非甾体抗炎药NSAIDs

1、非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs) (Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs) 研究进展研究进展 NSAID发展简史 v古希腊、罗马用柳书皮叶等 v1860年 合成水杨酸 v1899年 阿司匹林-划时代的标记 v1950年 保泰松严重的骨髓及肝毒性 v1960年 消炎痛 v1970年 布洛芬、双氯芬酸、奈普生、 炎痛喜康 v1980年 奇诺力、阿西美辛 v1990年 奈善酮、meloxiucan. Nicesnlide. Cox-2抑制剂 NSAID 分类 v依照化学结构分类 水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚 (泰诺林和百服宁) 非那西丁 吲哚类（

2、醋酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 双氯芬酸（扶他林） 昔康类 美洛昔康（莫比可） 丙酸 萘普生 布洛芬 芬必得 有机酸类萘基烷酸 萘丁美酮（瑞力芬） NSAI D NSAID的作用 v镇痛 v抗炎 v解热 v降低血小板功能 NSAID的适应症 v各种关节炎 v非关节风湿病（1/10的人会患病） v牙痛 v经痛 v胆、肾绞痛 v运动性挫伤 v术后疼痛 v发热 vALEHEIMER（老年痴呆） v心脑血管栓塞 NSAID的副作用 v上消化道出血（溃疡在15-30%） v肝毒性 v肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可 追踪到用NSAIDs史） v血液系统损害 v过敏性损害 v神经系统损害

3、 胃肠道毒性 v胃肠道出血 在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿 关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的1215%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 v胃出血 每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的 失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血 v是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激 造成 减低GI副反应方法 v肠溶片 v缓释片 v肠溶微粒胶囊 v前体药 v复方剂型 v选择性COX-2抑制剂 v栓剂 作用机制: 现在使用的NSAID 炎症、疼痛炎症、疼痛 维护肾及维护肾及 血小板功能血小板功能保护胃、保护胃、 十二指肠粘膜十二指肠粘膜 环氧化酶-2 (C

4、OX-2) 的发现 v发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989 v糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 v糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性 Masferrer et al, 1990 假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性 COX 环氧化酶-2 (COX-2) 的发现 v假说：COX 存在两种异构体 Needleman, 1990 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) v克隆出诱导型COX(COX-2

5、): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 COX-2 表现为: v60% 与羊的 COX (COX-1)相同 v可被细胞因子诱导 v受糖皮质激素调节(-) v用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 v确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布) 血血 小小 板板 抗炎药的新目标: COX-2 滑滑胞胞 内

6、内 皮皮 细细 胞胞 血血 小小 板板 滑滑胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞 抗炎药的新目标: COX-2 理论 COX-2 特异性抑制剂特异性抑制剂(CSI) 将具有抗炎、镇痛等疗效，将具有抗炎、镇痛等疗效， 而没有而没有NSAID诱发的副作用诱发的副作用 COX-1 和 COX-2 的结构 COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的产生 OO ClCl NN COOHCOOH OO OHOH HH 3 3C C F F OO S S S S N N N N HOHOHOHO C C C C NHNHNHNH O O O O N N N N O O O O O O O O CHCHCHCH 3

7、3 3 3 传统的 NSAIDs: 无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的 120位精氨酸结合 传统 NSAID: 无选择性抑制 COX-1 和 COX-2 特异性COX-2抑制剂与COX-2 特异性COX-2抑制剂与COX-1 特异性 COX-2 抑制的标准 v体内及体外试验对COX-2均有高 度选择性抑制 v对人体有抗炎和镇痛作用 v在人体抗炎的剂量下，有客观的 选择性的证据 (胃肠、血小板) 抑制COX-1无抗炎及镇痛作用 特异性COX-1抑制剂SC-560 与塞来昔布和溶液的比较 体外及体内试验 临床意义的益处? v有临床意义的作用是: 疗效改善 胃肠毒性降低 高剂量 体内试

8、验结果提示什么? COX-2 抑制剂的分类 第一届国际 COX-2 研讨会 v无选择性 COX-2 抑制剂 对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义 上的差别 v倾向性(选择性) COX-2 抑制剂 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX- 2而不影响 COX-1 在高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的 副反应 v特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) 100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠 溃疡或血小板作用) WHO最新药物ATC分类 vWHO 最近认定了新一类的抗炎药 NSAIDs 的亚类： M01AH COX-2 特异性抑制剂 = “COXIBS” (昔布类) 目前新上市的有关药物 v非甾体抗炎药(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒宁