药物化学网上作业——两类新药物的设计

1、个人资料整理，仅供个人学习使用药物化学网上作业两类新药物的设计90907429 吴竞轩09 药学院 4 班一、喹诺酮类药物改进方案：根据四代喹诺酮类药物的发展简史，可以明确此类药物的作用机理为位于3,4 位的基团以氢键和靶点结合使DNA 回旋酶活性丧失。因此除 A 环 3,4 位外， B 环以及其余各取代位均可进行结构改造以降低毒性和提高活性。分子平面结构如右图所示：(1)通过对最新喹诺酮类药物的分析，为了使取代种类更丰富，取代反应更易进行，选择X 位为 CH，即 B 环为苯环。虽然X 位为 N 时，图 1.1喹诺酮类与异烟肼轭合平面结构吡啶环的生物利用度有所提高，但是选择苯环令8 位以甲氧基

2、取代可以降低光毒性，对于降低患者的皮肤不良反应是至关重要的。(2)引入 6 位氟代化物使药物与细菌DNA 回旋酶的亲和力增加217 倍，故 6 位的氟代是肯定的，这也是第三代喹诺酮类药物的主要贡献。(3)考虑到取代基电性和立体因素的综合表现，仍然决定在5 位加入氨基，目的为利用其推电子能力向母核共轭 键提供电子，以使其抗菌活性增加。(4)为了降低最小抑制浓度MIC，在 1 位引入体积较大的基团环丙基，同时还能够提高药物的抗菌作用。(5)哌嗪环出现在7 位使药物在体内的活性增加，图 1.2这是第二代喹诺酮类药物的主要贡献。另外根据现代药喹诺酮类与异烟肼轭合立体结构物发展的趋势， 改善支链使药物获

3、得额外的作用或者提升活性是一种有效的尝试。通过参考相关文献后，将一线抗结核药物与喹诺酮类发生曼尼希反应得到腙类轭合物，得到多重药效， 脂溶性升高的药物以及前体药物。本改进方案即是将修饰后的喹诺酮类与异烟肼轭合，得到最终的设计方案。 通过 立体结构图 可推测其有效部位不会因空间位阻的因素而受到影响。另外，根据此思路还可以将双氯芬酰胺、靛红甚至头孢菌素类与喹诺酮类药物结合，以得到抗菌谱广、细胞毒性低、脂溶性高、杀菌作用强的新型药物。1 / 3个人资料整理，仅供个人学习使用二、抗有丝分裂类抗肿瘤药物改进方案：紫杉醇 paclitaxel 作为一类新的抗肿瘤药物具有广阔的前景，其作为微管稳定剂及微管组

4、装促进剂的治疗机理已逐渐为研究所证实，以此为基础的结构改造和前药设计已卓有成效。分子平面结构如下图所示：(1)紫杉醇的 13 位边链对其抗细胞微管解体活性十分必要，其中2位羟基对紫杉醇活性的影响更为重要。 根据文献资料，将2位琥珀酸酰化，可提升水溶性， 但失去活性成为前体药物， 在体内水解代谢后可恢复疗效。图 2.1多西紫杉醇与琥珀酸酰化平面结构(2)通过多西紫杉醇的改进方案可以发现，将边链上的苯氧氨基去除可提高水溶性。但边链上 3位苯基对活性影响很大，故不可以换为甲基等以提高水溶性。(3)主环中的7 位和 10 位羟基被置换后影响不大，在空间位阻允许的范围内可增加水溶性，故方案中以琥珀酸酰化

5、。(4)收到药物结构中羟基数量的启发，猜测如果与甲氨蝶呤等其他抗肿瘤药物酯化结合，不仅可以解决药物水溶性的问题，而且可以得到复合成分的图 2.2多西紫杉醇与甲氨蝶呤缩合立体结构药物。故将原来2位置的琥珀酸置换为叶酸拮抗物甲氨蝶呤，其立体结构如左图：2 / 3个人资料整理，仅供个人学习使用(5)紫杉醇中的D 环是重要的活性结构， 即 4,5 位的氧杂丁环不可破坏或者受到位阻干扰，通过立体图可初步判断未受影响，故以上设计方案基本合理。参考文献：“含氟药物的研究进展”中国药房 2011 年第 22 卷第 1 期“抗菌新药西他沙星水合物”上海医药2010 年 第 31 卷 第 3 期“喹诺酮类抗菌药物研究新进展”中国抗生素杂志2011 年 4 月第 36 卷第 4 期“多烯