医学遗传学：第二章基因突变

1、 掌握一些基本概念、基因突变的特性、 基因突变的类型和分子机制 熟悉诱发基因突变的因素和基因突变的 修复机制 了解动态突变疾病的临床及遗传学特征 # I. 基因和基因突变的概念基因和基因突变的概念 # II. 基因突变的一般特性基因突变的一般特性 III. 基因突变的诱发因素基因突变的诱发因素 # IV. 基因突变的形式与分子机制基因突变的形式与分子机制 V. DNA 损伤的修复损伤的修复 内容 基因的物质基础基因的物质基础 基因的结构基因的结构 基因的功能基因的功能 Gene 基因 A mutation is defined as any change in a DNA sequence a

2、way from normal. Mutation Normal - prevalent in the population Mutation - rare in the population A polymorphism =1 % A mutation 1 % 突变的类型 染色体畸变： 染色体数目组成及结构的异 常 基因突变： DNA碱基对组成与序列的变 化 生殖细胞突变 体细胞突变 基因突变可发生在任何细胞中基因突变可发生在任何细胞中 第一节第一节 基因突变的一般特性基因突变的一般特性 The common The common characteristics/features of ch

3、aracteristics/features of gene mutationsgene mutations 多向性多向性 重复性重复性 随机性随机性 基因突变的一般特性基因突变的一般特性 稀有性稀有性 可逆性可逆性 有害性有害性 1. 1. 多向性多向性 A A 复等位基因复等位基因 multiple alleles Such as : ABO blood type A1 A2 A3 An Multi-directions ABOABO血型（血型（ABO blood groupABO blood group）（）（MIM110300MIM110300） I I 、I I 、和、和i i 三种

4、复等位基因三种复等位基因 基因：位于9q34. IA、IB基因的编码区长1062bp，编码41kD的 蛋白质，它们的差异在294、523、654、 700、800、927位碱基. 基因为A、C、C、G、C、G、G. I IB B 基因为G、G、T、A、A、C、A. i i 基因则有258位碱基G的缺失，导致移码突 变， 形成无功能的蛋白质. 原理：原理： 前体物质前体物质 H H 基因基因 (-L-(-L-岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶) ) H H物质物质 I IA A -N-N-乙酰半乳糖转移酶乙酰半乳糖转移酶 A A抗原抗原 H H物质物质 B B抗原抗原 H 基因编码产物 Diagram s

5、howing the carbohydrate chains which determine the ABO blood group 2. 2. 重复性重复性 A A1 A2 A3 - An 和的结果 相似，也是群体中复等位基因存在的主 要成因之一。 repeatability 3. 3. 随机性随机性 突变发生在任何一个物种、个体、细 胞和基因是完全随机的. 基因突变率 mutation rate 是基因的一种等位形式在某一世代突 变成另外等位形式的概率。 random 4. 4. 稀有性稀有性 一般高等生物基因的突变率大约平均为 10-810-5/（生殖细胞位点代） 人类基因的突变率也大约

6、仅为10-610-4/ （生殖细胞位点代） rarity 5. 5. 可逆性可逆性 野生型 突变型 wild type mutant forward mutation reverse mutation reversibility 6. 6. 有害性有害性 基因突变对生物体的有害是相对的。 Harmful mutations Beneficial mutations Neutral mutations disadvantage 第二节第二节 基因突变的诱发因素基因突变的诱发因素 自发突变 spontaneous mutation 诱发突变 induced mutation 诱变剂诱变剂 muta

7、gen I. 物理因素 II. 化学因素 III. 生物因素 物理因素物理因素 1紫外线 嘧啶二聚体 2电离和电磁辐射 射线的诱变效应不仅与其一次性的 照射强度或剂量有关，而且还具有 照射强度或剂量的累积效应 化学因素化学因素 1. 羟胺类 2. 亚硝酸类化合物 3. 碱基类似物 5-溴尿嘧啶 4.芳香族化合物 5. 烷化剂类物质 图图3-2 3-2 羟胺起的羟胺起的DNADNA碱基对的改变碱基对的改变 还原性化合物还原性化合物 图图3-3 3-3 亚硝酸类物质引起亚硝酸类物质引起DNADNA碱基对的改变碱基对的改变 脱氨基作用脱氨基作用 图图3-4 3-4 碱基类似物碱基类似物5-BU5-B

8、U引起的引起的DNADNA碱基对改变碱基对改变 碱基类似物碱基类似物5-溴尿嘧啶溴尿嘧啶 图图3-5 3-5 烷化剂（甲醛、氯乙烯、氮芥等）引起的烷化剂（甲醛、氯乙烯、氮芥等）引起的DNADNA碱基碱基 对的改变对的改变 生物因素生物因素 1. 病毒 2. 细菌与真菌 黄曲霉素与肝癌 第三节第三节 基因突变的形式与分子机制基因突变的形式与分子机制 诱变剂 DNA 碱基的组成种类和排列顺序的改变碱基的组成种类和排列顺序的改变 相应的遗传学效应 静态突变静态突变 static mutastatic mutat tionion 动态突变动态突变 dynamic mutationdynamic mut

9、ation 静态突变静态突变是指生物各世代中基因突变的发 生，总是以相对稳定的一定频率发生，并 且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交 替而得以传递。 点突变 片段突变 碱基替换 移码突变 1. 碱基替换 base substitution 转换 transition 颠换 transvertion 碱基替换可以发生在：碱基替换可以发生在： 1）编码区编码区 2）非编码区非编码区 调控区域调控区域 内含子，尤其是剪接位点内含子，尤其是剪接位点 如果碱基替换发生在构成特定三联密码子单位：如果碱基替换发生在构成特定三联密码子单位： 1)同义突变同义突变 same sense mutation 2)无

10、义突变无义突变 non-sense mutation 3)终止密码突变终止密码突变 terminator codon mutation 4)错义突变错义突变 missense mutation 同义突变并不产生相应的遗传表型突变效应。同义突变并不产生相应的遗传表型突变效应。 无义突变无义突变会引起翻译时 多肽链合成延伸的提前 终止，造成多肽链的组 成结构残缺及蛋白质功 能的异常或丧失，最终 会体现为导致遗传表型 改变的致病效应。 终止密码突变终止密码突变造成 的结果将会使本应终 止延伸的多肽链合成， 非正常地持续进行。 其结果也必然形成功 能异常的蛋白质结构 分子。 错义突变错义突变必然导致蛋

11、白质多肽链原有功能的异常 或丧失。 人类的许多分子病和代谢病，就是因此而造成的。 如果碱基替换发生在如果碱基替换发生在DNA分子的非密码子分子的非密码子 区域，区域， 1)调控序列突变调控序列突变所产生的遗传学效应，通 常可直接体现为蛋白质合成速率的降低或 异常增高； 2)内含子与外显子剪接位点的突变内含子与外显子剪接位点的突变，则往 往会造成RNA 剪接错误，以致不能形成正 确的mRNA 分子。 2 2 移码突变移码突变 frame-shift mutationframe-shift mutation 是一种由于基因组DNA多核苷酸链中碱基对的 插入或缺失，以致自插入或缺失点之后部分 的、或

12、所有的三联体遗传密码子组合发生改 变的基因突变形式。 移码类移码类 型型 移码突变的几种结果移码突变的几种结果 正常密 码组合 酪 丝 脯 苏 谷 天酰 丙 UAC-AGU-CCU-ACA-GAA-AAC-GCU 插入一 个碱基 酪 精 丝 酪 精 赖 精 UAC-AGAUCC-UAC-AGA-AAA-CGC-U 插入三 个碱基 酪 精 天冬 脯 苏 谷 天酰 丙 UAU-AGA-AACCU-ACA-GAA-AAG-GCU 缺失一 个碱基 酪 缬 亮 谷酰 赖 苏 UAC-GUC-CUA-CAG-AAA-ACG-CU A 缺失三 个碱基 酪 苏 苏谷 天酰 丙 UAC-ACU-ACA-GAA-

13、AAC-GCU GUC 插入又 缺失 (一个碱 基) 酪 精 丝 终止密码 UAC-AGAUCC-UA A-GAA-AAC-GCU C 表中：表中：示插入位点示插入位点,示缺示位点示缺示位点,“”示插入或缺失的碱基示插入或缺失的碱基 移码突变，不仅涉及到DNA分子中碱基组成 数目的改变，而且还伴随着特定的遗传密码 组成性质与排列顺序的改变。 因此，所引发的遗传学效应往往是比较严重所引发的遗传学效应往往是比较严重 的的。它会导致多肽链的合成障碍或功能缺陷， 甚至完全丧失，进而危及到机体细胞正常的 生命活动。 片段突变片段突变 是指 DNA分子中某些序 列片段的缺失、重复或重排. 1缺失 2重复

14、3重排 Deletional -thalassemia G A G A G A G A homologous chromosomes 3重排重排 重排发生的根本分子机制是DNA分子的断分子的断 裂裂。即当DNA分子发生两处以上的断裂后， 所形成的断裂片段两端颠倒重接，或者不同 的断裂片段改变原来的结构顺序重新连接， 从而形成了重排的片断突变形式。 二二 动态突变动态突变 dynamic mutationdynamic mutation 某些单基因遗传性状的异常改变或疾病的发生， 是由于DNA分子中某些短串联重复序列，尤其是 基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增引 起的。因为这种三核苷酸的重

15、复次数可随着世 代交替的传递而呈现逐代递增的累加效应，故 称为动态突变. 1. 1. 脆性脆性X X染色体综合症染色体综合症 ( ( 脆性部位脆性部位 (fragile sites), 指的是染色体 某个位点上有 趋于断裂的倾 向. Xq27.3Xq27.3处处 基因： FMR1 (fragile X mental retardation 1) 蛋白：FMRP (fragile X mental retardation protein) 表达部位：脑组织 (Lake Forest College, 2007) ( CGG ) n ( CGG ) n 三核苷酸重复序列：三核苷酸重复序列：55非翻

16、译区非翻译区 ( CGG ) n ( CGG ) n 在正常人中约为在正常人中约为 8 8 50 50 拷贝拷贝，而在正，而在正 常男性传递者和女性携带者增多到常男性传递者和女性携带者增多到 52 52 200 200 拷拷 贝贝，同时相邻的，同时相邻的 CpGCpG 岛未被甲基化，称为岛未被甲基化，称为前突变前突变 (pre-mutation)(pre-mutation) 。前突变者无或只有轻微症状。前突变者无或只有轻微症状。 女性携带者的女性携带者的 CGG CGG 区不稳定区不稳定，在向后代传递过程，在向后代传递过程 中拷贝数逐代递增中拷贝数逐代递增 ，以致在男性患者和脆性部，以致在男性

17、患者和脆性部 位高表达的女性中，位高表达的女性中， CGG CGG 重复数目达到重复数目达到 200 200 1000 1000 拷贝拷贝，相邻的，相邻的 CpGCpG 岛也被甲基化，称为岛也被甲基化，称为全全 突变突变 (full mutation)(full mutation) 。 几乎所有患者不表达或只有低表达的几乎所有患者不表达或只有低表达的 FMR1 mRNA FMR1 mRNA ， 从而出现临床症状。从而出现临床症状。 脆性脆性X X染色体综合症的临床表现染色体综合症的临床表现 1) 中到重度的智力低下。 2) 语言，行为障碍；学话迟， 表达能力差，多动或孤僻， 注意力不集中等。

18、3) 容貌特征：前额突，面中部 发育差，下颌前突，大耳， 高腭弓等。 4) 大睾丸。 发病率发病率：男性中为1/10001/1500， 男性智力低下的1020%。 2. 2. 脊髓小脑共济失调脊髓小脑共济失调I I型型 (spinocerebellar ataxia type I(spinocerebellar ataxia type I，SCA1)SCA1) 本病多在30-40岁发病，患者 步态不稳、行走困难、上肢 动作笨拙、语言不清、吞噬 困难，摇头和舞蹈样动作。 致病基因（SCA1）定位于 6p23，基因产物称为共济失 调蛋白；编码区含有CAG重复 序列. (CAG)n 正常人正常人 6

19、 39 次次 患者患者 4181次次 3.Huntington3.Huntington舞蹈病舞蹈病 （HD)HD) 以欧洲和北美白种人多见，患病率为（510） /10万，亚洲和非洲人发病率低。 临床特征为中年起病，慢性进行性加重的舞 蹈样动作、精神异常和智力减退三联征，病 程为240年。 基因HTT位于4p16.3,编码蛋白huntingin; 编码区含有编码区含有CAGCAG重复序列，编码重复序列，编码多聚谷氨酰胺多聚谷氨酰胺。 常染色体显性遗传常染色体显性遗传。 HTT gene and Huntingtons disease 遗传早现遗传早现 genetic genetic anticipationanticipation 已经初步阐明：姊妹染色单体的不等交换姊妹染色单体的不等交换或或重复重复 序列中的断裂修复错位序列中的断裂修复错位，是导致动态突变可能的，是导致动态突变可能的 细胞分子生物学机制。细胞分子生物学机制。 姊妹染色单体交换姊妹染色单体交换（Sister chromatial exchange, SCE）是染色体同源座位上复制产物间 的相互交换，是同一染色体的两条单体之间发