固体制剂与中药厂房设施设备改造与新建及质量风险控制措施

1、 1. 目录 1. ISPE针对新建固体制剂车间厂房及设施设备的要求 2. 符合新版GMP要求的固体制剂与中药工艺要求及验证 3. 解读新版GMP对固体制剂与中药的验证要求 4. 固体制剂与中药生产过程风险源识别及风险控制技术 5. 满足新版GMP要求的固体制剂与中药质量管理体系建 设或完善 2. 第一部分 ISPE针对新建固体制剂车间针对新建固体制剂车间 厂房及设施设备的厂房及设施设备的要求要求 3. 基于产品保护的设计理念 设计中为设计中为满足满足cGMP的要求，厂房设施的设计应充分的要求，厂房设施的设计应充分 考虑到考虑到工艺技术的选择和可操作性的选择工艺技术的选择和可操作性的选择。 厂

2、房设施的设计一般分为三类厂房设施的设计一般分为三类 专门的厂房设施专门的厂房设施：只生产具有某一活性成分的不同规格的制剂。这种：只生产具有某一活性成分的不同规格的制剂。这种 设计所产生的污染是有限的。设计所产生的污染是有限的。 多功能的厂房设施多功能的厂房设施：可以生产多类型的产品，但在同一时间只生产某：可以生产多类型的产品，但在同一时间只生产某 一品种，多采用阶段性生产方式。一品种，多采用阶段性生产方式。 多种用途多个多种用途多个目的厂房目的厂房设施设施：在同一时间生产不同品种，采用各类必：在同一时间生产不同品种，采用各类必 要的措施保证不产生交叉污染。要的措施保证不产生交叉污染。 4. 设

3、计中应考虑在口服固体制剂车间的设计中应考虑以下几个方面：在口服固体制剂车间的设计中应考虑以下几个方面： 工艺设计工艺设计 厂房建筑设计厂房建筑设计 公用工程设计公用工程设计 电路安装设计电路安装设计 纯化水设计纯化水设计 空调系统空调系统 5. 工艺中设施及设备的使用策略 专用厂房设施专用厂房设施 多品种生产的厂房多品种生产的厂房 设施设施(multi-use) 多用途多用途 (multi-purpose) 只只生产单一活性成生产单一活性成 分分； 只只生产具有同一活生产具有同一活 性性成分的制剂；成分的制剂； 设施设施设备需要专用设备需要专用 的的； 专用专用的操作。的操作。 生产生产不同的

4、不同的活性成活性成 分的分的制剂，但是制剂，但是使使 用专用用专用设备设备； 同时同时生产多种生产多种活性活性 成分成分的制剂的制剂； 在在多品种生产中多品种生产中采采 用专用用专用的设备的设备； 同步同步生产。生产。 生产生产不同的活性成不同的活性成 分分，特定的设备不，特定的设备不 专用专用于任何某一产于任何某一产 品品； 同一厂房设施阶段同一厂房设施阶段 性性生产；生产； 设施设施与设备用来多与设备用来多 用途用途多品种的生产。多品种的生产。 6. 基本的GMP要求 无论是开放性或密闭性的手工操作或自动化生产都必须遵循同样的无论是开放性或密闭性的手工操作或自动化生产都必须遵循同样的 基本

5、的基本的GMP要求：要求： l 有有合适的尺寸、结构和布局合适的尺寸、结构和布局来保证所需要的生产操作，人员、产品和设备的来保证所需要的生产操作，人员、产品和设备的 移动，及有效的清洁和维护的进行；移动，及有效的清洁和维护的进行； l 应设计应设计足够的空间和合理的生产流程足够的空间和合理的生产流程来防止混淆和产品的交叉污染；来防止混淆和产品的交叉污染； l 应提供应提供防止防止化学的、物理的、微生物的环境等各方面给产品带来化学的、物理的、微生物的环境等各方面给产品带来污染的措施污染的措施； l 应设计和配置因工艺需要所设的应设计和配置因工艺需要所设的人员休息室、卫生间、洗手间、和更衣室等人员

6、休息室、卫生间、洗手间、和更衣室等 区域区域，以提供必要的保护防止对产品的污染；，以提供必要的保护防止对产品的污染； l 应设定应设定特殊的预防措施特殊的预防措施，保证有毒有害物质减少到不足以对产品造成交叉污，保证有毒有害物质减少到不足以对产品造成交叉污 染、及操作者和环境造成危害；染、及操作者和环境造成危害； l 对于产品质量对于产品质量起关键作用的设备、设施部件起关键作用的设备、设施部件，应该进行验证。，应该进行验证。 7. 高层次需考虑 cGMP 风险风险 产品产品和工艺特点和工艺特点 物料物料 人员人员和废物流和废物流 工艺工艺和产品的环境健康和安全因素和产品的环境健康和安全因素 高层

7、次需要考虑的高层次需要考虑的： 8. 安全/规范的考虑 建筑建筑风险和分类，例如：如果使用风险和分类，例如：如果使用 溶剂溶剂，应该对危险性进行分类，并，应该对危险性进行分类，并 采取采取相应的防护措施。相应的防护措施。 泄泄爆设计爆设计 被动被动消防防护消防防护 火警火警检测和保护系统检测和保护系统 人员人员逃离的方法逃离的方法 厂房设计应该遵照当地、国家和厂房设计应该遵照当地、国家和 联邦政府的规范和法规。联邦政府的规范和法规。 通常安全方面要考虑的几点：通常安全方面要考虑的几点： 9. OSD厂房对电气的要求 l 暴露电器设备的可清洁性暴露电器设备的可清洁性 l 尽可能使用防水灯具尽可能

8、使用防水灯具 l 生产区域没有暴露的电线生产区域没有暴露的电线 和管线和管线 OSD厂房在电气方面有几个重点：厂房在电气方面有几个重点： 10. 电力系统可靠性 l 提供可选择的应急动力源提供可选择的应急动力源 l 电路分配系统的初始和第二选择电路分配系统的初始和第二选择 l 合适接地故障装置和设定合适接地故障装置和设定 l 消除接地系统中可能的电流消除接地系统中可能的电流 电力系统的可靠性主要考虑负载，电力系统的可靠性主要考虑负载， 其它需要考虑的：其它需要考虑的： 11. 照明 1. 设备：设备： 所有固体部件需要考虑进行合所有固体部件需要考虑进行合 适的维修。这包括更换灯管和镇流器。适的

9、维修。这包括更换灯管和镇流器。 2. 能谱：能谱： 能谱和光源强度会对产品有一定能谱和光源强度会对产品有一定 的影响。的影响。 每种光源发出不同的能谱，金属每种光源发出不同的能谱，金属 卤化物和荧光源发出大量的紫外能谱，卤化物和荧光源发出大量的紫外能谱， 而钠灯几乎不发出紫外。可以在发光而钠灯几乎不发出紫外。可以在发光 源上加装过滤器去除不想要的光谱。源上加装过滤器去除不想要的光谱。 12. 预防性维护 预防性维护预防性维护 考虑考虑电气线路和部件需要进行周期检查电气线路和部件需要进行周期检查，并有一个年度预防维护检修，并有一个年度预防维护检修 程序。线路断路器掉闸应该进行记录和原因分析。在欧

10、洲，只有高压程序。线路断路器掉闸应该进行记录和原因分析。在欧洲，只有高压 线路断路器才需要。线路断路器才需要。 可清洁性可清洁性 ： 所有的部件应按照列表的需要进行安装，并对部件的表面温度、可清洁性所有的部件应按照列表的需要进行安装，并对部件的表面温度、可清洁性 和电气分类进行考虑。和电气分类进行考虑。 在二级产品保护区域的部件，需要考虑如果清洁在固定部件上的粉尘时，在二级产品保护区域的部件，需要考虑如果清洁在固定部件上的粉尘时， 粉尘不会掉落到暴露的产品中。粉尘不会掉落到暴露的产品中。 在二级产品保护区域，需要通过设计和安装的方式，来防止粉尘积累。在二级产品保护区域，需要通过设计和安装的方式

11、，来防止粉尘积累。 13. OSD车间的仪表和控制系统 l 厂房和环境控制厂房和环境控制 l 主要议题是考虑工艺控主要议题是考虑工艺控 制系统的设计和安装制系统的设计和安装 OSD生产车间的控制和仪表系统，主要集中在：生产车间的控制和仪表系统，主要集中在： 14. 环境等影响主要针对主要针对HSE（Health, Safety, Environment)和管制物质和管制物质 （毒性、放射性等药物）的风险的管理（毒性、放射性等药物）的风险的管理 。 l 暴露在化学、物理的污染下的工作暴露在化学、物理的污染下的工作 l 物理伤害或由于火灾、爆炸、设备物理伤害或由于火灾、爆炸、设备 超压的被迫中断的

12、职业超压的被迫中断的职业 l 意外的室外排放意外的室外排放 l 应急预案应急预案 15. 其他的考虑 安全安全/控制：控制：GMP的厂房应控制生产区域人员的进入，一般通的厂房应控制生产区域人员的进入，一般通 过刷卡控制。敏感区域和生产物料存储区域，应该控制进入。过刷卡控制。敏感区域和生产物料存储区域，应该控制进入。 公用系统连接：通常分为工艺用公用系统公用系统连接：通常分为工艺用公用系统 和厂房用公用系统，多在非和厂房用公用系统，多在非GMP区域区域 。 残疾人员：通常不同的国残疾人员：通常不同的国 家采用不同的规则。家采用不同的规则。 虫害传染控制：不再虫害传染控制：不再 详细描述。详细描述

13、。 16. 物化特性对设备设计的影响 物料的物理化物料的物理化 学特性对设备学特性对设备 设计的影响：设计的影响： 考虑原辅料的特性可能对工艺设备造成的影响，主要考虑考虑原辅料的特性可能对工艺设备造成的影响，主要考虑 设备设计应弥补物料物理和化学方面性质的缺陷使物料具有生设备设计应弥补物料物理和化学方面性质的缺陷使物料具有生 产的可行性，产的可行性，例如物料见光易分解、流动性或可压性等例如物料见光易分解、流动性或可压性等 。 17. 工艺环境对物料特性的影响 l 易吸潮的产品易吸潮的产品，需要考虑特殊的空调系统，防止产，需要考虑特殊的空调系统，防止产 品吸潮而造成的活性成分的降低或霉菌等的污染

14、。品吸潮而造成的活性成分的降低或霉菌等的污染。 l 光敏感的产品光敏感的产品，一般要求药品不可以直接暴露在阳光下，一般要求药品不可以直接暴露在阳光下， 但是有部分产品在中等光线下即可产生化学降级，所以对但是有部分产品在中等光线下即可产生化学降级，所以对 此类产品的制造需使用能够避光生产的设备。不可避免时此类产品的制造需使用能够避光生产的设备。不可避免时 应在特殊的光线下检查，例如压片过程中的片面质量检查。应在特殊的光线下检查，例如压片过程中的片面质量检查。 工艺环境对物料特性的影响工艺环境对物料特性的影响 18. 可能对工艺过程影响的物料特性 粒径和粒径和 粒度分布粒度分布 颗粒形状颗粒形状

15、颗粒颗粒 表面特性表面特性 颗粒强度颗粒强度 颗粒堆密度颗粒堆密度 和流动性和流动性 粉末吸附力粉末吸附力 可压性可压性可清洁性可清洁性 颗粒对操作颗粒对操作 人员的毒性人员的毒性 19. 设备材质应该满足制药工艺-1 制药制药生产设备使用材料有严格的纯度和质量要求，任何制药工艺生产设备使用材料有严格的纯度和质量要求，任何制药工艺 区域的设备不得对产品质量造成污染或损坏。区域的设备不得对产品质量造成污染或损坏。 一般按设备任务分为三类一般按设备任务分为三类 接触部分接触部分 非接触部分非接触部分技术区域技术区域 直接接触物料的材质应不直接接触物料的材质应不 与物料或设备清洗溶液发与物料或设备清

16、洗溶液发 生反应生反应 暴露在工艺环境，不直暴露在工艺环境，不直 接接触产品，但在产品接接触产品，但在产品 加工过程中物料有可能加工过程中物料有可能 散落在表面上，散落的散落在表面上，散落的 物料收集后不用于再加物料收集后不用于再加 工，同时设备清洗时也工，同时设备清洗时也 有清洁要求的这些区域，有清洁要求的这些区域， 例如设备的支架等支撑例如设备的支架等支撑 部分部分 不会暴露在工艺环境不会暴露在工艺环境 中，换产品时进行清中，换产品时进行清 洗时对此区域没有清洗时对此区域没有清 洁要求。例如：电控洁要求。例如：电控 柜柜 20. 设备材质应该满足制药工艺-2 金属部件金属部件 塑料和橡胶塑

17、料和橡胶 设备建造设备建造 接触产品的部件应接触产品的部件应 该使用该使用AISI316L, DIN1.4404或更高或更高 标准的，其他材质标准的，其他材质 也是允许的但需要也是允许的但需要 保证和工艺工程无保证和工艺工程无 反应反应 确认材料里面没有化确认材料里面没有化 学物质挥发或在工艺学物质挥发或在工艺 中加工过程中与药品中加工过程中与药品 的有机物、清洗液发的有机物、清洗液发 生反应。所以建议使生反应。所以建议使 用食品级的物料用食品级的物料 建造过程应符合相建造过程应符合相 关法律法规的要求。关法律法规的要求。 对于设备的完整性对于设备的完整性 来说，焊接方法和来说，焊接方法和 焊

18、接环境很重要焊接环境很重要 21. 设备材质应该满足制药工艺-3 表面抛光表面抛光 证书证书 设备表面的抛光度直接影响产品流动和设备表面的抛光度直接影响产品流动和 可清洁性，在设备设计阶段应该对表面可清洁性，在设备设计阶段应该对表面 粗糙度进行定义，因设备结构的原因及粗糙度进行定义，因设备结构的原因及 制造工艺的有限性，要求所有的表面达制造工艺的有限性，要求所有的表面达 到满意的抛光度是不可能的。到满意的抛光度是不可能的。 酸洗酸洗和钝化经常是设备部件的最后一道和钝化经常是设备部件的最后一道 清洗步骤的要求，需要根据国家的法律清洗步骤的要求，需要根据国家的法律 法规来进行。但是平常暴露于空气中

19、的法规来进行。但是平常暴露于空气中的 部件则不需要进行，但对于经常与水接部件则不需要进行，但对于经常与水接 触的管道例如纯化水管则是基本要求。触的管道例如纯化水管则是基本要求。 对于接触产品的设备的对于接触产品的设备的 所有部件的材质证明都所有部件的材质证明都 需要提供，包括塑料、需要提供，包括塑料、 橡胶和润滑油的证书。橡胶和润滑油的证书。 焊接的程序、抛光证明、焊接的程序、抛光证明、 钝化、电抛光的证明同钝化、电抛光的证明同 样需要提供。样需要提供。 22. 仪表和控制 对于既定的制药处方及工艺来说，制药对于既定的制药处方及工艺来说，制药 设备自动化设计比任何方面都重要、新的设设备自动化设

20、计比任何方面都重要、新的设 计理念是自动化的工艺生产，并增加仪器仪计理念是自动化的工艺生产，并增加仪器仪 表的应用范围来支持工艺自动化，自动化仪表的应用范围来支持工艺自动化，自动化仪 器仪表的确认在器仪表的确认在GAMP 5的指南中有说明，的指南中有说明， 可以符合可以符合FDA的要求。的要求。 仪表和控制仪表和控制 23. 取样 取样取样 应该在恰当的工艺步骤或成品完成之后进应该在恰当的工艺步骤或成品完成之后进 行取样化验，尽管取样化验能够监督产品质量，行取样化验，尽管取样化验能够监督产品质量， 但除了在工艺验证中规定暂时的各步骤取样规但除了在工艺验证中规定暂时的各步骤取样规 程以外，在常规

21、生产中并不建议在各生产步骤程以外，在常规生产中并不建议在各生产步骤 中增加取样化验程序，因为打开设备进行取样中增加取样化验程序，因为打开设备进行取样 时，打破了密闭的工艺过程，增加了污染的风时，打破了密闭的工艺过程，增加了污染的风 险。建议使用实时分析系统代替人工取样。险。建议使用实时分析系统代替人工取样。 24. 控制措施汇总 对主要工艺单元存在的风险及应该增加的控制措施汇总对主要工艺单元存在的风险及应该增加的控制措施汇总: 工艺步骤工艺步骤 通常的失败方式通常的失败方式 工艺控制技术工艺控制技术 湿法制粒湿法制粒 混合均匀性失败混合均匀性失败 粘合剂喷洒速度控制粘合剂喷洒速度控制 干燥干燥

22、 水分过高或过低水分过高或过低 监测加热空气的水分含量，红外线测试产品监测加热空气的水分含量，红外线测试产品 水分水分 粉碎粉碎粒度达不到要求粒度达不到要求在线筛分技术分析，激光粒度分析在线筛分技术分析，激光粒度分析 压片压片硬度、片厚、裙边硬度、片厚、裙边压力自动控制，颗粒水分分析压力自动控制，颗粒水分分析 胶囊灌装胶囊灌装泄漏，水分超标泄漏，水分超标适当的转速、自动灌装机固定安装技术适当的转速、自动灌装机固定安装技术 包衣包衣粘片、效率低粘片、效率低 喷头安装适当的多型号喷嘴、包衣液供液速喷头安装适当的多型号喷嘴、包衣液供液速 度控制度控制 25. 可清洁性及在线清洗的应用 设备可清洁性和

23、设备可清洁性和CIP的设计的设计 首先要保证设备内部尽量少的部件、开口，应保证在空吹和干燥过程中首先要保证设备内部尽量少的部件、开口，应保证在空吹和干燥过程中 水份容易残留的位置物料不易滞留而造成物料难以清除，所有的水从设备水份容易残留的位置物料不易滞留而造成物料难以清除，所有的水从设备 最低点排出，需确认喷嘴喷出的水覆盖设备所有的部件，应确保温度、压最低点排出，需确认喷嘴喷出的水覆盖设备所有的部件，应确保温度、压 力探头未被粉尘包裹，可采用低压吹扫保持探头的灵敏度。力探头未被粉尘包裹，可采用低压吹扫保持探头的灵敏度。 自动对设备接触产品部分进行自动对设备接触产品部分进行 有效的清洗。有效的清

24、洗。CIP前允许先将难清前允许先将难清 洁的部分进行拆除做离线清洗。洁的部分进行拆除做离线清洗。 在人工清洗之前对接触物料在人工清洗之前对接触物料 的表面进行润湿，能够提高人工的表面进行润湿，能够提高人工 清洗效果。清洗效果。 WIP（Wetting in place） CIP 26. 一个典型的清洗流程举例 l 使用工艺用水对需要人工清洗的部件进行润湿；使用工艺用水对需要人工清洗的部件进行润湿； l 人工对难清洗的部件进行拆除手工清洗，例如滤袋；人工对难清洗的部件进行拆除手工清洗，例如滤袋； l 用工艺用水进行淋洗；用工艺用水进行淋洗； l 循环清洗方式，如果需要可使用清洗剂；循环清洗方式，

25、如果需要可使用清洗剂； l 再次用工艺用水进行淋洗；再次用工艺用水进行淋洗； l 再次进行循环清洗方式，如果需要第二次使用清洗剂；再次进行循环清洗方式，如果需要第二次使用清洗剂； l 再次进行工艺用水进行淋洗；再次进行工艺用水进行淋洗； l 最终使用纯水进行淋洗；最终使用纯水进行淋洗； l 用压缩空气对用压缩空气对CIP管路和喷嘴进行吹扫；管路和喷嘴进行吹扫； l 热风干燥；热风干燥； 27. 水系统 纯化水系统纯化水系统清洗用水系统清洗用水系统 OSD车间常见两类车间常见两类 清洗系统：手工清洗和自动清洗系统：手工清洗和自动 清洗清洗; 一般一般手工清洗提供热的手工清洗提供热的 和和冷的饮用

26、水或冷的饮用水或纯化水纯化水; 通常通常自动清洗设备可以自动清洗设备可以 使用使用CIP试剂，自动清洗试剂，自动清洗 最终最终用水应该是用水应该是纯化水纯化水 或或注射用水注射用水。 纯纯化化水水被用为处方成被用为处方成 分或药品的一部分，其通常分或药品的一部分，其通常 需要达到特点的质量标准，需要达到特点的质量标准， 例如例如USP, EP,JP。 纯化水纯化水系统通常在室系统通常在室 温条件下运行，需要对整个温条件下运行，需要对整个 系统进行周期的消毒。需要系统进行周期的消毒。需要 根据纯水的使用目的来确认根据纯水的使用目的来确认 管路系统和消毒的方法。管路系统和消毒的方法。 28. 气体

27、 压缩空气压缩空气氮气氮气呼吸气呼吸气 通常通常用于设用于设 施的动力，不直施的动力，不直 接接触产品。接接触产品。 当当压缩空压缩空 气达到生产要求气达到生产要求 时，通常用为生时，通常用为生 产呼吸气。产呼吸气。 通常通常用来加入有含用来加入有含 可燃溶剂的操作中，排可燃溶剂的操作中，排 出容器上部的空气，降出容器上部的空气，降 低爆炸的危险。低爆炸的危险。 有时候有时候也用来保护也用来保护 对氧气、湿度敏感的成对氧气、湿度敏感的成 分。氮气泄露到操作间分。氮气泄露到操作间 会造成操作人员窒息。会造成操作人员窒息。 OSD车间可能用到的气体：压缩空气、氮气、二氧化碳、氩车间可能用到的气体：

28、压缩空气、氮气、二氧化碳、氩 气，其中压缩空气，氮气是最常用的。气，其中压缩空气，氮气是最常用的。 29. 空调系统 HVAC系统用来保护产品和产品周围的工作人员。系统用来保护产品和产品周围的工作人员。 HVAC系统的作用包括：系统的作用包括： GMP 风险风险非非GMP风险风险 保证产品质量房间的保证产品质量房间的 温湿度和粒子达到使温湿度和粒子达到使 用者要求，防止交叉用者要求，防止交叉 污染。污染。 给工作人员提供舒服给工作人员提供舒服 的环境，排出生产中的环境，排出生产中 产生的空气粒子污染，产生的空气粒子污染， 来保护操作人员和产来保护操作人员和产 品工艺。品工艺。 30. 第二部分

29、 符合新版符合新版GMP要求的固体要求的固体 制剂与中药工艺要求及验证制剂与中药工艺要求及验证 31. 固体制剂与中药工艺要求 固体制剂：常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、固体制剂：常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、 胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。 固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化 学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便； 制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药 物的均匀混合

30、与准确剂量，而且剂型之间有着密切物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切 的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、 被吸收入血液循环中。被吸收入血液循环中。 中药口服固体制剂：中药口服固体制剂： 原料为某一中药，经处理后和原料为某一中药，经处理后和 其他辅料经加工成片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式的其他辅料经加工成片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式的 口服固体制剂的形式口服固体制剂的形式-其本身还是其本身还是OSD。 32. 工艺步骤及设备选择标准 将产品质量指标的变化控制在将产品质量指标的变化控制在 最小范围内最小范围内 操作人员防护和防止产品交叉污染操

31、作人员防护和防止产品交叉污染 达到最有机的结合达到最有机的结合 灵活性、可清洁性灵活性、可清洁性 维护保养、高生产率维护保养、高生产率 减少停机时间、最大的经济效益减少停机时间、最大的经济效益 33. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 配料工序处于其他工序的首位，此工序应有充分的生产配料工序处于其他工序的首位，此工序应有充分的生产 能力，不要成为下游工序生产的瓶颈，原辅料称量间应与原能力，不要成为下游工序生产的瓶颈，原辅料称量间应与原 辅料储存间相邻，防止原辅料在传输过程中过多的穿越辅料储存间相邻，防止原辅料在传输过程中过多的穿越GMP 区域。区域。 应根据生产需要配置多台多精度的

32、称量器具，工艺密闭、应根据生产需要配置多台多精度的称量器具，工艺密闭、 人员防护及可清洁性是需要重点考虑的区域，密闭的方式及人员防护及可清洁性是需要重点考虑的区域，密闭的方式及 称量设备的选用是降低物料及配料方法风险的主要措施。称量设备的选用是降低物料及配料方法风险的主要措施。 一般情况下溶液类的配料与备料在不同的区域进行。一般情况下溶液类的配料与备料在不同的区域进行。 1. 配料配料 34. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 摇摆制粒摇摆制粒 ： 摇摆式制粒方式多用在原辅料的制粒过程中，这种制粒方摇摆式制粒方式多用在原辅料的制粒过程中，这种制粒方 式存在着较大的污染风险，对操作工

33、也有相当大的暴露风险。式存在着较大的污染风险，对操作工也有相当大的暴露风险。 此种制粒方式下，湿颗粒产生过程与物料的性质、加入粘合此种制粒方式下，湿颗粒产生过程与物料的性质、加入粘合 剂的量、搅拌时间、搅拌浆转速等有直接关系。剂的量、搅拌时间、搅拌浆转速等有直接关系。 高速制粒法高速制粒法 ： 因在加料过程中会产生大量的粉尘飞扬，因此多采用密闭因在加料过程中会产生大量的粉尘飞扬，因此多采用密闭 的料斗加料方式或直接输送的方式。制粒过程很难被很好的的料斗加料方式或直接输送的方式。制粒过程很难被很好的 控制，一般情况下应考虑如下参数：搅拌速度、粘合剂加入控制，一般情况下应考虑如下参数：搅拌速度、粘

34、合剂加入 速率、粘合剂液滴大小、干混时间等，一般情况下应允许这速率、粘合剂液滴大小、干混时间等，一般情况下应允许这 些参数有小量的变化范围，这些参数的组合应达到理想的混些参数有小量的变化范围，这些参数的组合应达到理想的混 合效果，因为制粒步骤对后续压片过程有直接影响，建议在合效果，因为制粒步骤对后续压片过程有直接影响，建议在 此工序使用此工序使用PAT 技术。技术。 2. 制粒制粒 35. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 单锅制粒法单锅制粒法 ： 此种制粒方式占地面积小，但物料干燥时需要抽真空式的此种制粒方式占地面积小，但物料干燥时需要抽真空式的 夹套加热的方式，干燥需要较长时间

35、，效率较低，所以现在夹套加热的方式，干燥需要较长时间，效率较低，所以现在 应用还不普遍应用还不普遍 。 一步沸腾制粒一步沸腾制粒 ： 粘合剂一般采用上部雾化和底部雾化的加入方式，尤其使粘合剂一般采用上部雾化和底部雾化的加入方式，尤其使 用于微丸的包衣，与高速湿法制粒相比具有占地面积小，生用于微丸的包衣，与高速湿法制粒相比具有占地面积小，生 产成本低，而且产尘量低，颗粒流动性及可压型较好，含量产成本低，而且产尘量低，颗粒流动性及可压型较好，含量 分散均匀，但同时存在着应用范围较小（与高速湿法制粒相分散均匀，但同时存在着应用范围较小（与高速湿法制粒相 比）并且难于控制。比）并且难于控制。 2. 制

36、粒制粒 （续）（续） 36. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 托盘干燥：托盘干燥： 托盘干燥一般在研发阶段使用，适用于物料稀缺和昂贵的托盘干燥一般在研发阶段使用，适用于物料稀缺和昂贵的 物料，干燥过程中物料损失较少，但干燥时间较长，一般为物料，干燥过程中物料损失较少，但干燥时间较长，一般为8- 24小时，另外一个缺点是在出料过程中密闭性难以达到，并小时，另外一个缺点是在出料过程中密闭性难以达到，并 且可燃性粉尘的爆炸也应该被重点考虑且可燃性粉尘的爆炸也应该被重点考虑 。 流化床干燥流化床干燥 ： 流化床干燥是一种非常有效的干燥方式，一般情况下在一流化床干燥是一种非常有效的干燥方式

37、，一般情况下在一 小时之内就能完成干燥过程，热空气和物料的热传递及物料小时之内就能完成干燥过程，热空气和物料的热传递及物料 的水蒸气的蒸发作用使物料在较短的时间内完成水分的蒸发，的水蒸气的蒸发作用使物料在较短的时间内完成水分的蒸发， 流化床干燥效果的好坏依靠物料的性质及热风鼓入的速度，流化床干燥效果的好坏依靠物料的性质及热风鼓入的速度， 但在人工卸料过程中对操作者的暴露风险极大，但现代的新但在人工卸料过程中对操作者的暴露风险极大，但现代的新 型设计方法能够保证型设计方法能够保证FBD的密闭性，包括在清洗时使用的的密闭性，包括在清洗时使用的CIP 技术。技术。 3. 干燥干燥 37. 工艺步骤分

38、布操作及注意事 项 1. 配料配料 碰撞式整粒碰撞式整粒 ： 碰撞式整粒多用于原料的整粒，（带水平轴的切割刀）锅碰撞式整粒多用于原料的整粒，（带水平轴的切割刀）锅 底有筛网，小于筛网孔径的颗粒通过筛网漏到料仓底部，干底有筛网，小于筛网孔径的颗粒通过筛网漏到料仓底部，干 整后粒度分布取决于切割刀的型号，转速（整后粒度分布取决于切割刀的型号，转速（3000-7200rpm） 。 圆锥式干整：圆锥式干整： 此种整粒方式是固体制剂中最常用的整粒形式，整粒效果此种整粒方式是固体制剂中最常用的整粒形式，整粒效果 与旋转切割刀的类型（圆形，方形，三角锥型）、旋转速度与旋转切割刀的类型（圆形，方形，三角锥型）

39、、旋转速度 （400-700rpm）、浆叶到筛网距离、筛网速度有关。）、浆叶到筛网距离、筛网速度有关。 水平筛网整粒：水平筛网整粒： 最传统的整粒方式（通过一个震荡水平干整切刀挤压物最传统的整粒方式（通过一个震荡水平干整切刀挤压物 料），切刀一般为三角锥型，切刀外形及切刀速度一般是固料），切刀一般为三角锥型，切刀外形及切刀速度一般是固 定的，因此唯一可调整控制颗粒粒径的只有筛网。定的，因此唯一可调整控制颗粒粒径的只有筛网。 4. 干整干整 38. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 压片机理可分为以下几类压片机理可分为以下几类 ： l 单冲机单冲机 ：多用于研发：多用于研发 l 低速

40、压片机低速压片机：（：（200-2500片片/小时）单压单出，采用料盘小时）单压单出，采用料盘 加料，适合流动性好的物料加料，适合流动性好的物料 l 高速压片机高速压片机：（：（2000-4000片片/小时）一般具有强迫加料系小时）一般具有强迫加料系 统统 l 离心旋转压片机离心旋转压片机：是近几年新型压片形式，物料在强制离：是近几年新型压片形式，物料在强制离 心作用下填充到冲模填充到冲模中，具有易清洗的特点心作用下填充到冲模填充到冲模中，具有易清洗的特点 l 双压双出型双压双出型 ：产量可达到：产量可达到1000000片片/小时，可生产特殊小时，可生产特殊 的片剂，例如三层片或嵌入式双层片。

41、的片剂，例如三层片或嵌入式双层片。 5. 压片压片 39. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 压片工艺压片工艺 ： 片剂检查一般包括重量差异检查、脆碎度检查、崩解时限片剂检查一般包括重量差异检查、脆碎度检查、崩解时限 检查、可通过在线重量差异检查、在线硬度检查、在线厚度检查、可通过在线重量差异检查、在线硬度检查、在线厚度 检查等来控制调节压片。检查等来控制调节压片。 远红外计重在线称重方法是另外一种离线的抽样检查方法。远红外计重在线称重方法是另外一种离线的抽样检查方法。 筛片通过带有金属检测器的震荡旋转筛片机进行，金属检筛片通过带有金属检测器的震荡旋转筛片机进行，金属检 测器可识别

42、测器可识别130m以上含铁的金属碎片，识别不含铁的金属污以上含铁的金属碎片，识别不含铁的金属污 染物直径达到染物直径达到300m，能识别直径在，能识别直径在500m以上的不锈钢碎以上的不锈钢碎 片。片。 5. 压片压片 （续）（续） 40. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 胶囊分为硬胶囊和软胶囊，可填充颗粒、微丸、油脂类及胶囊分为硬胶囊和软胶囊，可填充颗粒、微丸、油脂类及 微片，硬胶囊也可填充液体物，但一般加一步固定的步骤，微片，硬胶囊也可填充液体物，但一般加一步固定的步骤， 防止泄露，但一般情况下，液体多填充到软胶囊中。灌装物防止泄露，但一般情况下，液体多填充到软胶囊中。灌装物

43、 的形式决定产尘风险程度，粉末灌装物产尘量较大，但微丸的形式决定产尘风险程度，粉末灌装物产尘量较大，但微丸 产尘量较小，与压片机相似，可清洁性是需重点考虑的问题，产尘量较小，与压片机相似，可清洁性是需重点考虑的问题， 在线润湿可增加设备的可清洁性。在线润湿可增加设备的可清洁性。 胶囊灌装工艺：调整胶囊壳上料胶囊灌装工艺：调整胶囊壳上料 胶囊壳剥离胶囊壳剥离灌装灌装 胶囊壳闭合。胶囊壳闭合。 物料的要求物料的要求 ：高的流动性：高的流动性 、堆密度、颗粒粒径及粒度分、堆密度、颗粒粒径及粒度分 布、颗粒布、颗粒外形、颗粒外形、颗粒之间的吸附力、颗粒水分。之间的吸附力、颗粒水分。 6. 胶囊胶囊 灌

44、装灌装 41. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 胶囊抛光及称重：胶囊抛光及称重： 因为胶囊灌装过程的局限性，抛光及重量检查是非常关因为胶囊灌装过程的局限性，抛光及重量检查是非常关 键的，一般情况下应键的，一般情况下应100%进行抛光和重量检查。胶囊抛光过进行抛光和重量检查。胶囊抛光过 程除去空的或不完整的或裂缝的胶囊，一般方法是胶囊通过程除去空的或不完整的或裂缝的胶囊，一般方法是胶囊通过 带有空气吹扫的斜道、轻的不完整的胶囊被吹走。带有空气吹扫的斜道、轻的不完整的胶囊被吹走。 胶囊抛光后在称量仪上称量，称量完成后通过空气吹入胶囊抛光后在称量仪上称量，称量完成后通过空气吹入 料桶内

45、，不合格的被吹入不合格料桶内，因称量速度低于填料桶内，不合格的被吹入不合格料桶内，因称量速度低于填 充速度，所以以前的做法是离线称量，但离线称量速度与检充速度，所以以前的做法是离线称量，但离线称量速度与检 测仪器应满足胶囊灌装机的要求。测仪器应满足胶囊灌装机的要求。 6. 胶囊胶囊 灌装灌装 （续）（续） 42. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 水溶性包衣水溶性包衣 ： 对素片进行包衣需要考虑以下几点：对素片进行包衣需要考虑以下几点： l 活性物质避光、避湿活性物质避光、避湿 l 增加片芯强度增加片芯强度 l 做缓释或控释做缓释或控释 l 增加美观性或可服用性增加美观性或可服用性

46、 滚筒式包衣锅具有如下特点：滚筒式包衣锅具有如下特点： l 网孔是可通风、旋转的，干空气从一侧进，湿空气从另一网孔是可通风、旋转的，干空气从一侧进，湿空气从另一 侧出侧出 l 进风过滤系统，与沸腾干燥床相似的空气控制措施进风过滤系统，与沸腾干燥床相似的空气控制措施 l 排风处理措施排风处理措施 l 包衣液喷洒包衣液喷洒 7. 包衣包衣 43. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 肠包衣肠包衣 ： 肠包衣多使用肠包衣多使用HPMC（羟丙甲基纤维素），这种包衣粉（羟丙甲基纤维素），这种包衣粉 需要特殊的溶剂（亚甲基氯化物）和混方需要特殊的溶剂（亚甲基氯化物）和混方 ： 包衣液的以下性质对

47、包衣质量具有显著影响：包衣液的以下性质对包衣质量具有显著影响： l 包衣液密度包衣液密度 l 表面张力表面张力 l 干燥后包衣粉的含量干燥后包衣粉的含量 l 包衣液的粘度增加美观性或可服用性包衣液的粘度增加美观性或可服用性 粉尘收集器：粉尘收集器： 当微丸或较大颗粒已被包衣或干燥时，不需要像颗粒干燥当微丸或较大颗粒已被包衣或干燥时，不需要像颗粒干燥 机内部设置粉尘收集料袋，可使用外部过滤袋来收集粉尘，机内部设置粉尘收集料袋，可使用外部过滤袋来收集粉尘， 外部粉尘过滤器一般安有双过滤器以确保粉尘不外溢。外部粉尘过滤器一般安有双过滤器以确保粉尘不外溢。 7. 包衣包衣 （续）（续） 44. 工艺步

48、骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 干法制粒指未加入任何液体粘合剂，原辅料经过混合后直干法制粒指未加入任何液体粘合剂，原辅料经过混合后直 接压制成颗粒。接压制成颗粒。 因为在最初的粉末混合后，颗粒将被直接压制成片，因此因为在最初的粉末混合后，颗粒将被直接压制成片，因此 粉末混合比湿法制粒中的混合更关键。粉末混合比湿法制粒中的混合更关键。 影响压片质量的关键工艺参数一般包括：影响压片质量的关键工艺参数一般包括： 形状、尺寸、形状、尺寸、 速度、压力、表面摩擦速度、压力、表面摩擦 。 为减少压片过程中的粘结，常加入些润滑剂（硬脂酸镁为减少压片过程中的粘结，常加入些润滑剂（硬脂酸镁 等），加入润

49、滑剂的量非常关键，因为加入润滑剂过多会降等），加入润滑剂的量非常关键，因为加入润滑剂过多会降 低物料与压辊间的摩擦力，同时降低压制效率。低物料与压辊间的摩擦力，同时降低压制效率。 干法制粒机一般均配有颗粒破碎机用于得到所需的颗粒粒干法制粒机一般均配有颗粒破碎机用于得到所需的颗粒粒 度。度。 8. 干法干法 制粒制粒 45. 工艺步骤分布操作及注意事 项 1. 配料配料 锥形混合：锥形混合： V型和双锥混合是最为典型的乱混方式型和双锥混合是最为典型的乱混方式 。此种混合方式。此种混合方式 一定选择最优的混合速度，速度较低时混合剪切力较低，达一定选择最优的混合速度，速度较低时混合剪切力较低，达 不

50、到有效的混合，速度过高反而会造成混合物料的离析。不到有效的混合，速度过高反而会造成混合物料的离析。 料桶混合料桶混合 ： 料桶混合方式是一种改进的混合方式，它将物料转运桶和料桶混合方式是一种改进的混合方式，它将物料转运桶和 物料混合桶合二为一，一般情况下混合物料体积不超过料桶物料混合桶合二为一，一般情况下混合物料体积不超过料桶 体积的体积的2/3。 搅拌混合搅拌混合 ： 此种混合方式容易存在混合死角，在生产过程中常常需要此种混合方式容易存在混合死角，在生产过程中常常需要 停止混合然后将舱壁上的物料刮下来后在重新混合。带有搅停止混合然后将舱壁上的物料刮下来后在重新混合。带有搅 拌浆的锥形混合罐就

51、避免了物料粘壁的现象，此种混合方式拌浆的锥形混合罐就避免了物料粘壁的现象，此种混合方式 最大的优点是生产过程中不需要暂停下来进行人工刮料，因最大的优点是生产过程中不需要暂停下来进行人工刮料，因 此料仓的高度可以适当提高。此料仓的高度可以适当提高。 9. 混合混合 46. 基于风险分析的工艺验证 Drug Product 制药制药产品产品 API Critical Quality Attributes API关键质量属性关键质量属性 Critical Parameters 关键参数关键参数 Potential Critical Parameters 潜在关键参数潜在关键参数 Critical S

52、teps 关键步骤关键步骤 Additional Control Points 其他控制点其他控制点 47. 基于风险分析的工艺验证- CQA对于需要调查的投 诉，采用如下步骤进行操作： 112. 相关部门调查中如何使用风 险评估工具 各相关部门接到投诉管理部门转发的客户投诉记录后，应立即启动投诉 调查，此时可采取的风险管理工具如：鱼骨图法与头脑风暴相结合的方 法，具体如下： A、针对问题点，选择层别方法（如人机料法环等）。 B、按头脑风暴分别对各层别类别找出所有可能原因（因素）。 C、将找出的各要素进行归类、整理，明确其从属关系。 D、分析选取重要因素。 E、检查各要素的描述方法，确保语法简

53、明、意思明确。 113. 纠正预防措施的制定 对客户投诉事件调查后，都应当针对问题提出并记 录合理的纠正预防措施，投诉处理负责部门应对纠 正预防 措施进行跟踪直至完成，并对其有效性进 行评估。 114. 答复客户，关闭投诉 不论是否合理，都应当将调查结果告知客户不论是否合理，都应当将调查结果告知客户 多次补充答复直到问题解决多次补充答复直到问题解决 根据投诉的性质和法规，判断是否告知相关部门根据投诉的性质和法规，判断是否告知相关部门 纠正和预防措施继续进行纠正和预防措施继续进行 客户满意答复后结束投诉客户满意答复后结束投诉 115. 投诉关闭后如何实现评估作 用： 1、 2、 3、 4、 投诉

54、的回顾和趋势分析投诉的回顾和趋势分析 定期进行回顾，以便及时发现需要引起注意的问题。定期进行回顾，以便及时发现需要引起注意的问题。 对于潜在的产品质量问题，采取相应措施，并对其措施对于潜在的产品质量问题，采取相应措施，并对其措施 有效性进行评价。有效性进行评价。 回顾和趋势分析采用适当的统计学方法。回顾和趋势分析采用适当的统计学方法。 结合产品质量回顾其他内容，获得该产品质量全面信息。结合产品质量回顾其他内容，获得该产品质量全面信息。 116. 统计学工具 投诉的回顾和趋势分析应当采用适当的统计学工具，其结果应当作为增进对产品 和产品生产工艺的理解，确定产品潜在的质量缺陷，考察工艺的稳定性，改

55、进工 艺和进行风险评估的参考。 风险工具：柱形图、折线图 0 10 工艺工艺设备设备检验检验 人员人员环境环境 柱形图用于显示一段时间内各项之间的比较情 况，从而使企业较容易找出投诉的主要类型， 及每种类型所占的比例。 80% 90% 100% 110% 120% 释释 释释 释释 释释 释释 释释 含量含量 最大值最大值最小值最小值实际值实际值 折线图用于显示关键指标趋势变化， 从中迅速找出异常情况及时采取措 施。 117. 偏差管理中的风险评估应用 偏差管理作为一种发现问题 ，分析问题，解决问题并持续改进质量管 理体系的有效手段，对提升质量管理理念、提高质量改进的执行力具 有重大的意义。

56、怎么处理偏差：评估偏差对产品或工艺的影响，确保产品的正确处理， 长期措施得以执行，以避免事件的再次发生；建立跟踪和 趋势分析机 制，确保准时完成生产偏差调查和措施的落实。 为什么要进行偏差处理： 产品质量影响评估，纠正预防措施的制定， 防止以后类似事件再次发生。 118. 偏差管理中的风险评估应用 制药企业中排名第一的GMP问题偏差处理。 2011年US FDA针对制药企业的警告信分类： 119. 偏差管理中的风险评估应用 检查中偏差常见缺陷： 没有或者错误的确定了根本原因， 没有对偏差产生的影响进行合理的风险评估 偏差调查缺乏逻辑性和系统性，未能有效记录调查过程 支持判断及结论的数据不充分或

57、不合理 未定义合适的纠正及预防措施 CAPA措施未涵盖公司的其他部门 跟踪：未确定CAPA措施的有效性，没有系统跟踪/复核及预防措施的 完成情况及其效果。 不是所有的相关部门均参与了调查 120. 偏差管理中的风险评估应用 偏差管理中为何要采用质量风险管理： 偏差管理中，希望达到利益、风险和资源之间的平衡，因此需要运用风 险管理方法与工具。 在进行风险评估时，准确、健全的数据信息决定了输出的质量。不确定 性往往是因未能全面了解工艺和工艺的变异性而造成的，在制药科学、 产品及工艺理解上的知识缺陷是风险评估中不确定性的典型来源。 偏差偏差管理管理是风险管理的重要组成之一。是风险管理的重要组成之一。

58、 121. 变更过程中的风险评估应用 中国中国GMP(2010年版年版)正文正文240-246条明确了药品生产过程中的变更要条明确了药品生产过程中的变更要 求，特别是求，特别是240-244条强调了变更过程中的条强调了变更过程中的“评估评估”。 122. 变更过程中的风险评估应用 任何任何变更都应该经过如下程序：变更都应该经过如下程序： 变更申请变更申请 变更评估变更评估 变更批准变更批准 变更关闭变更关闭 变更效果评估变更效果评估 跟踪变更的执行跟踪变更的执行 123. 变更过程中的风险评估应用 变更评估变更评估 变更评估是变更控制系统中最重要的部分，因为评估全 面与否将直接影响到变更的结果。 1、没有经过申请就进行变更； 2、变更行为考虑不全，有些验证未进行，有些监控未 进行； 3、稳定性研究未进行； 4、变更不能按期关闭，产品不能放行； 5、风险评估