少减少至少减少3

21、0%30% 以基线靶病灶直径以基线靶病灶直径 总和为参考，总和为参考， 靶病灶变量靶病灶变量( (动脉期动脉期 增强增强) )直径总和直径总和 至少减少至少减少30%30% SDSD 任何既不符合任何既不符合PRPR 也不符合也不符合PDPD的情的情 况况 任何既不符合任何既不符合PRPR也也 不符合不符合PDPD的情况的情况 PDPD 治疗开始时以基治疗开始时以基 线靶病灶直径总线靶病灶直径总 和和 为参考，靶病灶为参考，靶病灶 直径至少增加直径至少增加 20%20% 治疗开始时以基线治疗开始时以基线 靶病灶直径总和靶病灶直径总和 为参考，靶病灶变为参考，靶病灶变 量量( (动脉期增强动脉期

22、增强) )直直 径总和径总和 至少增加至少增加30%30% AASLD=美国肝病研究协会；美国肝病研究协会；JNCI=国立癌症研究所杂志国立癌症研究所杂志 传统传统RECIST标准标准 肝癌肝癌mRECIST标准标准 患者不同评价标准疗患者不同评价标准疗 效评价实例效评价实例 162020-12-09 免疫治疗肿瘤反应模式免疫治疗肿瘤反应模式 Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52. 起始肿瘤体积增大后发生缓解起

23、始肿瘤体积增大后发生缓解 出现新的病灶后，肿瘤体积缩小出现新的病灶后，肿瘤体积缩小 2525 -100-100 -50-50 时间时间 ( (天天) )时间时间( (天天) ) 肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%) 肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%) 治疗开始治疗开始 治疗开始治疗开始 5050 0 0 -25-25 -75-75 -125-125 -63-632121105105 189189273273357357441441525525 -125-125 -63-63 -21-2121216363 105105 147147 189189 231231

24、273273 315315 357357 -100-100 -75-75 -50-50 -25-25 0 0 2525 5050 虚线为进展性疾病虚线为进展性疾病 的疗效阈值的疗效阈值 (RECIST)(RECIST) 时间时间( (天天) ) 肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%) 治疗开始治疗开始 150150 -125-125 -100-100 -75-75 -50-50 -25-25 0 0 2525 5050 100100 -63-63 -21-2121216363 105105 147147 189189 231231 273273 315315 357357 时间时

25、间( (天天) ) 肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%) 治疗开始治疗开始 总总 体体 基基 线线 新新 病病 灶灶 -63-63 -21-2121216363 105105 147147 189189 231231 273273 315315 357357 -125-125 -100-100 -75-75 -50-50 -25-25 0 0 2525 5050 基线病灶的反应基线病灶的反应疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降 免疫治疗药物免疫治疗药物IpilimumabIpilimumab治疗晚期黑色素瘤的治疗晚期黑色素瘤的4 4种不同的与延长总生存相关的反应

26、模式种不同的与延长总生存相关的反应模式 172020-12-09 Niv olu mab 免疫相关疗效评价标准的更新免疫相关疗效评价标准的更新 Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220. 评价评价WHO Immune- related Response Criteria (irRC) 新可新可 测量测量 病灶病灶 (5 5 mm) PD算入肿瘤负荷算入肿瘤负荷 新不新不 可测可测 量病量病 灶灶 (5 5 mm) PD 非非PD，但不，但不 能纳入能纳入irCR 在在 Ipilimuma b的的CA184- 008和和 CA18

27、4-022 临床试验中，临床试验中， 发现发现 9.7%(22/2 27)被被WHO 标准评估为标准评估为 PD的患者，的患者， 根据根据irRC标标 准可评估为准可评估为 ir-PR或或ir- SD 在在mRCC中，中， Nivolumab治疗后治疗后 经经RECIST定义为定义为PD 的患者，仍可从的患者，仍可从 Nivolumab继续治继续治 疗中获益，肿瘤负荷疗中获益，肿瘤负荷 减小减小 182020-12-09 瑞格非尼治疗瑞格非尼治疗CRCCRC出现空洞患者的预后出现空洞患者的预后 45 30 15 0 9.1 20 0.0 38.7 P 0. 01 安慰安慰 剂剂 (n= 33)

28、 瑞戈瑞戈 非尼非尼 (n= 75) 伴有空洞性肺转移的伴有空洞性肺转移的 患者患者(%) 第第 8 周周 基基 线线 基线时与第基线时与第8周肺转移灶发生空洞的情况周肺转移灶发生空洞的情况 (根据治疗组：瑞戈非尼根据治疗组：瑞戈非尼vs安慰剂安慰剂) 瑞戈非尼治疗组可评估患者瑞戈非尼治疗组可评估患者(n=73) 第第8周的影像学疗效周的影像学疗效 (根据空洞的发生根据空洞的发生/增加增加) 80 60 40 0 20 P= 0.0 15 29.6 60.9 第第8周伴有周伴有PD的患者的患者 (%) 治治 疗疗 后后 有有 空空 洞洞 的的 患患 者者 治治 疗疗 后后 无无 空空 洞洞 的

29、的 患患 者者 基线时基线时(A)与第与第8周周(B)CT结果比结果比 较较:接受瑞戈非尼治疗的接受瑞戈非尼治疗的2例患者例患者 在在 第第8周出现空洞性肺转移周出现空洞性肺转移(红色箭红色箭 头代表伴有空洞发生头代表伴有空洞发生/增加增加) 2015 ESMO 192020-12-09 CTCT形态学：形态学： 结直肠癌肝转移的评价标准探索结直肠癌肝转移的评价标准探索 贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准：贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准： Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.Chun YS, et al. JAMA 2009;30

30、2(21):2338-2344. 形态形态 学分学分 级级 转移灶整体转移灶整体 密度密度 边界边界边缘强化边缘强化 3密度不均密度不均 厚，边厚，边 界不清界不清 可有可有 2混合密度混合密度可变可变 如果初始存如果初始存 在，部分消在，部分消 失失 均质，低密均质，低密 度度 薄，边薄，边 界清晰界清晰 如果初始存如果初始存 在，完全消在，完全消 失失 CTCT形态学分级形态学分级 疗效疗效变化变化 最佳缓 解 组3或组2 组1 部分缓 解 组3 组2 无缓解 组别无变化或增 加 CTCT形态学疗效评价形态学疗效评价 初始队列（手术组）初始队列（手术组） nn=50，来自，来自M. D.

31、Anderson癌症中心癌症中心 n结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移(CLM) n均接受一线化疗均接受一线化疗+Bev 后行肝切除后行肝切除 n中位随访时间中位随访时间18个月个月 (range 3-42个月个月) 验证队列（不可切除组）验证队列（不可切除组） nn=82，来自，来自M. D. Anderson癌症中心癌症中心 n无法切除的结直肠癌无法切除的结直肠癌 肝转移肝转移(CLM) n均接受化疗均接受化疗+Bev治疗治疗 n中位随访时间中位随访时间25个月个月 (range 6-57个月个月) 分别使用分别使用CT形形 态学标准和态学标准和 RECIST评估缓解，评估缓解， 并分析其同病理

32、缓并分析其同病理缓 解和患者生存的相解和患者生存的相 关性关性 202020-12-09 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 mCRCmCRC治疗不同疗效评价标准患者实例治疗不同疗效评价标准患者实例 Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344. 很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶 的消失却相对较少的消失却相对较少 RECIST评价评价SD， CT形态学为部分有效的患者实例形态学为部分有效的患者实例 RECIST评价评价SD， CT形态学为显著有效的患者实例形态学为显著有效的患者实例 212020-12-09 主要内

33、容主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。液体活检在临床疗效评价中的应用展望。 222020-12-09 肿瘤缩小，肿瘤缩小，OSOS是否一定获益？是否一定获益？ 232020-12-09 与疾病稳定相比，与疾病稳定相比， 肿瘤缩小并未带来更好的生存获益肿瘤缩小并未带来更好的生存获益 纳入纳入100100例例mRCCmRC

34、C患者，给予靶向药物治疗患者，给予靶向药物治疗( (舒尼替尼、索拉非尼、阿西替舒尼替尼、索拉非尼、阿西替 尼、贝伐单抗和帕唑帕尼尼、贝伐单抗和帕唑帕尼) )，平均随访时间为，平均随访时间为2222月月 Seidel C,et al.Br J Cancer. 2013 Dec 10;109(12):2998-3004. 时间（月）时间（月） OSOS % % OS: CR+PR OS: CR+PR vsvs SD : 36 SD : 36月月 vs vs 31 31月，月，P=0.217P=0.217 242020-12-09 PFSPFS获益，获益， OS OS是否一定获益？是否一定获益？ 2

35、52020-12-09 阿西替尼阿西替尼 vs. vs.索拉非尼二线治疗索拉非尼二线治疗（AXISAXIS） 索拉非尼 400 mg BID 阿西替尼起始剂 量5mg BID,7mg BID,可耐受增至 10mg BID 试验设计 Rini, et al. Lancet. 2011:378;1931-39 Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62 随机 1:1 主要入组标准：主要入组标准： 转移性肾透明细转移性肾透明细 胞癌胞癌 既往接受过既往接受过Sun-Sun- ,Bev-+IFN-,Bev-+IFN- a,Tem-a,Tem-或其他细或其他细 胞

36、因子疗法胞因子疗法 ECOG ECOG 分级分级 1 1 距离之前系统治距离之前系统治 疗疗2 2周周 主要终点：主要终点： PFSPFS 次要终点：次要终点： OSOS ORRORR DCRDCR 安全性耐受安全性耐受 性性 病情恶化时病情恶化时 间间 肾特殊症状肾特殊症状 以及以及HROoLHROoL 262020-12-09 无进展生存期（无进展生存期（PFSPFS）(IRC (IRC 评估评估) ) IRC = Independent Review Committee 1.01.0 0.90.9 0.80.8 0.70.7 0.60.6 0.50.5 0.40.4 0.30.3 0.2

37、0.2 0.10.1 0.00.0 0 02 24 46 68 81010 时间时间 ( (月月) ) P P0.0001 (one-sided)0.0001 (one-sided) Stratified HR 0.665Stratified HR 0.665 (95% CI: 0.544, 0.812)(95% CI: 0.544, 0.812) 12121414161618182020 阿西替尼阿西替尼 索拉非尼索拉非尼 中位中位PFS, PFS, 月月95% CI95% CI 6.76.7 4.74.7 6.3, 8.66.3, 8.6 4.6, 5.64.6, 5.6 PFS(PFS(

38、可能可能) ) Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9 272020-12-09 生存分析生存分析 n阿西替尼阿西替尼n索拉非尼索拉非尼HRP(单侧）单侧） OS36120.136219.20.9690.3744 总OS 阿西替 尼 索拉非 尼 中位OS, 月 (95%CI) 20.1 (16.7,23.4) 19.2 (17.5,22.3) HR 0.969(95%CI0.800,1,17 4) p=0.3744,one-sided N 361 362 Survival Distribution function Survival Time (month

39、s) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62 282020-12-09 替西罗莫司替西罗莫司 vs.vs.索拉非尼二线治疗索拉非尼二线治疗mRCCmRCC （INTORSECTINTORSECT） 试验设计试验设计 Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767 主要入组标准主要

40、入组标准: : 组织学证实的转组织学证实的转 移性肾癌被证实移性肾癌被证实 疾病进展疾病进展 （RECISTRECIST标准评标准评 价或临床进展）价或临床进展） 至少经过舒尼替至少经过舒尼替 尼治疗一周期，尼治疗一周期， 随机时至少一个随机时至少一个 可测量病灶可测量病灶 既往未接受除外既往未接受除外 舒尼替尼的系统舒尼替尼的系统 治疗治疗 随 机 索拉非尼索拉非尼 400mg PO QD BID (n=253) 替西罗莫司替西罗莫司 25 mg IV QW (n=259) 主要研究终点 : PFS 次要研究终点 : ORR OS 舒尼 替尼 50mg QD 4/2方 案 n=512 PD

41、PD 患者分层： -肾切除手术情况 -舒尼替尼治疗时间 -MSKCC分级 -RCC组织学分型 292020-12-09 IRC, Independent Review Committee. 无进展生存期无进展生存期 (PFS) (IRC (PFS) (IRC 评估评估) ) 替西罗莫司替西罗莫司 索拉非尼索拉非尼 PFSPFS 时间（月）时间（月） 0 05 51010151520202525 P P=0.1933 (two sided log-rank)=0.1933 (two sided log-rank) Stratified HR: 0.87Stratified HR: 0.87 (9

42、5% CI: 0.71, 1.07)(95% CI: 0.71, 1.07) 中位中位 PFSPFS 月月 95% CI95% CI 4.284.28 3.913.91 4.0, 5.44.0, 5.4 2.8, 4.2 2.8, 4.2 1.01.0 0.90.9 0.80.8 0.70.7 0.60.6 0.50.5 0.40.4 0.30.3 0.20.2 0.10.1 0.00.0 Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767 302020-12-09 总生存期总生存期 (OS)(OS) OSOS 0

43、 010102020303040405050 替西罗莫司替西罗莫司 索拉非尼索拉非尼 时间（月）时间（月） P P=0.014 (two sided log-rank)=0.014 (two sided log-rank) Stratified HR: 1.31Stratified HR: 1.31 (95% CI: 1.05, 1.63)(95% CI: 1.05, 1.63) 12.3 16.6 10.1, 14.8 13.6, 18.7 1.01.0 0.90.9 0.80.8 0.70.7 0.60.6 0.50.5 0.40.4 0.30.3 0.20.2 0.10.1 0.00.0

44、 中位中位OS,OS,月月95% CI95% CI 索拉非尼总体生存期更长，有索拉非尼总体生存期更长，有4.34.3个月的优势个月的优势 Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767 312020-12-09 与与OSOS相比，相比，PFSPFS易产生评价偏倚易产生评价偏倚 终点指标终点指标优点优点缺点缺点 OS 普遍接受的直接反映临床受益的指标普遍接受的直接反映临床受益的指标 容易观察容易观察 最佳指标最佳指标 金标准金标准 要求更大样本的研究要求更大样本的研究 要求更长时期的观察要求更长时期的观察 受到交

45、叉治疗的潜在影受到交叉治疗的潜在影 响响 不能捕获到症状受益不能捕获到症状受益 包括非肿瘤死亡包括非肿瘤死亡 PFS 通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药通过观察肿瘤的应答和稳定来反映药 物活性物活性 与生存期比较可用于评价更早和小样与生存期比较可用于评价更早和小样 本的研究本的研究 不完美替代指标不完美替代指标 不是临床获益的直接指不是临床获益的直接指 标标 与生存期相比不能被精与生存期相比不能被精 确观测确观测 易产生评价偏倚易产生评价偏倚 需要进行频繁的放射研需要进行频繁的放射研 究究 1. Available from: 2. Hotte SJ,et al.Curr Oncol. 2011

46、 Oct;18 Suppl 2:S11-9. 322020-12-09 PFSPFS获益未必总能代表获益未必总能代表OSOS获益获益 PFSPFS改善不足以转化为改善不足以转化为OSOS获益获益，其中，其中SPPSPP对对OSOS影响较大影响较大 1. Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-21. 2. Zhuang SH, et al.Cancer J. 2009;15(5):395-400. 注：注：SPP: (survival postprogression)SPP: (survival postprogressio

47、n)疾病进展后生存期疾病进展后生存期 治疗开始治疗开始疾病进展疾病进展死亡死亡 332020-12-09 疾病进展后，疾病进展后，PFSPFS不能准确预测不能准确预测OSOS SPP12SPP12月，月，PFSPFS与与OSOS相关性大相关性大SPP12SPP12月，月，PFSPFS与与OSOS相关性小相关性小 Amir E,et al.Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):385-8. 纳入纳入26项随机对照临床研究进行回归分析项随机对照临床研究进行回归分析 包括包括8项结直肠癌研究、项结直肠癌研究、5项非小细胞肺癌研究、项非小细胞肺癌研究、5项乳腺癌研究、项乳腺癌研究、

48、3项头项头 颈部肿瘤研究以及胰腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤和多发性颈部肿瘤研究以及胰腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤和多发性 骨髓瘤各骨髓瘤各1项研究项研究 342020-12-09 众多未获批准的研究，众多未获批准的研究， PFSPFS获益但获益但OSOS未必总获益未必总获益 未成功完成或终止的未成功完成或终止的IIIIII期临床研究期临床研究 Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-21. 药物药物肿瘤类型肿瘤类型PFS获益获益OS获益获益 贝伐单抗贝伐单抗+厄洛替尼厄洛替尼 非小细胞肺非小细胞肺 癌癌 是是

49、否否 贝伐单抗贝伐单抗+卡培他滨卡培他滨+5-FU 或顺铂或顺铂 转移性胃癌转移性胃癌是是否否 阿柏西普阿柏西普+厄洛替尼厄洛替尼 非小细胞肺非小细胞肺 癌癌 是是否否 PTK787+FOLFOX结直肠癌结直肠癌是是否否 352020-12-09 OSOS是最高级别的研究终点是最高级别的研究终点 内容内容循证强度循证强度分级分级 研究终点研究终点 总生存时间总生存时间 癌症相关性死亡率癌症相关性死亡率 生活质量生活质量 非直接替代终点非直接替代终点 无疾病生存时间无疾病生存时间 无进展生存时间无进展生存时间 肿瘤缓解率肿瘤缓解率 A B C D - Di - Dii - Diii 秦叔逵.中国

50、处方药 .2009;(09):33-35. Available from: 美国国立癌症研究中心（美国国立癌症研究中心（NCINCI）对于循证级别的定义）对于循证级别的定义 362020-12-09 主要内容主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现；抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效表现； 目前临床上应用的目前临床上应用的RECIST以外的评价标准；以外的评价标准； 生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量；生存期在抗肿瘤药物疗效评价标准的考量； 液体活检在临床疗效评价中的应用展望。液体活检在临床疗效评价中的应用展望。 372020-12-09 液体活检液体

51、活检 ？ = 液体活检液体活检 通过外周血/脑脊液/尿液/其 它体液中的肿瘤细胞或者肿瘤 基因组信息来诊断评估肿瘤 病理活检病理活检 通过原发灶或转移灶肿瘤组织或 细胞来评估肿瘤；也可以通过此 进一步判定肿瘤细胞或者肿瘤基 因组信息。 基因组学CTCctDNA mircoRNA LNC RNA Others 传统的组织细胞学检测 382020-12-09 循环肿瘤细胞（循环肿瘤细胞（CTC） 保留有完 整的细胞形态； 可提供细 胞数量、遗传、 细胞生物学特性 等信息； 指导预后。 392020-12-09 ctDNA的特点： 1. 含量低 2. 片段短（180-200bp） 3. 半衰期短（2

52、h） 4. ctDNA是一种特征性的肿瘤生物标记物，并且可以被定性、 定量和追踪。 ctDNA的优点： 肿瘤细胞的基因组不稳定，在细胞分裂的过程中，会不断产 生变异，手术取得的组织样本，就好像是抽样，其结果并不代表全部 的肿瘤细胞。而ctDNA可来自于任何裂解的肿瘤细胞，更能反映出肿瘤 细胞整体的基因变异信息。 循环肿瘤循环肿瘤DNA(DNA(ctDNA) ) 402020-12-09 分期：肿瘤发展阶段上，ctDNA含量通常在晚期或转移性 肿瘤中较高，而在早期或局限性肿瘤中含量较低，因而早期肿瘤检 出率依赖于更敏感的检测技术。 瘤种：在不同类型的肿瘤中，ctDNA水平也存在差异。研究 人员发现，在640例患者中，ctDNA可检测超过75%的晚期胰腺癌，卵 巢癌、结直肠癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌，以及 头颈癌。然而，在原发性脑、肾、前列腺癌和甲状腺癌的检测却不 到50%。 ctDNActDNA检测的局限性检测的局限性 412020-12-09 CTCsCTCs 可反应肿瘤发生发展的功能状态可反应肿瘤发生发展的功能状态 Cancer Control, 2015 肺癌化疗疗效评估 422020-12-0