恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学课件

1、恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学1 恶性肿瘤的综合治疗 石远凯 中国医学科学院中国协和医科大学 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学2 肿瘤治疗历史的回顾 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学3 肿瘤外科治疗原则的确立 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学4 1894年Halsted发明乳腺癌根 治手术，使乳腺癌手术复发率由 58%85%降至6%，形成外科治疗 恶性肿瘤的原则。 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学5 Halsted原则: 在手术治疗恶性肿瘤时， 要广泛整块切除肿瘤，包括周 围软组织、筋膜及肌肉，同时 完整切除区域性淋巴结。 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学6 应用这一原则，在20世纪上半 期

2、发展了各部位肿瘤的切除术 1905年 Wertheim宫颈癌根治术 1906年 Grile 颈淋巴结根治性切除术 1908年 Miles 直肠癌腹会阴联合根治术 1933年 Graham 支气管肺癌全肺切除术 1935年 Whipple 胰腺癌根治术 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学7 根治术的结果 提高了恶性肿瘤的生存率 产生了错觉 肿瘤外科治疗就是患肿瘤的器官切 除术 强调根治，忽视器官功能 60年代出现超根治术，创伤很大， 但 没有提高生存率 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学8 单一手术不能解决问题 综合治疗兴起 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学9 肿瘤放射治疗的发展 恶性肿瘤综合治疗中

3、国协和医科大学10 1895年 Roentgen 发现X线 1896年 Becquerel 发现放射性 1898年 Curios 发现镭 1920年 200千伏X线治疗机问世 开始深部X线治疗 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学11 20世纪40年代前 放疗设备简陋，性能低下， 对放射线作用机理缺乏认识， 使放疗效果未能充分显示。 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学12 20世纪50年代后 接触治疗机 深部X线治疗机 60Co远距离治疗机 各类加速器 后装近距离治疗 适用于任何部位的各种肿瘤 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学13 近年来放疗的新发展 计算机模拟的三维适形放疗 使放射线高剂量区在体内

4、的分 布与所需治疗的病灶区（靶区）完 全一致。 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学14 放射生物的研究对放射线的作用 机制有了深入认识 改变放射治疗模式 放射增敏剂的应用 减少放疗对正常组织的损伤 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学15 放射治疗是恶性肿瘤的主要 治疗手段之一，所有肿瘤患者的 70%左右需放疗。 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学16 放疗的局限性 放射敏感性和肿瘤细胞负荷成反比 肿瘤病灶内如果血供差，肿瘤细胞 乏氧，对放疗敏感性差 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学17 肿瘤内科治疗的发展 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学18 肿瘤内科的历史: 1946年 Gilman 和Phili

5、ps 用氮芥治疗恶性淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端 1957年 Arnold 合成环磷酰胺 Duschinshy 合成5-氟脲嘧啶 取得明显的临床疗效，肿瘤化疗受到重视 70年代 顺铂和阿霉素进入临床 肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血 病已取得根治性效果 肿瘤内科追求的目标由姑息到根治 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学19 进入90年代以后肿瘤内科的新进展 作用机制新颖的新药进入临床 抑制微管蛋白的解聚：紫杉类 (紫杉醇、泰素帝) 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康） 分子靶点药物：EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂 （STI-571、Iressa） 单克隆抗体：抗CD20单抗（美

6、罗华） 抗HER2单抗（Herceptin） 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学20 进入90年代以后肿瘤内科的新进展 高剂量化疗和自体造血干细胞移植在实体瘤恶 性淋巴瘤治疗中的应用 多药耐药基因的发现、生物和基因治疗的临床 应用 对肿瘤宿主的认识逐渐深入：肿瘤细胞免疫和 抑癌基因 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学21 进入90年代以后肿瘤内科的新进展 支持治疗加强 造血刺激因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、 EPO） 5-HT3受体拮抗剂 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学22 肿瘤内科治疗药物的发展（一） 年代药物适应证 1865砷酸钾白血病和其它肿瘤 1893Coley 毒素各种肿瘤

7、1941 雌激素 雄激素 前列腺癌和乳腺癌 乳腺癌 1945氮芥恶性淋巴瘤 19481950 皮质激素 甲氨喋呤 白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤 急性白血病和绒癌 19501955 马利兰 6-巯基嘌呤 更生霉素 慢性粒细胞白血病 急性白血病 肾母细胞瘤、睾丸肿瘤、绒癌 19551960 氟脲嘧啶 黄体酮 环磷酰胺 米托坦 长春花碱类 丝裂霉素 乳腺癌、消化道癌 子宫内膜癌 淋巴瘤、实体瘤 肾上腺皮质癌 淋巴瘤、白血病等 消化道癌 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学23 年代药物适应证 19601965羟基脲 甲基苄肼 阿糖胞苷 光辉霉素 亚硝脲类 柔红霉素 N-甲酰溶肉瘤素 慢性粒细胞白血病 霍

8、奇金病 急性白血病 睾丸肿瘤 淋巴瘤、脑瘤 急性白血病 睾丸精原细胞瘤、多发性骨髓瘤 19651970门冬酰胺酶 氮烯咪胺 顺铂 急性白血病 恶性黑色素瘤 睾丸肿瘤、卵巢癌 19701980阿霉素 博莱霉素 实体瘤 淋巴瘤 肿瘤内科治疗药物的发展(二) 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学24 肿瘤内科治疗药物的发展（三） 年代药物适应证 19801990三苯氧胺 氟他胺 足叶乙甙 链氮霉素 干扰素 米托蒽醌 异环磷酰胺 卡铂 乳腺癌 前列腺癌 小细胞肺癌、睾丸肿瘤 胰岛细胞瘤 毛细胞白血病、Kaposi 肉瘤 急性白血病、乳腺癌 肉瘤、肺癌 小细胞肺癌、卵巢癌 1990紫杉醇 草酸铂 10-羟基

9、喜树碱 双氟胞苷 Herceptin Mab Thera 卵巢癌、乳腺癌、肺癌 大肠癌 大肠癌 肺癌 乳腺癌 B 细胞淋巴瘤 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学25 肿瘤内科治疗的水平 1.可根治的肿瘤（治愈率30%） 3. 姑息疗效 滋养细胞肿瘤 肾癌 睾丸生殖细胞肿瘤 黑色素瘤 霍奇金病 子宫内膜癌 Burkitt淋巴瘤 前列腺癌 大细胞淋巴瘤 慢性白血病 儿童急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 儿童神经母细胞瘤 头颈部癌 Wilms瘤 胃肠道癌 2.少数病人可能根治的肿瘤（治愈率30%) 4.配合手术/放疗可提高治愈率 急性粒细胞白血病 乳腺癌 成人急性淋巴细胞白血病 大肠癌 骨肉瘤 骨肉瘤

10、 小细胞肺癌 软组织肉瘤 乳腺癌 部分卵巢癌 非小细胞肺癌 肝癌（动脉化疗） 视网膜母细胞瘤 神经母细胞瘤 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学26 肿瘤内科治疗的疗效分级 较好： 有效率 50% 一般： 有效率 20%50% 较差： 有效率 20%如胰腺癌 下图CR为缓解率 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学27 化疗的适应证 1.造血系统恶性疾病 白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。 2.化疗效果较好的实体瘤 皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。 3.实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。 4.局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先 化疗，以后争取手术。介入治疗

11、可使肝癌、肾癌易于切除提高 治愈机会。 5.实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者。 6.实体瘤手术或放疗后复发或播散者。 7.癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。 8.肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增 高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学28 抗肿瘤药物的作用机制和分类 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学29 目前常用的抗肿瘤药近百种 传统分类：烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、 激素、杂类 新 分 类：干扰核酸合成的药物 干扰蛋白质合成的药物 直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物 改变

12、机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物 近年来新进展：单克隆抗体 分子靶点药物 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学30 一、干扰核酸合成的药物 在不同环节阻止DNA的合成，抑制细胞分裂增殖，属于抗代 谢物 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂（抗叶酸制剂）：甲氨喋呤（MTX）等 2. 胸苷酸合成酶抑制剂：5-氟脲嘧啶（5-Fu），呋喃氟脲嘧啶 （FT-207）、优福啶（UFT）等 3. 嘌呤核苷酸互变抑制剂（抗嘌呤制剂）：巯嘌呤（6-MP）、 6-硫嘌呤（6-TG） 4. 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU） 5. DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（Ara-C）等 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学31 二、干扰蛋白质

13、合成的药物 1. 影响微管蛋白装配、干扰有丝分裂中纺锤体 形成，使细胞停止于分裂中期：VCR、VLB、 VP-16、秋水仙碱和紫杉类 2. 干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成：三尖杉 酯碱 3. 影响氨基酸供应阻止蛋白质合成：L-门冬酰 胺酶 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学32 三、直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物 1. 烷化剂：氮芥（HN2）、环磷酰胺（CTX）、 噻替哌 2. 破坏DNA的金属化合物：顺铂（CDDP） 3. DNA嵌入剂：多为抗生素，如柔红霉素、阿霉素、 表阿霉素、米托蒽醌、放线菌素D 4. 破坏DNA的抗生素：丝裂霉素（MMC）、 博莱霉素（BLM）、平安霉素 5.

14、 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学33 四、改变机体激素平衡从而抑制肿瘤的药物 1. 通过激素治疗和内分泌腺如卵巢、脑垂体、肾上腺的切除 已少用，使肿瘤缩小： 乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、 甲状腺癌和部分卵巢癌 2. 通过竞争肿瘤表面的受体而干扰激素对肿瘤的刺激 三苯氧胺 雌激素受体乳腺癌 抗雄激素药物 雄激素受体前列腺癌 肾上腺皮质激素影响脂肪代谢淋巴细胞溶解 急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学34 单克隆抗体和分子靶点药物 单克隆抗体 抗CD20单抗：美罗华 抗HER2单抗：Herceptin 同位素标记的单克隆抗体 似放疗 131I

15、标记抗CD20单抗：Bexxar 90Y标记抗CD20单抗:Zelvalin 临床实验期 但半衰期短 分子靶点药物 EGFR酪氨酸激酶抑制剂：STI-571、Iressa 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学35 肿瘤内科的几个重要概念 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学36 细胞增殖动力学 增殖周期 静止期（G0） 1、 合成前期（G1） 2、DNA合成期（S）：对干扰核酸合成的药物敏感 3、合成后期（G2）： 4、有丝分裂（M）：对长春新碱、秋水仙碱类、 鬼臼碱类敏感 所有作用于DNA的药物对整个周期中的细胞均有杀伤作用 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学37 抗肿瘤药物的分类 细胞周期特异性药物

16、（CCSC） 只作用于细胞周期某一时相的药物 细胞周期非特异性药物（CCNSC） 作用于细胞周期所有时相的药物 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学38 CCNSC 和CCSC 的区别 作用时间剂量曲线给药方式 CCNSC快、强 接近直线，对数杀伤， 浓度是主要因素 一次推注 CCSC 慢 渐进线，平台， 时间是主要因素 慢滴，肌注 或口服 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学39 肿瘤细胞数量肿瘤负荷的概念 化疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比 一定剂量的有效药物杀伤一定比例的肿瘤细胞 肿瘤细胞数量低时尽早开始化疗 手术、放疗减瘤后可为化疗创造条件 化疗后配合应用0级动力学（一定剂量杀灭一 定数量）的免

17、疫治疗提高疗效 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学40 肿瘤病人开始治疗时细胞数量约101012； 使细胞数量减少23个数量级，即达完全缓解。 完全缓解时残存的肿瘤细胞仍可达10810； 这些亚临床肿瘤是复发、转移的根源。 诱导化疗阶段完全缓解只是取得根治的第一步。 强化治疗可能使残存细胞降低到106以下，机 体免疫最好做免疫治疗和生物治疗可能消灭的数量； 正在寻找能促进、加强免疫的方法，使更多病 人得到根治。 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学41 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学42 根治的概念在探讨 白血病和恶性淋巴瘤治疗的治疗模式 诱导缓解强化治疗巩固治疗 正被逐渐用于实体瘤，如小细胞肺癌

18、 强化治疗 可用放疗/手术 序贯化疗更合理 清除残存肿瘤细胞 睾丸肿瘤或小细胞肺癌化疗后再手术清除耐药细胞 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学43 联合化疗方案组成的原则 两种以上作用机制不同的药物组成 周期非特异性药物和作用于不同时相的周期特 异性药物配合对一堆细胞 各药的毒性毒副反应不相重复如神经毒性 一般34个药物最好不是越多越好 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学44 剂量强度（Dose Intensity, DI） 某些肿瘤的疗效与单位时间内的化疗 效量相关，以每周每平方米体表面积的给 药剂量计算（mgm2w1），而不计较给 药途径。相对剂量强度是实际给药的DI与 标准DI之比。剂量小等

19、于培养耐药，大等于增加毒 性 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学45 剂量强度的应用 DI的基础：剂量效应曲线为线性关系 剂量越高，疗效越大 必须是敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、 小细胞肺癌 DI是高剂量化疗的基础 不敏感肿瘤DI与疗效无线性关系: 软组织肉瘤、 大肠癌、非小细胞肺癌、 黑色素瘤 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学46 给药途径和方法（一） 1. 给药途径：提高局部药物浓度、口服肌肉皮下生物利用 度和疗效 2. 给药方法：CCNSC 静脉和动脉内一次推注 CCSC 缓慢滴注、肌注或口服 3. 间断和序贯：间断大剂量给药最大限度杀伤肿瘤细胞， 机体正常组织得到充分恢复 小剂量每

20、日一次或隔日给药的方法已被抛 弃，但对CCSC治疗白血病小剂量给药好序贯应用 合理，CCNSC可使G0期进入增殖期，再用CCSC 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学47 给药途径和方法（二） 4. 治疗周期长短的设计可持续治疗 至少应包括几个细胞增殖周期 增殖周期时间短的肿瘤和一些增殖肿瘤相对较短 的肿瘤，在68周内给药34次比较合理，在 一个增殖周期内给药23次疗效明显 5. 治疗的时限、 实体瘤的治疗模式：诱导缓解清除残存巩固 治疗，没有复发不做维持治疗 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学48 药物合用Interaction 有些抗肿瘤药物的效果受其它类药物的影响 CTX：之前给予苯巴比妥 降

21、低疗效 之前给予氢化可的松 提高疗效 Herceptin 与ADM 合用：提高乳腺癌疗效， 加重心脏毒性 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学49 给药个体化 病人的机体状况不同及肿瘤 的不均一性，个别对待成为临床 治疗的基本原则之一。医生的体会 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学50 耐 药 天然性耐药 获得性耐药 多药耐药 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学51 克服耐药的方法 1.抑制p-gp泵出作用的药物：异搏定、利血平、酚噻嗪 2.TNF、免疫毒素、抗p-gp抗体等 3.交替应用互不交叉耐药的化疗方案 4.最大限度消除巨大肿块，降低负荷是肿瘤治疗的原则 5.新作用机制的药物 恶性肿瘤综合治疗

22、中国协和医科大学52 克服耐药的方法 与生物反应调节剂并用或序贯 应用 与单克隆抗体治疗联合应用： 美罗华、 Herceptin 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学53 化疗时的注意事项保持疗效治疗周期越少越 好毒副反应越少越好 1.治疗前明确病理或细胞学诊断（等待） ， 一般不做诊断性化疗或安慰性化疗 2.主要脏器功能正常化疗前了解病人的全身情况 肾功能损伤不可逆 3.化疗前要有详细的治疗计划 4.长期随访 5. 疗中观察毒副反应，根据病人情况及时调整剂量 或停药 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学54 化疗的护理 1. 防止组织坏死和栓塞性静脉炎 2. 减轻胃肠道反应 3. 预防感染、出血 4

23、. 注意粘膜、皮肤反应 5. 防止肾损伤 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学55 肿瘤综合治疗的原则和实践 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学56 肿瘤综合治疗的定义 根据病人的机体状况、肿瘤 的病理类型、侵犯范围（病期） 和发展趋向，有计划地、合理地 应用现有的治疗手段，以期最大 限度地提高治愈率，改善病人的 生活质量。治疗计划 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学57 肿瘤内科在综合治疗中的地位 1、术后应用消灭可能的微小转移，提高外科治愈率。 辅助化疗（adjuvant chemotherapy） 2、术前化疗可降低肿瘤负荷和及早控制远处转移。 新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy） 3、不能手术或不宜手术的病人，在化疗后变为可以手 术。对于不能完全切除的病人，对残余肿瘤进行化疗 或 放疗 4、不宜外科治疗如多发或广泛播散的病人，以内科治疗 为主。 恶性肿瘤综合治疗中国协和医科大学58 临床肿瘤医生的责任 如何掌握和安排各种有效的治疗手 段，