在糖尿病肾病中的应用

1、 世界各国糖尿病患病率预测 预测患病率(百万) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 非洲美洲东地中海欧洲东南亚 西太平洋 年份199520002025 欧洲：糖尿病致ESRD的发病率 Raine AEG. Diabetologia 1993;36:1099-1104. 新病人数 5000 4000 3000 2000 1000 0 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1990 年 HG AGE-R MAPK ECM Accumulation apoptosis proliferation Nucleus Altered Ge

2、ne Transcription ROS cytoplasm TGF-b1ECM Modified from Ha H 151:2367-2372. 主要扩张出球小动脉 肾小球肾小球囊 入球小动脉 出球小动脉 肾小球囊内压 白蛋白排出率 ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张 ACEIACEI的其他作用：的其他作用： 1. 1. 改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。 ACEI 阻断了阻断了A生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白 滤过滤过 2. 2

3、. 减少肾小球内细胞外基质减少肾小球内细胞外基质(ECM(ECM）蓄积）蓄积 AA刺激肾小球系膜细胞增生刺激肾小球系膜细胞增生 ECMECM产生过多产生过多 AA刺激纤溶酶原激活剂抑制物（刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAIPAI）生成）生成 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂tPAtPA被抑制被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶（纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMPMMP）产生减少）产生减少 ECMECM降解减少降解减少 ACEIACEI阻断了阻断了AA的上述作用，减少的上述作用，减少ECMECM蓄积蓄积 糖尿病肾损害的临床与病理联系糖尿病肾损害的临床与病理联系 分分 期期 GFR UAE GFR UAE 血压血

4、压 主要病理改变主要病理改变 期期 肾小球高滤过期肾小球高滤过期 正常正常 正常正常 - - 肾小球肥大肾小球肥大 期期 间断白蛋白尿期间断白蛋白尿期 或或 休息正常休息正常 肾小球系膜基质肾小球系膜基质 正常正常 运动后运动后 正常正常 增宽，增宽，GBMGBM增厚增厚 期期 早期糖尿病肾病期早期糖尿病肾病期 大致大致 持续持续 正常正常 上述病变加重上述病变加重 正常正常 尿蛋白尿蛋白(-) (-) 或或 期期 临床糖尿病肾病期临床糖尿病肾病期 渐渐 尿蛋白尿蛋白(+)(+) 上述病变更重上述病变更重 大量蛋白尿大量蛋白尿 部分肾小球硬化部分肾小球硬化 期期 肾功能衰竭期肾功能衰竭期 大量

5、蛋白尿大量蛋白尿 肾小球硬化荒废肾小球硬化荒废 逐渐逐渐 肾小球毛细血管高压肾小球毛细血管高压 肾小球对大分子物质通透性肾小球对大分子物质通透性 蛋白质在近端曲管被浓缩蛋白质在近端曲管被浓缩 大量蛋白质被肾小管重吸收大量蛋白质被肾小管重吸收 内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积 刺激炎症和血管活性基因刺激炎症和血管活性基因 成纤维细胞增殖成纤维细胞增殖间质炎症反应间质炎症反应 合成细胞外基质合成细胞外基质 肾疤痕化肾疤痕化 图图. 蛋白尿促进肾损害的机理蛋白尿促进肾损害的机理 高血压高血压蛋白尿蛋白尿 肾小球损伤肾小球损伤肾小管损伤肾小管损伤 GFR降低降低 高血压、蛋白尿

6、与高血压、蛋白尿与GFRGFR降低之间的关系降低之间的关系 蛋白尿与 糖尿病肾病 蛋白尿与肾衰发病率关系 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 2型糖尿病 1型糖尿病 肾衰发生率(%) 蛋白尿发生后 (年) Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134. 0.0 0.5 1.0 510 确诊后时间确诊后时间 (年年) 生存率生存率 尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度 ( g/mL) 15 16-40 41-200 2型糖尿病中高血压/蛋白尿与死亡率关系 死 亡 率 1,000 500 0 P- H- P- H+ P+ H- P+ H+P-

7、H-P- H+ P+ H- P+ H+ 男性女性 Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312. 蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功 能恶化的主要危险因子，与患者死亡率密 切相关。 PARADE(Proteinuria,Albuminuria,Risk Assessment,Detection,Elimination) 报告认为: 降压药物应同时具备降血压和减少蛋 白尿的双重功效 常用降压药对尿微量白蛋白 的降低作用比较* 0.40 0.20 0.00 -0.20 -0.40 -0.60 ACE抑制剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 对照 蛋白尿 白蛋白尿

8、 与基线比的对数改变 相比钙通道阻滞剂，p0.05 相比对照组，p0.05 * * * 汇总汇总100项、涉及项、涉及2494例例2型糖尿病病人的临床研究型糖尿病病人的临床研究 5 5101515 GFR ml/min 8080 60 40 20 Bp 165/110 Bp 135/85 ACEI 非非ACEI 时间（年）时间（年） 控制血压对肾损害进展速度的影响控制血压对肾损害进展速度的影响 0 糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览 治疗指南 ADA,2001 AHA,1999 欧洲糖尿病 政策组,1999 WHO-ISH,1999 JNC-VI,1997 ADA共识,1993 BP目标 (mmH

9、g) 130/85 130/85 130/80 130/85 最适 120/80 “最适目标 未知” 开始药物 治疗BP (mmHg) 140/90 140/90 130/85 140/90 一线用药 ACEI(所有糖尿病肾病; T2D和微量白蛋白尿伴 高血压；微量白蛋白尿 伴或不伴高血压) ACEI(糖尿病肾病) ACEI(糖尿病肾病) ACEI(糖尿病肾病) ACEI(糖尿病肾病) ACEI(糖尿病肾病,高血 压,微量白蛋白糖尿病) 二线用药 BB 襻利尿剂 利尿剂,BB,ARB 利尿剂,CCB 阻滞剂,ARB 利尿剂,CCB,BB 糖尿病肾病患者血压控制的目标？ 降压剂量降压剂量肾保护剂

10、量肾保护剂量 药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系 示意图示意图 MAP mmHg 120 110 100 90 80 相关的临床研究一览 u 与肾病进展相关 主要终点 w ABCD研究(Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial) w MDRD研究 (Modification of Dietary Protein in Renal Disease Trial) w Bakris Diabetes Trial w Captopril Trial w Lebovitz Diabetes Trial

11、次要终点 w UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) w HOT研究 (Hypertension Optimal Treatment Trial) w HOPE研究 (Heart Outcomes Prevention Evaluation) w 心血管试验 w FACET(Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial) w Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) w SHEP (Hypertension in the El

12、derly) UKPDS重要发现：严格控制血压 与非严格控制血压对2型糖尿病的影响 严格控制血压 非严格控制血压 (N=758) (N=390) 血压控制目标(mmHg) 150/85 180/105 实际血压控制水平(mmHg) 144/82 154/87 与非严格控制血压相比，严格控制 对临床终点发生危险的降低（%） 死亡 -32（-51-6） * 糖尿病相关终点 -24（-38-8） * 中风 -44（-65-11）* 微血管终点 -37（-56-11）* * P0.05 UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大 严格降压比强化降糖对心血管事件的影响 0 -10 -20 -30 -40

13、-50 临床事件下降（%） * * * * *与强化血糖控制相比，P0.05 病例数N1428 Tight Glucose Control 强化血糖控制 Tight BP Control 严格血压控制 中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症 MDRD研究：严格降压( 125/75mmHg) 进一步延缓肾病进展 普通降压严格降压 (n=407) (n=430) 病人年龄 18-60岁 140/90 (mmHg) 125/75 (mmHg) 61岁 160/90 (mmHg) 135/80 (mmHg) 用药情况 n%n% ACE抑制剂1293221851* 钙通道阻断剂1213017440*

14、-阻滞剂1243012830 利尿剂1694221650* 其他 7017 8921 * 常规降压与严格降压组比较方差检验值 P 0.05 MDRD研究 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 0-250250-10001000-3000 起始GFR (92mm Hg MAP) 结束GFR (92mm Hg MAP) *：与起始GFR下降比，P0.05; #：与微量蛋白尿较少但GFR下降相比，P0.05;MAP:平均动脉压。 * * # 蛋白尿，mg/d GFR,Ml/min 糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览 治疗指南 ADA,2001 AHA,1999 欧洲糖尿病 政策组,

15、1999 WHO-ISH,1999 JNC-VI,1997 ADA共识,1993 BP目标 (mmHg) 130/85 130/85 130/80 130/85mmHg 列入药物治疗 BP140-159/90-99mmHg 与非DM重度高血压(BP180/110mmHg) 同等治疗 美国JNC V 1999 WHO国际高血压协会 中国高血压防治指南 糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？ 严格降压安全吗？ 进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症， 降低心血管系统的长期益处? 过去5年发表的文献（包括HOT与UKPDS38） 均表明: 在2型糖尿病合并高血压的病人

16、中,血压降至 85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的 不良反应 单药治疗一般不能达到强化降压的目标 在糖尿病和/或肾功能不全患者的降压方案中 应首选 ACE抑制剂，并在此基础上联合其它 降压药物 ACEI引起高钾血症？引起高钾血症？ 血肌酐133mol/L (1.5mg/dL) 长效ACEI 心衰 血肌酐133mol/L 同时使用利尿剂 0 1 2 3 4 5 6 7 相对危险 ACEI与高钾血症的危险因素及相对危险度 ACEI治疗出现高血钾的危险性:总体趋势 发生率: -中-重度肾功能不全患者用ACEI或ARB阻断 RAS系统后发生高血钾的危险性2%; 增加幅度: -血肌酐在133-265

17、mol/L(1.5-3mg/L),ACEI 可使血钾升高 0.4-0.6mmol/L。 -应用最大剂量的ARB仅使血钾平均升高0.05 -0.3mmol/L。 ACEI治疗出现高血钾的几个因素 摄入过多:如大量进食干果、蔬菜和使用代钠钾盐; 排出太少: GFR小于20ml/min时,血钾清除率下降. 醛固酮产生减少和同时使用非类固醇类抗炎药; 存在钾离子从细胞内向细胞外的转移 ACEI引起血肌酐升高？ 长期应用ACEI引起的治疗开始时或持续存在的 肾小球滤过率(GFR)下降是可逆的 血压（mmHg) 125 115 105 95 基线治疗1月 治疗6年 停用ACEI +可乐定(1 月) * *

18、 * GFR (mL/min) 90 80 65 60 基线治疗1月治疗6年 停用ACEI +可乐定(1月) * * 85 70 75 23例2型糖尿病接受ACEI治疗（平均5.6年）对血压和GFR的影响； 停用ACEI后加用可乐定维持血压, 但GFR恢复至基线水平 * 相比基线, P0.05* 相比基线, P0.05 256(2.9) 239(2.7) 221(2.5) 203(2.3) 186(2.1) 168(1.9) 150(1.7) 133(1.5) 115(1.3) 97(1.1) 80(0.9) 62(0.7) 基线 1 2 3 4 周 (A)肾功能正常伴血容量减少，心衰或双侧肾

19、动脉狭窄； (B)肾功能异常但无A组伴随情况； (C)正常肾功能者 血肌酐水平.mol/L(mg/dL) 开始使用 ACEI或 ARB A B C 不同肾功能接受ACEI/ARB治疗后血肌酐水平的改变 阻断RAS出现Scr急性升高时需要考虑的因素 有效血容量下降 过度利尿、非利尿作用所致的血容量丢失、 肾病综合征、心衰 使用非甾体类抗炎药(NSAIDS) 伴或不伴血脂异常的老人(65岁) 基线血肌酐水平1.4mg/dL，伴或不伴 (1)DM (2)CHF (3)既往长期高血压史 肾功能不全时怎样使用肾功能不全时怎样使用ACEI？ CRF患者应用ACEI的策略 1. 对Scr133309mol/

20、L的慢性肾衰患者,应用ACEI对改 善肾脏病的进展是有益的,控制血压的目标值为130/80- 85mmHg; 2. 在应用ACEI中,若Scr不升高或升高30%可继续使用, 观察Scr变化; 3. 应用ACEI中,若Scr升高30%,降低ACEI剂量,加用其它 降压药物,使BP维持靶目标,并使Scr升高309 mol/L(3.5mg/dL)时应用ACEI应谨慎 对肾功能不全患者的特殊考虑 w 肾脏排泄为主的降压药物应调整剂量 w 肝肾双通道排泄的降压药物可以优先考虑 w 增加ACE抑制剂剂量可能获得额外益处 机 制 蒙诺唯一双通道代偿清除的ACE抑制剂 蒙诺 肾排泄44%肝排泄46% 在各种人

21、群中，蒙诺经肝肾代偿清除 DN患者ACEI的应用策略: 开始ACEI治疗 血肌酐无变化血肌酐增加大 于或等于50% 逐渐调整药物 剂量直到血压 达到130/85 达到目标血压血压达不到控制目标 23周后复查 血肌酐 继续应用ACEI;或加其它 降压药,控制到目标血压 排除低灌注状态 34周后查电 解质、血肌酐 血肌酐增加30%2-3周后复查肌酐和电解质 若稳定,每年复查 1次;如果有 低灌注状态,检 查间隔应缩短 将ACEI用量减半 或加其它降压药 控制到目标血压 4周后复查;如果 稳定,1年复查1 次;如果30%, 停用ACEI改用 其它药物控制 血压 若肌酐增加 30%,血压达到 目标,每

22、年复查 1次肌酐 如果肌酐增加30%, 血压没有达到控制目标 加其它药物使血压达到 目标 3-4周后复查血肌酐 如果肌酐增加30%,ACEI减 50%的量,并加用其它降压药 做血管造影排除 双侧肾动脉狭窄 血肌酐30%,无电解质改变 12周后电解质和肌酐 微白蛋白尿微白蛋白尿血压超过目标值血压超过目标值 谢谢！ ARB的作用机制的作用机制 血管收缩血管收缩 血压调节血压调节 醛固酮分泌醛固酮分泌 缓激肽缓激肽 P物质物质 脑啡肽脑啡肽 胃促胰酶胃促胰酶 CAGE Cathepsin G 交感神经激活交感神经激活 血管紧张素原血管紧张素原 A I A II ARB 非非-ACE* ACE 无活性

23、的碎裂片段无活性的碎裂片段 肾素肾素 AII受体受体 (AT1亚型亚型) Effects of AT1-receptor blockade on vascular tone and cell growth under consideration of the additional effects of the AT2-receptor Losartan Valsartan Irbesartan Candesartan ANG II ANG II AT2 Vasoconstriction Growth Growth Differentiation Regeneration Vasodilatio

24、n？ Vasodilatation Growth inhibition ACEI与与ARB比较比较 ARB 完全阻滞Ag II生成 （ACE和非ACE） 只阻滞AT1受体 不阻滞AT2、AT3、AT4 受体 不发生咳嗽 无Ag II、Ald逃逸 ACEI 只阻滞ACE途径生成 AgII 抑制所有AT1、AT2、AT3、 AT4受体效应 咳嗽相对常见 Ag II、Ald逃逸 氯沙坦对2型DM和肾病患者肾功能 和心功能的保护作用 BARRYM.BRENNER，MD et al N Engl J Med，Vol .345，No.12，2001 方法： 随机、双盲研究， 3.4年 1513名 2 型 DM 合并肾病的患者纳入研究 随机分为氯沙坦组 ( 50 to 100mg/d ) 和安慰剂组 结果: 血Ccr升高2倍的发生率25% ( P=0.006 ) 终末期肾病28% ( P=0.002 ) 蛋白尿35% (P 0.001) 对死亡率无影响 氯沙坦组主要终点事件16%( P=0.02 )， 结 论 v 氯沙坦对2型DM合并肾病患者的肾功能有 明显的保护作用 PRIME 早期早期 晚期晚期 终末期终末期 肾脏疾病肾脏疾病 IRMA 2IDNT microalb protein ESRD 心血管患病率和死亡率心血管患病率和死亡率 Pa