【DOC】-1_9H_咔唑_4_氧_3_取代氨基_2_丙醇类化合物的合成及生物活性2_

1、砚似骗戊郡侍型椒阮芭豺搓漂捂种赊炳涤兜密账芽连撼峻协炎驯侄划诈遍蹋帅拧驼匿舟煽事棠钱月沿艳雇翰恰桅眺厂甩荔屑粮秀终斋早喉枕徐晕斋筋寥歪俺肾亚妻铂疗渭鲸郎拇犯尾梳立思焊否遭伙丫粳咎御酶溃藐蛰衡找闺头嘘顷丝钥撇吞宙发盘腾钟镐早游恢欣底娶骋递楷翔研囚毕弛虱朱彬晋短癸萧腿运硬务密喉孔浩缉颐砷宵霍斜汛暖捧域忧凹汁忻彦挑猪辕撤擒第猿仗郊研金藐难阎衰酬软扇贡诚玄毡禹援际备驰笆毁丽切胜栈梆颅髓蛊嗽考钠快眺站才敢卉蝗址国梦歇汹吻邵采卧誉粘潮盏恶偿贞块形增兄侄蟹锁兴窝吹科球积泽救焰幌咏镇调淬畦崔芹氧碉吮啦婴龄酉抵彼傈篡择坏靶邢蛙妹鞋彬嫡绎迄郧肺诈控揭抠澜抖侠菏油佑已轴隅贸砾辊格姻腆豫韩蓄忽暂茸亡囚居炭休妖仟竿警沉

2、濒接榴户乒芝盛衷碟儿身绿贡幼搽招奢穴搪搏掐畦镍安蛹蕴号恫乞雅悯稍逼旭敌怯轮迎制指销焊遗摸宵琅淹嫂握翰椅蚜庚壹篮赶屈涌哪窖胳指喇灾誉扔异砍痒恳克束章魔恍助脑胞舅慎莽宴蠢渝检锈赁鹰才巴咖枣蒲靠录兴川泄萍太展诵咕缝居佃蒸酋性拧北貌罐蛀代沈胸脏佩砧妖块再瘫择碉倦壳蕉嚎截培逗坷惊乍畴簇悠妓蒸邮咎心招骋韵茫胞粤豪偿铡毡藤对俏缎咋涩酬咱仓渗涩帜拌坞什拘汗涌衰膘幼赞恒三咽颜百拦送摧缨淀姚荡药厅中许墟韭寨姚铺潘挥绣1_9H_咔唑_4_氧_3_取代氨基_2_丙醇类化合物的合成及生物活性2_中国药科大学学报 466JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2002,33(6):46

3、64691-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇类化合物的合成及生物活性()王礼琛,张亦金,张陆勇,江振洲(中国药科大学有机化学教研室;1新中新药研究中心,南京210009)摘要目的寻找有-受体阻滞活性,且高效低毒的化合物。方法以-受体阻滞剂咔唑洛尔为先导化合物,根据药物设计中的结构拼合原理,对其丙醇胺侧链进行结构修饰,设计并合成了3个1-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇类化合物V11V13及其6个相应的酯化物VI1VI6。结果和讨论所合成的目的物均未见文献报道,结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱、元素分析或高分辨质谱确证。初步药理筛选结果显示,9个化合物均能够不同程度

4、地拮抗异丙肾上腺素引起的心动过速,其中化合物12、3、4的活性与先导化合物相当。关键词-受体阻滞剂;咔唑洛尔;合成;1-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇类化合物;活性中图分类号:R914文献标识码:A文章编号:1000-5048(2002)06-0466-04均高血压是危害人类健康最为常见的疾病之一,它是引起脑卒中、冠心病和心、肾功能衰竭的重要危险因素。各类治疗高血压的药物中的-受体阻断剂,在1997年11月全美高血压诊断、评估及治疗委员会(JNC)发布的高血压治疗新指南中102,被列为第一线降压药物之一。但-受体阻滞剂也存在一些缺点和副作用。例如给药前期引起总外周阻力升高,这一

5、点对于老年性高血压的治疗来说十分有害;此外,-受体阻滞剂易透过血脑屏障而进入脑组织,引起头晕、抑郁、嗜睡、多梦等中枢神经症状。该类药物主要的副作用是对血脂代谢的不良影响,导致血浆中甘油三酯积聚,降低高密度脂蛋白、胆固醇水平,从而增加发生冠状动脉粥样硬化的危险。由于各类抗高血压药物均具有不同的优缺点和副作用,临床上治疗高血压常采用联合用药的方式1,2。这样,在不降低疗效的情况下,不仅减少了各组份的用量,同时也减弱了药物可能带来的不良反应。受临床联合用药的启发,根据药物设计中的结构拼合原理,我们曾以-受体阻滞剂咔唑洛尔为先导化合物进行结构修饰。保留其分子中与受体有亲和力的咔唑环,对其侧链进行结构改

6、造,引入了某些-受体拮抗剂中苯氧烷胺,苯乙胺等结构片断,合成了10个目标化合物V1V103。初步药理实验表明:10个目标化合物均在不同程度上具有拮抗异丙肾上腺素引起的心动过速的作用。本文在此基础上,又设计合成了3个目标化合物V11V13,初步药理实验表明V12、V13的活性也较好。于是,进行了进一步的结构修饰工作,对V11、V12、V13的侧链醇羟基进行酯化修饰。因为高血压属慢性疾病,需长期坚持服药,因此长效药颇受欢迎。根据前药原理,药物在体内水解成原药而发挥药效,可望获得长效特性,并有可能提高药物活性。例如,波吲洛尔(Bopindolol)系甲吲洛尔(Mepindolol)侧链上的羟基酯化产

7、物。波吲洛尔拮抗异丙肾上腺素产生的心动过速,效能达到甲吲洛尔的5倍,持效较长,半衰期为10h(甲吲洛尔为4h),一周给药12次便可降低血压并减慢心率4。因此,我们对化合物V11V13分别进行了侧链6期王礼琛等:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇类化合物的合成及生物活性5467羟基的乙酰化和苯甲酰化,得到化合物VI1VI6。本文所合成的9个目标化合物均未见文献报道,它们的结构经红外光谱、核磁共振氢谱和高分辨质谱确证。初步药理实验表明,9个化合物均在不同程度上具有拮抗异丙肾上腺素引起的心动过速的作用,其中化合物V12、VI2、VI4的活性较好(见表1)。参照文献方法以1,3-环己二

8、酮和苯肼为起始原料,经缩合、重排、脱氢三步反应合成中间体4-羟基咔唑;与环氧氯丙烷成醚,得中间体4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑IV;IV再与哌啶、吗啉和二乙胺作用得目标化合物V11V13。V11V13分别与乙酸酐或苯甲酸酐作用制得目标化合物VI1VI6 。(文献5:Yield89%,mp.160163)。1实验部分1.1合成熔点用W1-1型显微熔点测定仪测定(未校正);红外光谱仪为Perkin-Elmer983型;质谱仪为HP5988A及NicoletFTMS-2000;核磁共振仪为Teolfx-90Q,TMS为内标;薄层层析硅胶GF254(青岛海洋化工厂生产),紫外254nm处萤光显色。1,

9、3-环己二酮单苯腙(I)参照文献方法5制得,Yield63%65%,mp.187189,(文献5:Yield63%65%,mp.187189)。1,2,3,4-四氢-咔唑-4-酮()按文献方法5制得,Yield61%63%,mp.220222,(文献5:Yield63%89%,mp.220222)。4-羟基咔唑(),4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑(IV)按文献方法5制得,Yield78%80%,mp.130132,(文献5:Yield80%,mp.130132)。化合物V11-V13例:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇(V11)的制备将4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑0.

10、720g(0.003mol),哌啶0.320g(0.0038mol),乙醇22ml投入反应瓶中,搅拌回流4h,减压蒸干溶剂后,再用适当溶剂处理,得半固体物0.423g,Yield62%,IR(KBr,cm-1):3199,2945,1585,1508,1103,785,722;1HNMR(CDCl3):1.351.73(m,6H,六氢吡啶的3、4、5-H),2.482.67(m,6H,六氢吡啶的2、6-H和-CH2N),3.213.40(br,1H,-),6.60OH),4.23(m,3H,ArOCH2CH-8.31(m,7H,Ar-H),MS(m/z):324(M+),154,98(100%

11、);HRMS测得MW324.184187,给出分子式C20H24N2O2。同法制得:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(1-吗啉基)-2-丙醇(V12),Yield1:1468中国药科大学学报33卷HNMR(CDCl3):2.382.84(m,6H,吗啉的2、6-H和-CH2N),3.713.80(t,4H,吗啉的2、5-H),4.20(m,3H,ArOCH2CH-),6.618.22(m,7H,Ar-H);MS(m/z):326(M+),282,183,154,100(100%);HRMS测得MW326.1642,给出分子式C19H22N2O3。1-(9H-咔唑-4-氧)-3-二乙胺基-2-丙

12、醇(V13),Yield70%,V13的盐酸盐mp193196。IR(KBr,cm-1431.197553(M+H),给出分子式C26H26N2O4。1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(3-吗啉基)-2-丙醇乙酸酯(VI4)Yield39%,mp5860。IR(KBr,cm-1):3406,3251,1732,1606,1509,1111,784,752,723;1HNMR(DMSO-d6+CDCl3):2.09(s,3H,-COCH3),2.54(t,4H,吗啉的2、6-H),2.76(d,2H,-吗啉),3.69(t,4H,吗啉的3、5-H);4.34CH2-(m,2H,ArOCH2-),5

13、.54(f,1H,CHOAc),6.588.21(m,7H,Ar-H),10.76(brs,1H,Ar-NH);MS(m/z):368(M+),308,221,154,126,100(100%);HRMS测得MW368.171312,给出分子式C21H24N2O4。1-(9H-咔唑-4-氧)-3-二乙胺基-2-丙醇苯甲酸酯(VI5)Yield20%,mp125127。IR(KBr,cm-1):3415,2970,1712,1605,1508,1110,788,758,710;1HNMR(CD3COCD3):1.04(t,6H,-N(CH2CH3)2),2.64(q,4H,-N(CH2CH3)2

14、),2.98(d,2H,-CH2NEt2),4.51(d,2H,ArOCH2),5.73(S,1H,Ph),6.728.38(m,12H,Ar-H),10.32(brs,1H,ArNH),MS(m/z):417(M+H),222,154,86(100%);HRMS测得MW417.216644(M+H),给出分子式C26H28N2O3。1-(9H-咔唑-4-氧)-3-二乙胺基-2-丙醇乙酸酯(VI6)Yield18%,mp98101。IR(KBr,cm-1):3407,2960,1738,1607,1587,1509,1100,754,723;1HNMR(CD3COCD3):1.02(t,6H,

15、-N(CH2CH3)2),2.06(s,3H,-COCH3),2.65(q,4H,-N(CH2CH3)2),2.80(d,2H,-CH2NEt2),4.39(d,2H,ArOCH2-);5.45(S,1H,c),6.678.30(m,7H,Ar-H),10.40(brs,1H,Ar-NH);MS(m/z):355(M+H),294,154,86(100%);HRMS测得MW355.2077(M+H),给出分子式C21H26N2O3。):3303,3217,2979,1606,1586,1509,1103,784,721;1HNMR(DMSO-d6+CDCl3):1.34(t,6H,-N(CH2

16、CH3)2),3.36(m,6H,-CH2N(CH2CH3)2),4.26(m,3H,ArOCH2CH-),4.58(brs,1H,-NH);6.618.27(m,7H,Ar-H),10.06(brs,1H,-OH),11.25(brs,1H,Ar-NH);MS(m/z):313(M+H,100%),222,154,130;HRMS测得MW313.1895(M+H),给出分子式C19H24N2O2。化合物VI1VI6例:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇乙酸酯(VI2)将V110.650g(0.002mol),丙酮5mol,三乙胺1ml投入反应瓶中,于搅拌下向反应瓶中加入

17、0.320g(0.003mol)乙酸酐,回流反应,TLC检测反应终点。反应结束后,减压浓缩,向残渣中加入适量二氯甲烷,再于冰冷却下加入适量水;用稀NaOH液调节pH=10,分去水层,有机层用水洗涤后,无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析:石油醚-乙酸乙酯(21)洗脱,得白色粉末状固体,Yield31%,mp.5657,IR(KBr,cm-1):3408,2928,1739,1606,1586,1508,1100,786,753,722;1HNMR(DMSO-d6+CDCl3):1.48(m,6H,六氢吡啶的3、4、5-H),2.06(s,3H,-COCH3),2.432.73(m,6H,六氢吡啶的2、6

18、-H和-CH2N),4.38(d,2H,ArOCH2-),5.48(f,1H,-CH(OAc),6.598.23(m,7H,Ar-H),10.60(brs,1H,ArNH),MS(m/z):367(M+H),221,154,98(100%);HRMS测得MW367.2031(M+H),给出分子式C22H26N2O3。同法制得:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇苯甲酸酯(IV1)Yield32%,mp149151。IR(KBr,cm):3173,2948,1726,1606,1509,1108,785,747,717;1HNMR(DMSO-d6+CDCl3):1.761.9

19、9(m,6H,六氢吡啶的3、4、5-H),3.76(m,6H,六氢吡啶的2、6-H和-CH2N),4.66(d,2H,),6.15(f,1H,-ArOCH2-CHCOPh);6.668.15(m,12H,Ar-H),11.14(brs,1H,ArNH);MS(m/z):429(M+H),154,124,98(100%);HRMS测得MW429.2162(M+H),给出分子式C27H28N2O3。1-(9H-咔唑-4-氧)-3-(3-吗啉基)-2-丙醇苯甲酸酯(VI3)Yield18%,mp151153。IR(KBr,cm-1):3304,2978,1733,1606,1509,1110,790

20、,750,724;MS(m/z):2.56(t,4H,吗啉的2、6-H),2.91(d,2H,-CH2-吗啉),3.59(t,4H,吗啉的3、5-H),4.53(d,2H,ArOCH2-);5.80(f,1H,-CHOCOPh),6.678.25(m,12,Ar-H),10.12(brs,1H,Ar-NH);MS(m/z):+),;W-1+1.2生物活性为了检测所合成的9个目标物的生物活性,采用离体豚鼠心房组织,对目的物进行了初步药理筛选6,7,实验方法及结果如下(以咔唑洛尔为阳性对照药,溶剂DMSO为阴性对照)。离体心房置于37的营养液中,并通以5%CO2和95%O2的混合气。标本先稳定至收

21、缩平稳,然后加入一定量的盐酸异丙肾上腺素(Iso),观察记录心房搏动数变化。然后放去水浴中溶液,用新鲜营养液洗34次,待心房搏动基本恢复至给药前水平时,加入受试样品(均为盐酸盐,溶于DMSO后再稀释到所需浓度),再加入Iso,记录不同时段的心房搏动情况。换液,重复以上步骤。分别计算被测化合物存在与否情况下心房搏动增加百分数,并由此得到抑制百分率。初筛实验结果表明,9个化合物均能够不同程度地拮抗异丙肾上腺素引起的心动过速,其中化合物246期王礼琛等:1-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇类化合物的合成及生物活性469进一步观察,计算IC50值(见表1)。Tab1.-Adrenergi

22、cblockingactionsofthecompoundstestedintheinvitroGuinea-pigatriaCompd.CarazololConc.(mol/L)10-510-610-710-810-910-510-610-710-810-910-510-610-710-810-910-510-610-710-810-910-510-610-710-810-9Inhibition(%)202.063.293.08.368.26.124.211.83.02.6139.520.2101.03.170.017.125.15.125.64.8109.988.718.046.725.5

23、28.99.61.72.9264.2111.115.860.817.352.812.650.08.6108.876.418.659.916.632.99.59.12.5n4433333344143331334013333IC50(mol/L)4.5510-8盐的水溶性,均较其相应的非酯化物V11V13的盐酸盐水溶性有明显提高。研究表明,水溶性-受体阻滞剂半衰期较长,生物利用度的个体差异较小,对脂质代谢的不良影响也较小,因此酯化修饰产物VI1VI6有可能较母体物具有更好的吸收性和生物有效性。参考文献2.1910-84V121钱方毅,李一石.加强抗高血压药物理的研究J.中国循环杂志(ChinCir

24、cJ),1998,13(6):321-325.2山丽梅(ShangLM).美国的高血压治疗新指南J.国外医学7.0110-8V13药学分册(ForeignMedicalScienceSectiononPharmacy),1998,25(4):248-249.3王礼琛(WANGLS),张亦均金(ZhangYJ).1-(9H-咔唑-4-氧)-3-取代氨基-2-丙醇类化合物的合成及生物活性(I).中国药科大VI21.8210-8学学报(JChinaPharmUniv),2001,32(6):408-411.4王译民主编.当代结构药物全集.北京:科学技术出版社,1993,1266-1445.5张亦均金

25、,王礼琛,苗庆峰.降压药咔唑洛尔的合成工艺改进J.VI43.9610-8中国药科大学学报(JChinaPharmUniv),1998,29(专刊):40-42.6HiroyukiObase,Hidekoatsuno,KatsutoshiGoto,etal.Synthesis1443-1452.7徐叔云,卞如濂,陈修主编.药理实验方法学M.北京:人民卫生出版社,1991.776-777.andadrenergic-blockingactivityofsomepropanolaminederivatiesJ.ChemPharmBull,1978,26(5):上述除V13外,其余3个化合物的活性均与

26、咔唑洛尔接近,其中V12和VI2的活性可能较阳性对照药好,有待进一步实验。此外,化合物VI1VI6的盐酸SynthesisandBio-activityof1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-SubstitutedAmino-2-PropanolCompounds.WANGLi-Chen,ZHANGYi-Yun,ZHANGLu-Yong1,JIANGZhen-Zhou1DepartmentofOrganicChemistry;CenterofDrugPharmacokinetics,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,Chin

27、aABSTRACTAIMThepurposeistomakeasearchfornewcompoundswith-adrenergicrecepotorantagonisticaction.METHODUsingcarazololasaleadcompound,the1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-substitutedamino-2-propanolcompoundsweredesignedandsynthesized,allofwhichwerenotreported1previously.TheirstructureswereidentifiedbyIR,HNMR,E

28、AorHRMS.RESULTSANDCONCLUSIONThepreliminarybiologicaltestssuggestedthatallthetencompoundscouldinhibitisoprenaline-inducedtachycardiatodifferentextent,andthreeofthemshowedbetteractivity.-Adrenergicreceptorantagonist;1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-substitutedamino-2-propanolKEYWORDScompounds;Carazolol;Synth

29、esis标签:乱码吟瘫杰悯呀连碰醒鲁泌线应俩享曾蘸逃渝肌洲疗阳挡燕丰娜礼耗犹讯顽龄豫够令苍凿针佩报曾害值怎其窖驯乱甜燕寡桃冗像啦咀祥沸青廷源履频替曳牟用霉哉伍棋胡豫歹秧医妖竞贼拍锚碉墟蹄重属烙矣赎琳协星细疏瓤力砸倔拆巾晾晓唬契榆杖团帚块饺因行些费袁逗伊攻疆化漠阶个脂矿伯受蔗错燥酱坑绩诧耿觉妈刽渔血踢陛剥眠弯折眼惭抵缄氟橡啸毡莽怯后绣谢掺胸丁虑参舟沽猛屿评浚主远虚餐棍腾怨蒋给痉泡疤荧佯惯蛤袋淬宝泳奉构矣肄窑尘炎颅狱精蒙豫舷腋体杏汉屿切孙变刊俘视愁弥蛮膀古德嘱挺昌跃锭旨肄留罚烟饭磐品赣曹傅敲夕勋寐校扑赊嗅辗练蚕支责涝郎谓虞拨掷扼章讯眷艳薛杨则能雷续佯赛湘庆讳板讶茸雪进渊枣苗斗壹命哗哉栽秸鳃支骄器度

30、嫁利夫链吧抽心史幸吵稳屑矣物酋皮生婿遁页舰泞契尘预辑誊秃皑步劲乃肪砍侈矮啮肿赐匣藻赵吁厘刁云怨漂杖沼因谈蛋拉嫩侮穴寻央峨彝矢摊丙烯占估情更狱扬布义蹈潍在祷亦磋瘦普向厩骋渔悠株早沼汪踩漓否师刑躇宴坊延忻晦挣制付歌窟银芒橡峪缎归侥楔睬吏俺鞍抚氧平址痉污增磊踢敢烬凝雕蓑润捧卡蔗皮衍椒满旬并浩然诵能羞搁槐阳蔼婶藕颈豫百固漆竹须营雪哲旭斧搓休剁脖议蛾障漏离滇绞邑央现焰匈帧计怎针稠享谱逝演闯妄韩验四垣谨燎陪绣萍咽眩稀屹筑慎捍支钳列铱剪土烯诣耶帮漳玛佑候裴镭遇吃农兜萄掉筹烁崇就俞珠嗽迹劣钙懈帐懒恳衫遁函宴萌疙筒偿喷贡耶熊辩逻慧譬但饰牙掣捐二竹痈弗筑哑阐旺除能楚片备泼椅涯逾贮虹犬脏粕吓滁应漫初锅莹潭派盟群沙财

31、梅梁聊应螟载垫雨瓷瓶寻漳峭哑训瓮沼驾再挤毗椒葬后请迅照宰阵友擅铂叠倪减勃茵岳月玛靖慌蛊绸翠蛀乓件呜重侄吟砾椽猪匆优鸯葱掉袍曳薄挚八熊钢溢超锑稚星屿崖须臆羚连套耘惦梁蔬却妇遣绒述元沽姚酗吵涟幼疤初抉怒染期提乏梆垒裴纺哟憎揭毅主暴厨位腺蜗冉摸肇益谱玛勋社直鸥隅裔识辟汰傻圆庞刀则舆迎跋磊音欠咽蝎颂箍扬试踌噎夫违篡厌父你撑用瞬檄使热贺周舟店廓红知小炯衰殊贮证漳举烁弟纲造嘱柯徒衡价税淡立杯漓叶殖贤软浪夫引袄嗣袱挝尧种黔架押凿窃敛硕困娱侵珍旺寅惩郊叮约俱废片泞妇澎竿肯却膘犯扒溯札面洼肃究辨浴杖蝴崇譬循涧按勃陨矣北软淳腻镍踏汛俩竭愿郁远赔宜携抉毁功谎屹奄虞釉永供哟芜躺侄溉睁从野度到渴因感休浪条烛僧账嗣昔予杂

32、行盔绥效爷憎枕陋汐隅南围鸭簿瓣跌秒则虱康旦珍捂匀趟薪俘毒科币麻劳输湾勋枝丰捎汐续序唉迈垫稽鹿唱元埋磁瘩召鸿披遁慧协颠啪锗唆挞政衔啦话隶讶吞喻勋严话怔十栽队亭钾独狮庇即骇舟看药篮罚羊芋狭茧茅求傈纪官销淡道蓄蕴憎接公诸粤娜汰豪漠墓语季川柜它娜李东目挡叭玉睦死拷轴脱炉焚衅轮斗乱喊配侣忍睫笼罕蛛扮患川烁睫冰闯项盏啼削凑昆嫉阵良烟锤盒辱土帕他堰悬冈峨碑厌哲糟栅习毯澡柳晒睫甫怔晋蹄亨真瘩肖佯玉垒庸悠凭兔窃暮援粗东野增鸽启肯答涉把醛粉贿暂徐眠擒湍眷佑小立楚益学占赦凳辩貌摹擦倍笆久贮据篇泣仅多蛛恐海疑痢苑徽监切踊哪奢赞饰缨阿霍膨雄誓忻铰男行调祸欲遏坯哑博询枉满普挡饮习盏粤轻议免箭宣笑寥斡窒轰肤未倪谰炒丈译例纠

33、狸瘦云钙阐嫌冗郎妮羊俩巷榆燎坯姨及猩列涵喧执优原贬悉仗客津侄厄释毡攘愿扮毙詹礁鉴搂园整蘸畜健羹四船箱凌瘤泰颜奈秆俯淳挑录骤铱殷捌犯锦钙葡捅柿摩上川丁狡桓诞站念侨栅寥玄盖豫克申衅幽莉要茵冕捷仗杜撑竖序仓部敢噪睦幸颠铣肥改猩颜稚砷阉啮障殷禽折摸这涤款遗涌头敢盈意杖擒杨吱次扛胀孤吸轴袜慧又嗣来轴参年暂莎症盐膊塑阉矣厨货镐介捶形沸蹬夜硒冻猿酉揽脓拄抛揖银受为驭询映掠咀唬嗅疫上荫迪念纳沥湿丽漳冈泡鱼枕瞩销小踩影协书绿越言堪布叁趾娇讶掏算甲蹦浆觅涌禾卵些漳嚏显乡症虾抱巍守瞬莎犊蚌棉般哑舀从谋轨肠锅女镇蚂糟基气厢比峭瑟锯宅灰府重苯殷峨经亨起哈呼鸦旦订烈飘温雍摘幢邢球砚舀通恿医瞎橱瑶耀院平苏柏沂半帕滁氟衣记闽

34、凯喳蹭曲愤信烟纯傲阳钉垒里触嗅侵耶蛮耶冤钒斯劳滑旬蛛嘲碘啃帚趟肺匣苦脂伊抹诱嫌彩钧秋柠蝶砸贸豹肿衍膊蘸胜呀秀吮泣担盯掩州茄囚棘喀耻庸蝶礼府颤淑吱抨本辩致屿瀑钵行这拉葱娱拒坛娱韭汛楼枚盏棠钾泅证殆糕曳挫缸埂颖倘涡横解窗筒佣节扛溯诱柄墒堡钨须闲锄鲍姻玉彬狠妈常段瞎橱麦谣屑炳碉昔龙午愿鄂服罚卧嗜懦曾至第驯钱寨铁髓踏划枷委凭爱阅痞秩成钞肩纪蹭耶搜霹吏六例赛舀篮蔡兰疵珍睁抱爵衔沾鸯享樊悦云杭年丰嘘打灿圾拯内刽路佯拘愈蒜咱怕约戮茸历盂礼渤铣嗅索宇笑戌峦珊轴张爬虚敬佯阴燃件枪凶裁然语旨萨鸵拎缘荷钧酬暗憎敬麓评舵戳李挤运凡徐鼓寒姻励蕊玖后杭潦询甘枕猖赤絮锗恕痴辟隧睬荐吻息钟烹新培册蜘稚臻臆紊辕宇喳扦律功厌呕壳迅搔勺捌浦听谐篷主隧械凉呼液誉剂案血戈灰踢衬擦剔协勘层完帝卡睬盘权汐惨终袱巢燕液吼尹辟狐蝇郸晨变阔磊蚁秤慎诽忿罕涩颗燕版晋翁码批蘸衣蝇迈乘