气雾剂喷雾剂与粉雾剂

1、第十八章 气雾剂、喷雾剂与粉雾剂 1 掌握气雾剂、喷雾剂与粉雾剂的定义、特点，气雾剂的制备工艺 熟悉气雾剂的处方组成；药物经肺吸收的机理 了解气雾剂和喷雾剂的质量要求 知识目标 2 3 4 5 第一节 气雾剂 一、定义 指一种或几种药物经特殊装置给药后，药物经呼吸道深部、腔道黏 膜或皮肤等体表发挥全身或局部作用的一种给药体系 气雾剂（aerosols）借助抛射剂产生的压力将药物喷出 喷雾剂（spays）借助手动机械泵将药物喷出 粉雾剂（power aerosols）由患者自主吸入或借助适宜装置喷出 6 二、气雾剂发展二、气雾剂发展 最早应用于杀虫用气雾剂，1947年上市； 50年代用于皮肤病、

2、创伤、烧伤、局部感染等 1955年开始用于呼吸道给药。 近年来比较注目的是用于多肽与蛋白质类给药 7 快,定位，生物利用 度高 清洁,无菌,稳定 药物可避免胃肠道的 破坏和首过 准确控量 成本高 致冷，刺激性 抛射剂（氟氯烷烃 类）对心脏有作用 遇热易爆炸，渗漏失 效、肺部干扰因素多 三、气雾剂的特点 8 四、分类 按分散系统分 溶液型：药物溶解在抛射剂中 混悬型：药物分散在抛射剂中 乳剂型：药物水溶液与抛射剂制成乳剂 按用途分 呼吸道吸入用气雾剂肺部 皮肤和黏膜用气雾剂 空间消毒用气雾剂 按组成分 二相气雾剂溶液型（气液两相） 三相气雾剂混悬型（气-液-固）和乳剂型（气-液-液） 9 五、五

3、、药物肺部的吸收药物肺部的吸收 肺泡：3-4亿个，40m大，肺总表面积达 70-100m2 肺泡上的毛细血管：致密、肺泡表面到 毛细血管内距离大约为0.5-1m （快速吸收速效、有注射效果） 药物吸收途径： 药物口（鼻）咽气管支气管 细支气管 肺泡血循环 10 喷出物到达肺部的路线 气管 支气管肺泡管肺泡嚢 粒子 由大到小 顺序 60m - 6m -2m以下 0.5m 粒子过小会随呼气而排出 吸入气雾剂0.5-5 m 肺部吸收特点 小大大中小 60m 6m 2m 11 12 影响肺部吸收的因素： 1） 药物：药物： 分子量分子量吸收速度吸收速度 Ko/w吸收速度吸收速度 吸湿性大，通过湿度很高

4、的呼吸道时会聚集增大，妨碍吸收吸湿性大，通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍吸收 粒径：粒径：0.55m 药典规定：三相药典规定：三相10m，大部分应，大部分应 5m 13 2）雾化器压力大，药液粘度低雾粒小，有利于吸收。 3）呼吸量、呼吸频率：深而长的呼吸有利。 14 给药器给药器 15 16 六、基本组成 抛射剂（喷射药物的动力，有时兼溶剂） 药物与附加剂 耐压容器和阀门系统 17 （一） 抛射剂Propellents 喷射药物的动力，有时兼作药物溶剂或稀释剂。 多为液化气体，在常压下沸点低于室温（40.6）。 在常压下的蒸气压应大于大气压；在常压下的蒸气压应大于大气压； 应无毒、无致敏

5、反应和刺激性；应无毒、无致敏反应和刺激性； 惰性、不与药物等发生反应；惰性、不与药物等发生反应； 不易燃、不易爆炸；不易燃、不易爆炸； 无色、无臭、无味；无色、无臭、无味； 廉价易得。廉价易得。 抛射剂质量要求：抛射剂质量要求： 18 （一）抛射剂（propellants） 1.分类 氟氯烷烃类（氟利昂Freon，沸点低，性质稳定，国内常用F11, F12, F114) 氢氟烷烃类（HFA-134a，HFA-227，用于吸入型气雾剂，如沙丁胺醇) 碳氢化合物(丙烷，正丁烷等，稳定、毒性小，但易燃易爆，故常合用） 压缩气体（二氧化碳、氮气、一氧化氮等，性质稳定，不燃烧，较安全， 常用于喷雾剂）

6、破坏臭氧层，已逐渐被禁 用 目前合适的氟里昂替代品，它不含氯，不破坏大气臭氧 层，且其在人体内残留少，毒性小。 四氟乙烷（HFA-134a）、七氟丙烷（HFA-227ea） 19 2.抛射剂用量 溶液型：20-70，根据所需粒径调节用量（1-5m, 用量多；50-200m,6-10%) 混悬型：腔道给药(30-45%）；吸入给药（99） 乳剂型：8-10，甚至25 喷射能力取决于喷射能力取决于抛射剂用量抛射剂用量及及自身蒸汽压自身蒸汽压 20 Raoult定律、Dalton气体分压定律 抛射剂的用量抛射剂的用量 b P a PP b P b n a n b n b P b N b P a P

7、b n a n a n a P a N a P 00 00 气雾剂的喷射能力取决于抛射剂的用量气雾剂的喷射能力取决于抛射剂的用量 和自身的蒸汽压和自身的蒸汽压 21 例题：例题： 已知F12的分子量为120.9，蒸汽压（21.1）为 585KPa,F11的分子量为137.4，蒸汽压（21.1）为 92.1KPa，试计算混合抛射剂F12/F11(30:70)在21.1 时的蒸汽压？ 22 根据根据Dalton气体分压定律气体分压定律 KPaP4 .191585 4 .137/709 .120/30 9 .120/30 12 KPaP93.611 .92 9 .120/304 .137/70 4

8、.137/70 11 KPaPPP33.253 1112 绝对压绝对压=大气压大气压+表压表压 表压表压=253.33-101.3=152.03kPa 23 （二）药物与附加剂 药物呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用药、多肽类等 附加剂潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等 二相型气雾剂二相型气雾剂溶液型溶液型:可加乙醇、丙二醇等作可加乙醇、丙二醇等作潜溶剂潜溶剂 三相型气雾剂三相型气雾剂 混悬型：可加固体润湿剂如滑石粉 乳剂型：应加乳化剂 24 （三）气雾剂的装置 耐压容器 玻璃容器：性质稳定，但耐压和耐撞击性差。 金属容器：耐压性强，但对药液不稳定。 要求：不与药物和抛射剂起作用， 耐压，轻

9、便，价廉等。 25 26 分类：分类： （四）（四） 阀门系统阀门系统 一般阀门系统一般阀门系统 定量阀门系统（定量阀门系统（吸入吸入） 泡沫阀门系统（泡沫阀门系统（腔道、皮肤外用腔道、皮肤外用） 定量阀门系统的结构与组成： 封帽 阀门杆(轴芯) 内孔(出药孔) 膨胀室 橡胶封圈 弹簧 定量杯(室) 浸入管 推动钮 27 28 气雾剂定量阀 29 气雾剂无浸入管的定量阀开关示意图气雾剂无浸入管的定量阀开关示意图30 各类定量阀门示意图各类定量阀门示意图 31 32 33 。 七、处方设计 （一）气雾剂的处方：选择合适的抛射剂；再根据药物性质选择适当的 附加剂 溶液型均相 药物可溶于抛射剂及潜溶

10、剂者，常配成溶液型气雾剂，均相体系。 喷射后抛射剂汽化，药物成为极细的雾滴形成气雾，主要用于吸入治疗 关键：潜溶剂的选择 常用潜溶剂：乙醇、甘油、PEG，丙二醇等。 34 溶液型气雾剂处方一般组成： 药物 溶剂于系统中 溶剂 乙醇、甘油、水、增溶剂（表面活性剂） 抗氧剂 维生素C 香料 芳香油 抛射剂 HFA等 局部应用的溶液型气雾剂除上述组成外,还可加入防腐剂， 如羟苯甲酯、丙酯等。 35 36 2. 混悬型气雾剂 药物不溶于抛射剂及潜溶剂者，常以细微状颗粒分散 于抛射剂中非均相体系 为使分散均匀并稳定，常加入表面活性剂作为润湿剂， 分散剂和助悬剂。 37 混悬剂处方一般组成： 药物 微粉化

11、 分散剂或表面活性剂 三油酸山梨坦等 抛射剂 HFA等 38 注意：混悬分散系统的稳定性 水分含量要极低，应在0.03%以下，通常控制在0.005%以下，以 免遇水药物聚结； 药物的粒度极小，应在5m以下，不得超过10m； 尽可能选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，以免在储存过 程中药物微晶变粗； 调节抛射剂和混悬固体的密度，尽量使二者相等； 添加适当的助悬剂 39 3. 乳剂型气雾剂 常用O/W型（抛射剂为内相，药液为外相，另需加入乳化剂）当乳 剂经阀门喷出后，分散相中的抛射剂立即膨胀气化，使乳剂呈泡沫 状态喷出 乳化剂乳化性能好坏的指标：在振摇时应完全乳化成很细的乳滴， 外观白色，较稠厚

12、，至少在12min内不分离，并能保证抛射剂与 药液同时喷出。 由于氟氯烷烃类抛射剂与水的密度相差较大，单独应用时难以 获得稳定乳剂，通常采用混合抛射剂。 乳剂型气雾剂处方一般组成： 药物 溶解于脂肪酸、植物油、甘油 乳化剂 脂肪酸皂等表面活性剂 其它附加剂 柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料 抛射剂 HFA等 40 （二）制备工艺 容器、阀门 处理与装配 药物配制 与分装 抛射剂填充 41 1. 容器、阀门系统的处理与装配 洗涤干燥玻瓶搪塑灭菌消毒阀门系统处理装配 以防万一爆瓶不致玻片飞溅 玻瓶洗净，预热至120130 ， 趁热浸入塑料粘浆中，使瓶颈以 下粘附一层塑料浆液，倒置，在 150170烘干

13、15min，备用 阀门系统中橡胶制品在75%乙 醇中浸泡24小时；塑料、尼龙 洗净在95%乙醇中备用；不锈 钢弹簧在13%碱液中煮沸 1030分钟，水洗涤数次，浸 泡在95%乙醇中备用。 42 2. 药物的配制与分装 配制 溶液型气雾剂：应制成澄明药液； 混悬型气雾剂：应将药物微粉化并保持干燥状态； 乳剂型气雾剂：应制成稳定的乳剂。 分装 将配制好的合格的药物分散系统，定量分装在已准备好的容器 内，安装阀门，扎紧封帽。 43 3. 抛射剂的填充 1) 压灌法： 药物溶液（水溶液或醇溶液） 室温下灌入容器 阀门装上并扎紧 压装机压入定量的抛射剂。 特点：设备简单、不需低温操作，抛射剂损耗少，速度

14、慢，成品压力不稳 定 压灌法压灌法 冷压法冷压法 44 2) 冷灌法： 药液冷却至-20C左右 抛射剂冷却至沸点以下5C 特点：速度快，成品压力稳定。但需致冷设备，抛射剂易损失，含水 不宜 灌入容器灌入容器 立即将阀门装上并扎紧立即将阀门装上并扎紧 45 薬薬 液液 充充 灌灌 的的 方方 法法 46 aerosol can filling machine 47 SPECIALTY PACKAGING 48 1安全与漏气检查 2装量与异物检查 ： 3试喷：观察雾型、雾点、漏气、是否喷不出或揿压费力。 4非定量阀门气雾剂（外用） 喷射速率：测定平均喷射速率喷射速率：测定平均喷射速率 g/秒。秒。

15、 25恒温后测恒温后测5秒内喷射量秒内喷射量3次（减重法），计算。次（减重法），计算。 喷射总量：不得少于标示量的喷射总量：不得少于标示量的85%。 49 5定量阀门气雾剂（吸入） 6喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定 ： 5m,大于10m者10粒 7水分：300ppm以下。 8. 有效部位的药物沉积量（体外）和药效（体内）的评价 照药典有效部位检查法，药物沉积量应不少于每揿主药含量标示量 的15% 9微生物限度 10无菌检查 每揿喷射药物含量：标示喷量的每揿喷射药物含量：标示喷量的80-120% 每瓶总揿次：不得少于标示揿次。每瓶总揿次：不得少于标示揿次。 50 【实例：盐酸异丙肾上腺素气雾剂】

16、 处方：盐酸异丙肾上腺素 2.5g API Vc 1g 抗氧剂 乙醇 296.5g 潜溶剂 F12适量 制成1000g 抛射剂 注：溶液型气雾剂，用于治疗哮喘和支气管炎 51 乳剂型气雾剂：乳剂型气雾剂： 大蒜油大蒜油 10 10mlml 吐温吐温80 3080 30g g 司盘司盘80 3580 35g g 甘油甘油 250 250mlml 十二烷基磺酸钠十二烷基磺酸钠 20 20g g F F12 12 962.5ml 962.5ml 加蒸馏水至加蒸馏水至 1400 1400mlml 52 第二节第二节 喷雾剂（喷雾剂（spaysspays） 一、概述 定义：指将药液填充于特制装置中，使用

17、时借助 手动泵压力、高压气体或其他方法将内容物以雾状 等形态喷出的制剂 特点： 局部治疗为主、雾滴较大，制备方便，成本较低 常见以鼻腔、体表喷雾给药 如抗组胺药物（治疗鼻腔充血、过敏等 ）；抗菌药等 （治疗烫伤或晒伤 ）；含抗菌剂、除臭剂的喷雾剂（治 疗口臭、喉炎） 53 分类： 按分散系统：溶液型、乳剂型和混悬型 54 55 56 压缩气体 CO2、N2、NO 特点： 化学性质稳定，不与药物发生反应，不燃烧 由于液化后的沸点较上述二类低的多，常温时蒸气压过高， 对容器要求较严（需小钢瓶包装）。 二、喷雾装置 喷雾用阀门系统（手动泵） 容器 塑料瓶（白色不透明，质轻但强度高，便于携带） 玻璃瓶

18、（棕色透明，强度差） 57 三、制备工艺 配液 灌装 装上手动泵 一般避菌环境下配制，注意污染； 烧伤等创面用喷雾剂应无菌环境下配制 五、质量评价 总喷次 装量 主药含量 微生物限度等 58 【实例】莫米松糠酸酯喷雾剂 处方： 莫米松糠酸酯 3g Tween 80 适量 水（含防腐剂和增稠剂） 适量 适应症：用于治疗季节性鼻炎和常年性鼻炎，对过敏性鼻炎有预防作用。 59 特点气雾剂喷雾剂 大气污染含抛射剂，破坏大气臭氧层不含抛射剂，不污染大气 动力源抛射剂 借外力喷射，以惰性气体为动 力，稳定性增加 生产成本较高 生产设备简化，成本降低，安 全性提高 60 61 微粉化药物与载体、润滑剂（改善

19、粉末 流动性，可无）以胶囊、泡囊或多剂量 储库形式，经干粉吸入装置，患者主动 吸入雾化药物至肺部。 药物粒度10m，5m左右。 吸入粉雾剂（吸入粉雾剂（aerosol of micropowders for inspiration） 非吸入粉雾剂非吸入粉雾剂 外用粉雾剂外用粉雾剂 粉雾剂粉雾剂 粉雾剂优点粉雾剂优点 不受定量阀门限制，最大剂量一般高于气雾剂 避免使用氟氯烷烃类抛射剂造成的人体副作用和环境污染 不存在气雾剂给药时阀门揿压与吸入动作必须同步的问题 62 处方举例处方举例 粉雾剂：粉雾剂： 福莫特罗福莫特罗 12mg12mg 乳糖乳糖 25mg25mg 混合装入囊泡混合装入囊泡 63 给药器给药器 64