流行病学研究方法课件

1、流行病学研究流行病学研究 方法概述方法概述 流行病学是研究疾病与健康在流行病学是研究疾病与健康在人群中分布人群中分布 及其及其影响因素影响因素，以研究，以研究防制疾病及促进健康的防制疾病及促进健康的 策略和措施策略和措施的学科。的学科。 分布规律分布规律 影响因素影响因素 策略和措施策略和措施 找出原因找出原因揭示现象揭示现象提供措施提供措施 流行病学（流行病学（epidemiology） 流行病学流行病学 研究方法研究方法 描述性研究描述性研究 分析性研究分析性研究 实验性研究实验性研究 理论性研究理论性研究 现况研究现况研究 生态学研究生态学研究 筛检筛检 病例对照研究病例对照研究 对列研

2、究对列研究 临床实验临床实验 现场实验现场实验 社区试验社区试验 通过对常规医学资料的分析，描述疾病和健康状况通过对常规医学资料的分析，描述疾病和健康状况 在时间、地点和人群方面的分布特征，获得有关病因的在时间、地点和人群方面的分布特征，获得有关病因的 假设，为进一步深入研究提供线索。假设，为进一步深入研究提供线索。 描述性研究描述性研究（descriptive study） 个案调查个案调查 对单个病人或健康对照者的一般情况、疾病或健康对单个病人或健康对照者的一般情况、疾病或健康 状况及其危险因素进行的调查。是基础调查，获得状况及其危险因素进行的调查。是基础调查，获得 深入分析的基础资料，深

3、入分析的基础资料，主要用于病因研究主要用于病因研究 。 调查内容包括：调查内容包括： 被调查者的一般情况；被调查者的一般情况； 临床表现与诊断情况；临床表现与诊断情况； 危险因素暴露情况。危险因素暴露情况。 调查表设计调查表设计 1. 一般项目一般项目 姓名、性别、年龄、民族、职业、职务、文化程度、工姓名、性别、年龄、民族、职业、职务、文化程度、工 作单位、通讯地址、邮编、电话、病案号等作单位、通讯地址、邮编、电话、病案号等 2. 2. 临床部分临床部分 发病日期、入院日期、出院日期、主要临床症状、体发病日期、入院日期、出院日期、主要临床症状、体 征、化验项目与结果、特殊检查诊断项目与结果等。

4、征、化验项目与结果、特殊检查诊断项目与结果等。 3. 3. 流行病学部分流行病学部分 既往史、家族遗传史、婚姻史、预防接种史、生育史及既往史、家族遗传史、婚姻史、预防接种史、生育史及 相关危险因素的暴露史等相关危险因素的暴露史等 调查表设计时的注意事项：调查表设计时的注意事项： （1）项目要全而精，必要项目不能遗漏；）项目要全而精，必要项目不能遗漏； （2）项目内容明确，只含一个意思；）项目内容明确，只含一个意思； （3）调查因素要有明确的量的标准；）调查因素要有明确的量的标准； （4）问题要易懂，口语化；）问题要易懂，口语化； （5）提问与回答方式要用封闭式，）提问与回答方式要用封闭式，“是

5、是”与与“否否”； （6）涉及个人生活的敏感问题应放在调查表最后，）涉及个人生活的敏感问题应放在调查表最后， 如工资、私生活等；如工资、私生活等； （7）调查表拟订后，要预调查，反复修改后定稿。）调查表拟订后，要预调查，反复修改后定稿。 调查方法调查方法 （1）询问）询问 包括面询、函询、电话询问、自填问卷。包括面询、函询、电话询问、自填问卷。 （2）查阅记录）查阅记录 包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。 （3）测量）测量 包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区 域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分域、个

6、体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分 析等。析等。 （4）现场观察）现场观察 根据研究需要，赴现场观察，收集有关信根据研究需要，赴现场观察，收集有关信 息。息。 按照事先设计的要求在某一人群中应用普查和抽样调按照事先设计的要求在某一人群中应用普查和抽样调 查的方法收集特定时间内疾病的描述性资料，以描述疾病查的方法收集特定时间内疾病的描述性资料，以描述疾病 的分布及观察某些因素与疾病之间的关联。的分布及观察某些因素与疾病之间的关联。 有明确诊断标准、地区范围、调查对象有明确诊断标准、地区范围、调查对象 时间较短：某时点或期间时间较短：某时点或期间 观测指标：患病率、发病率、死亡率等观测指标：

7、患病率、发病率、死亡率等 调查时因果并存调查时因果并存,能提供病因线索能提供病因线索 现况研究（横断面调查）现况研究（横断面调查） 运用快速、简便的实验、检查或其它手段运用快速、简便的实验、检查或其它手段, ,用于人用于人 群尤其高危人群中发现可疑患者的简单易行的试验方法。群尤其高危人群中发现可疑患者的简单易行的试验方法。 q 筛查为初步检查，非确诊筛查为初步检查，非确诊 q 筛查为主动性描述，其结果有助于了解疾病分布筛查为主动性描述，其结果有助于了解疾病分布 q 主要目的是早发现、早治疗主要目的是早发现、早治疗 筛检筛检 人群人群 健康者健康者 可疑病人可疑病人 病人病人 筛检试验筛检试验

8、病人病人非病人非病人 诊断试验诊断试验 筛检与诊断试验流程图筛检与诊断试验流程图 筛检（或诊断）筛检（或诊断） 试验试验 标准诊断法标准诊断法 合计合计 患某病患某病未患某病未患某病 阳性阳性真阳性真阳性(a)(a)假阳性假阳性(b)(b)a+ba+b 阴性阴性假阴性假阴性(c)(c)真阴性真阴性(d)(d)c+dc+d 合计合计a+ca+cb+db+da+b+c+da+b+c+d 灵敏度灵敏度(Se)= a / (a+c)；特异度特异度(Sp)= d/ (b+d)； 漏诊率漏诊率=c /（a+c）；）；误诊率误诊率 =b / （b+d）；）； 阳性预告值阳性预告值（+PV）=a/（a+b）

9、阳性似然比阳性似然比（+LR）=真阳性率真阳性率/假阳性率假阳性率=a/(a+c)/b/(b+d) 与描述性研究不同，分析性研究在研究开始前的与描述性研究不同，分析性研究在研究开始前的 设计中，一般就设立了可供对比分析的两个组，用于设计中，一般就设立了可供对比分析的两个组，用于 检验危险因素的假设。检验危险因素的假设。 分析性研究（分析性研究（analytical study） 是选择研究疾病的一组病人与一组无此病的是选择研究疾病的一组病人与一组无此病的 对照，追朔两组人既往暴露于某个（某些）因素对照，追朔两组人既往暴露于某个（某些）因素 的情况，比较两组暴露比的差异，以判断暴露因的情况，比较

10、两组暴露比的差异，以判断暴露因 素与某病有无关联。素与某病有无关联。 病例对照研究病例对照研究（case-control study） 过去过去 现在现在 暴露暴露 疾病疾病 a c b d 病例对照研究示意图病例对照研究示意图 + + + - - - 研究人群研究人群 病例与对照暴露史的比较病例与对照暴露史的比较 病例组的暴露比为病例组的暴露比为a/(a+c)；对照组的暴露比为；对照组的暴露比为b/(b+d)， 如如a/(a+c) 明显高于明显高于b/(b+d) ，则疾病与暴露因素可能有关。，则疾病与暴露因素可能有关。 比值比（比值比（OR）=ad/bc 暴露史暴露史病例组病例组对照组对照组

11、合合 计计 有有aba+b 无无cdc+d 合计合计a+cb+da+b+c+d 糖尿病家族史糖尿病家族史病例组病例组对照组对照组合合 计计 有有8458142 无无57196253 合计合计141254395 2=51.6，Pc/(c+d) a/(a+b)c/(c+d) 说明某因素与某病有关系。说明某因素与某病有关系。 相对危险度（相对危险度（RRRR） 病病 例例非病例非病例合计合计 暴露组暴露组a ab ba+ba+b 非暴露组非暴露组c cd dc+dc+d 合计合计a+ca+cb+db+da+b+c+da+b+c+d 项目项目 现况研究现况研究 病例对照研究病例对照研究 队列研究队列研

12、究 研究方式研究方式 横断面横断面 由果推因由果推因 由因及果由因及果 研究对象研究对象 一般人群或样本一般人群或样本 病例与对照病例与对照 未患该病人群未患该病人群 分组标志分组标志 不分组不分组 患病与否患病与否 暴露与否暴露与否 样本大小样本大小 大大 小小 较大较大 观测指标观测指标 患病率患病率 暴露比暴露比 发病或死亡率发病或死亡率 联系强度联系强度 OR RROR RR 论证强度论证强度 较低较低 一般一般 较好较好 主要偏倚主要偏倚 无应答无应答 信息偏倚信息偏倚 失访失访 效率效率 时间短工作量大时间短工作量大 省时省力易实施省时省力易实施 费时费力费时费力 应用特点应用特点

13、 描述分布描述分布 一病多因一病多因 一因多病一因多病 适用病种适用病种 常见病常见病 常见病或罕见病常见病或罕见病 常见病常见病 三种方法比较三种方法比较 将研究人群随机分为试验组和对照组，研究试验将研究人群随机分为试验组和对照组，研究试验 组人群施加或除去某种干预措施后，随访并比较两组组人群施加或除去某种干预措施后，随访并比较两组 人群发生疾病或健康状态的影响，以判定其效果的一人群发生疾病或健康状态的影响，以判定其效果的一 种实验方法。种实验方法。 流行病学实验流行病学实验 p属于前瞻性研究属于前瞻性研究 p研究对象严格随机分组，对总体人群有代表性研究对象严格随机分组，对总体人群有代表性

14、p必须设立平行的试验组与对照组，在试验开始前，必须设立平行的试验组与对照组，在试验开始前， 两组在有关各方面必须相当近似或可比两组在有关各方面必须相当近似或可比 p人为控制干预措施人为控制干预措施 研究对象研究对象 入选标准排除标准入选标准排除标准 合格的研究对象合格的研究对象 知情同意知情同意 自愿加入试验的合格对象自愿加入试验的合格对象 分层或配对或配对成区组分层或配对或配对成区组 随机分组随机分组 试验组试验组对照组对照组 接受相应的治疗措施接受相应的治疗措施 一定的观察期一定的观察期 观察结果（记录所有的病人包括不依从或失访者）观察结果（记录所有的病人包括不依从或失访者） 分析结果分析

15、结果 RCTRCT试验设计流程图试验设计流程图 遗传流行病学在病因研究中的应用遗传流行病学在病因研究中的应用 遗传流行病学遗传流行病学 研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因、以及研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因、以及 制订预防和控制对策的学科。它着重研究疾病发生中遗传制订预防和控制对策的学科。它着重研究疾病发生中遗传 因素与环境因素所起的作用，作用的方式、后果和预防控因素与环境因素所起的作用，作用的方式、后果和预防控 制方法。制方法。 遗传流行病学的主要任务：遗传流行病学的主要任务： 所研究疾病是否有家族聚集性。所研究疾病是否有家族聚集性。 研究疾病家族聚集性产生的原因。如系共同的

16、生活研究疾病家族聚集性产生的原因。如系共同的生活 环境、遗传易感性或文化教养传递等。环境、遗传易感性或文化教养传递等。 疾病在家系中的传递方式。如单、多基因遗传；有疾病在家系中的传递方式。如单、多基因遗传；有 无主基因效应；遗传因素与环境因素的交互作用等。无主基因效应；遗传因素与环境因素的交互作用等。 提出疾病的预防策略和措施。提出疾病的预防策略和措施。 几个基本概念几个基本概念 先证者：指家庭中不依赖于其他家庭成员而独立检出的先证者：指家庭中不依赖于其他家庭成员而独立检出的 病例，通过该病例确定家庭。病例，通过该病例确定家庭。 核心家系：仅包括父母及其子代的小家系。核心家系：仅包括父母及其子

17、代的小家系。 一级亲属：父母和子女之间以及同胞一级亲属：父母和子女之间以及同胞 二级亲属：叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母二级亲属：叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母 三级亲属：表兄妹和堂兄妹三级亲属：表兄妹和堂兄妹 2 2型糖尿病的的危险因素型糖尿病的的危险因素 遗传因素遗传因素 较强的家族聚集性较强的家族聚集性 DMDM亲属中患病率高：亲属中患病率高：4-84-8倍倍 双生子研究双生子研究（200200对同卵双生子研究）对同卵双生子研究） ： 共显性共显性 1 1型型54%54%，2 2型型91%91% 遗传度（我国）：遗传度（我国）：1 1型型44.4%-53.7%44.4%-53

18、.7% 2 2型型51.2%-73.8%51.2%-73.8% p 肥胖（或超重）肥胖（或超重） p 体力活动不足体力活动不足 p 膳食因素膳食因素 p 早期营养早期营养 p 糖耐量损害糖耐量损害 p 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 p 妊娠妊娠 p 社会经济状况社会经济状况 p 高血压及其它高血压及其它 一、资料来源与收集一、资料来源与收集 资料来源：资料来源： 1. 1. 家家 系系 调调 查查：先证者（：先证者（probandproband）及其亲属。）及其亲属。 2. 2. 一般群体调查：一个地区、一个民族或一个种族一般群体调查：一个地区、一个民族或一个种族 3. 3. 特殊群体调查：高危职业人

19、群、双生子特殊群体调查：高危职业人群、双生子 4. 4. 常规记录资料：临床诊断记录、疾病报告、死亡报告常规记录资料：临床诊断记录、疾病报告、死亡报告 疾病监测、出生缺陷监测、环境监测等。疾病监测、出生缺陷监测、环境监测等。 遗传流行病的研究设计方法遗传流行病的研究设计方法 资料收集：资料收集： v 结合流行病学及医学遗传学的方法进行，如访问、临结合流行病学及医学遗传学的方法进行，如访问、临 床检查、实验室分析等。床检查、实验室分析等。 v 要有严格的标准，统一的方法，以避免各类偏倚。要有严格的标准，统一的方法，以避免各类偏倚。 v 除要查明所研究的疾病或性状外，还要查明家族除要查明所研究的疾

20、病或性状外，还要查明家族 成员及有关情况，对死亡者应了解死亡原因、死成员及有关情况，对死亡者应了解死亡原因、死 亡年龄；此外，还应了解有无近亲婚配、寄养等亡年龄；此外，还应了解有无近亲婚配、寄养等 情况。若涉及环境因素，尚需查明与之有关的情情况。若涉及环境因素，尚需查明与之有关的情 况，如社会经济因素、孕期疾病、生育史等等。况，如社会经济因素、孕期疾病、生育史等等。 先证者：先证者： 来自某时间段内的某医院住院或门诊病例，来自某时间段内的某医院住院或门诊病例， 所有病例均经所有病例均经 WHOWHO推荐的标准确诊为推荐的标准确诊为2 2型型 糖尿病，并长期居住在本地区，排除其他糖尿病，并长期居

21、住在本地区，排除其他 内分泌病症。内分泌病症。 一级亲属：先证者的父母、兄弟姐妹、子女一级亲属：先证者的父母、兄弟姐妹、子女 2型糖尿病的遗传流行病学研究型糖尿病的遗传流行病学研究.中国慢性病预防与控制，中国慢性病预防与控制，2006，14（1）：）：12-14 问卷调查：问卷调查： 对先证者及其一级亲属进行流行病学问卷调查，包括人对先证者及其一级亲属进行流行病学问卷调查，包括人 口学资料、现病史、既往史、家族史、用药史、个人习惯口学资料、现病史、既往史、家族史、用药史、个人习惯 （饮食习惯、吸烟、饮酒、运动等生活方式）、（饮食习惯、吸烟、饮酒、运动等生活方式）、2 2型糖尿病型糖尿病 诊断年

22、龄及诊断依据、并发症及治疗情况等。诊断年龄及诊断依据、并发症及治疗情况等。 收集二级及三级亲属资料，包括性别、年龄、患病及存收集二级及三级亲属资料，包括性别、年龄、患病及存 活情况等，若患有糖尿病则询问其诊断年龄、病程、治疗及活情况等，若患有糖尿病则询问其诊断年龄、病程、治疗及 并发症情况，以确定是否为并发症情况，以确定是否为2 2型糖尿病。型糖尿病。 调查内容调查内容 体格检查：体格检查： 身高、体重、血压、四围身高、体重、血压、四围( (胸、腰、腹、臀围胸、腰、腹、臀围) ) 实验室检查：实验室检查： 糖耐量试验、胰岛素、血脂等糖耐量试验、胰岛素、血脂等 3456789 101112131

23、415 12 III I II 将调查结果汇成系谱图将调查结果汇成系谱图 二、研究方法二、研究方法 （一）家族聚集性分析（一）家族聚集性分析 若某病的发生与遗传有关，则表现为家族（或种族）若某病的发生与遗传有关，则表现为家族（或种族） 高发现象；反之，若无家族聚集现象，则可能与遗传无关。高发现象；反之，若无家族聚集现象，则可能与遗传无关。 可根据以下标准进行判定：可根据以下标准进行判定： 1. 1. 先证者亲属患病率或发病率高于对照亲属和一般先证者亲属患病率或发病率高于对照亲属和一般 人群。人群。 2. 2. 与先证者的血缘关系越近发病率越高，如与先证者的血缘关系越近发病率越高，如I I级亲属

24、级亲属 IIII级亲属级亲属IIIIII级亲属。级亲属。 3. 3. 病例组有家族史的比例高于对照组。病例组有家族史的比例高于对照组。 4. 4. 病例在家系中的分布不符合零截尾泊松分布、二病例在家系中的分布不符合零截尾泊松分布、二 项分布和项分布和G G分布，而符合零截尾负二项分布。分布，而符合零截尾负二项分布。 病例组病例组对照组对照组合合 计计 病例一级血缘亲属病例一级血缘亲属71173244 对照一级血缘亲属对照一级血缘亲属29134163 合计合计100207307 经经 2检验，检验，P0.05 OR=ad/bc=1.9（1.17-3.09） 结果说明病例的家族危险性是对照家族危险

25、性的结果说明病例的家族危险性是对照家族危险性的1.9倍。倍。 血缘亲属的发病情况分析血缘亲属的发病情况分析 （二）遗传度及其估计（二）遗传度及其估计 遗传度：遗传对易患性所起作用的大小程度遗传度：遗传对易患性所起作用的大小程度 遗传度越高，说明遗传因素在某病发病中的作用越重要。遗传度越高，说明遗传因素在某病发病中的作用越重要。 计算公式：计算公式：Falconer 法法 一级亲属糖尿病的遗传度为一级亲属糖尿病的遗传度为46.846.821.821.8（2121 个家系调查结果）个家系调查结果） （三）遗传模式估计（三）遗传模式估计 一般遗传模式估计：一般遗传模式估计：PenroseS法法 判断

26、标准：判断标准：s/q接近接近1/2q为单基因显性遗传；为单基因显性遗传； s/q接近接近1/4q 为单基因隐性遗传；为单基因隐性遗传； s/q接近接近1/q1/2为多基因遗传。为多基因遗传。S为同胞为同胞 患病率，患病率，q为人群患病率。为人群患病率。 （四）关联分析（四）关联分析 与病例对照研究类似，它是基于群体中无亲缘关系的病与病例对照研究类似，它是基于群体中无亲缘关系的病 例组和表现正常的对照组在某个遗传标记位点上会出现例组和表现正常的对照组在某个遗传标记位点上会出现 不同的频率而设计的，通过两者频率的不同，可以推测不同的频率而设计的，通过两者频率的不同，可以推测 该遗传标记与所研究的

27、疾病是否存在关联。该遗传标记与所研究的疾病是否存在关联。 基基因因 n/病病例例 n/对对照照 2 P OR（95%CI） CYP1A1 Ile/Ile 24 53 Ile/Val 29 27 5.75 0.01 2.37(1.164.83) Val/Val 10 6 5.61 0.02 3.68(1.2011.29) CYP2E1 c2/c2 3 8 c2/c1 17 31 1.94 0.16 1.67(0.813.43) c1/c1 43 47 1.66 0.19 2.44(0.619.79) 肝癌病例和对照中细胞色素肝癌病例和对照中细胞色素p450p450代谢酶基因型分布代谢酶基因型分布

28、 Ile/Ile：野生型纯合子；野生型纯合子； Ile/Val：杂合子；杂合子；Val/Val：突变型纯合子；突变型纯合子； c2/c2：野生型纯合子；野生型纯合子； c2/c1：杂合子；杂合子； c1/c1：突变型纯合子。突变型纯合子。 选取一组病例，对疾病可按基因型选取一组病例，对疾病可按基因型(如如P53阳性、阳性、P53阴性阴性)， 临床类型（如出血型与缺血型脑卒中），病理学类型（如临床类型（如出血型与缺血型脑卒中），病理学类型（如 食管癌的鳞癌和腺癌）等区分为不同亚型，然后按某种标食管癌的鳞癌和腺癌）等区分为不同亚型，然后按某种标 志分为两个亚组，分析志分为两个亚组，分析某种环境因素

29、暴露对不同亚型病例某种环境因素暴露对不同亚型病例 作用的差异，作用的差异，研究其研究其病因的差异性病因的差异性，为不同亚型病例的防，为不同亚型病例的防 治措施提供依据，这种方法已被广泛应用。治措施提供依据，这种方法已被广泛应用。 通过对不同基因型病例危险因素暴露史的对比分析，研究通过对不同基因型病例危险因素暴露史的对比分析，研究 疾病的遗传、环境的交互作用。疾病的遗传、环境的交互作用。 （五）遗传与环境因素的交互作用分析（五）遗传与环境因素的交互作用分析 病例对照研究中基因、环境因素交互作用分析病例对照研究中基因、环境因素交互作用分析 环境因素暴露环境因素暴露易感基因型易感基因型病例病例对照对

30、照OR gh1 efORg=eh/gf cdORe=ch/dg abORge=ah/bg 食用酸菜与食用酸菜与P53P53对食管癌的协同作用分析对食管癌的协同作用分析 因 素 病例组 对照组 OR 95%CI 食用酸菜 P53+表达 - - 6 13 1.0 - + 19 18 2.29 0.628.64 + - 6 3 4.33 0.6234.60 + + 28 3 20.22 3.67134.35 河南省林州市食管癌病因的分子流行病学研究河南省林州市食管癌病因的分子流行病学研究 食用酸菜食用酸菜 病例病例 对照对照 P53+P53- +28(a)6(b)6(e) -19(c)6(d)31(f) OR(P53+)=af/ce=(2831)/(619)=7.6 OR(P53-)=bf/ed=(631)/(66)=5.2 结论：结论：表明吃酸菜对