医学免疫学：6细胞因子

1、第六章 细胞因子 （cytokine） 概述 细胞因子共同特点 细胞因子的分类 细胞因子的生物学活性 细胞因子的受体 细胞因子与临床 概述 一、概念一、概念 细胞因子细胞因子( (cytokinecytokine，CK)CK) 由机体多种细胞分泌的、通过结合细胞表面的相由机体多种细胞分泌的、通过结合细胞表面的相 应受体发挥作用的，具调节固有免疫和适应性免疫应应受体发挥作用的，具调节固有免疫和适应性免疫应 答，促进造血以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能答，促进造血以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能 的小分子蛋白质统称的小分子蛋白质统称。 二、二、CKCK的命名的命名 v 单核因子（单核因子（mo

2、nokinemonokine） v 淋巴因子（淋巴因子（lymphokinelymphokine） v 趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine） v 集落刺激因子（集落刺激因子（clony-stimulating factor, CSFclony-stimulating factor, CSF） v 细胞因子（细胞因子（cytokinecytokine，19741974） 淋巴因子 单核因子 第一节 细胞因子的共同特点 多为小分子多肽（多为小分子多肽（830kDa） 产生的多源性：产生的多源性：一种一种CK可由多种细胞产生；可由多种细胞产生； 一种细胞也可产生多种一种细胞也可

3、产生多种CK IL-2 IFN- TNF- 细胞因子的同源性与多源性细胞因子的同源性与多源性 IFN- T细胞细胞 T细胞细胞NK细胞细胞 CK 相应受体相应受体(CKR) 生物学效应生物学效应 非特异性非特异性: CK与靶细胞的结合，无抗原特异性。与靶细胞的结合，无抗原特异性。 高效性：高效性：极微量极微量CK即可发挥显著效应。即可发挥显著效应。(pg水平水平) 自分泌自分泌 autocrine 内分泌内分泌 endocrine 血液循环 远距离作用 旁分泌旁分泌 paracrine 作用于邻近细 胞 细细 胞胞 因因 子子 的的 作作 用用 方方 式式 作用于分泌细胞 自身 IL-2 IL

4、-12 TNF- CK作用特点 (1)多效性多效性： （多相性）（多相性） (2)重叠性重叠性： (3)拮抗性拮抗性： (4)协同性协同性： 一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多 种不同的生物学效应种不同的生物学效应。 几种不同的细胞因子也可对同一种靶细胞发挥作几种不同的细胞因子也可对同一种靶细胞发挥作 用，产生相同或相似的生物学效应用，产生相同或相似的生物学效应 一种细胞因子抑制另一种细胞因子的作用一种细胞因子抑制另一种细胞因子的作用 一种细胞因子强化另一种细胞因子的作用一种细胞因子强化另一种细胞因子的作用 肥大细胞肥大细胞 胸腺细胞胸腺细胞

5、B IL-4 多效性多效性 活化、增殖、分化活化、增殖、分化 增殖增殖 增殖增殖 IL-2、 IL-4、 IL-5 IL-4 IL-5 B细胞 IL-4 IFN- 拮抗作用拮抗作用 重叠性重叠性 协同作用协同作用 均有刺激B细胞 增殖的功能 更有效地诱导 IgE类别转换 IL-4 ： 抑制IFN-诱Th0转化为Th1 B B B 第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类 种类 1 1、白细胞介素、白细胞介素 ( (Interleukin,IL)Interleukin,IL) 2 2、干扰素、干扰素 ( (Interferon,IFN)Interferon,IFN) 3 3、肿瘤坏死因子、肿瘤

6、坏死因子( (Tumor necrosis factor,TNF)Tumor necrosis factor,TNF) 4 4、集落刺激因子、集落刺激因子( (Colony stimulating factor,CSF)Colony stimulating factor,CSF) 5 5、趋化性细胞因子、趋化性细胞因子 ( (Chemokine)Chemokine) 6 6、生长因子、生长因子( (Growth factorGrowth factor，GF)GF) 1.1.白细胞介素白细胞介素( (Interleukin,IL)Interleukin,IL) 1979年由第二次国际淋巴因子会议

7、统一 命名,本来指的是介导白细胞之间的相互作 用。按其发现顺序以阿拉伯数字排列 包括包括IL-1IL-1IL-35IL-35。 名称名称主要产生细胞主要产生细胞作用作用 IL-1 MO/M等 促进T、B活化、增殖；发热；前炎 症因子 IL-2 IL-2 (T细胞增 殖因子) 活化T细胞刺激T增殖、分化 IL-3（多集落刺 激因子） T细胞刺激造血干细胞增生(IL-7、11) IL-4Th2、 NKT 促进T向Th2分化；B活化、增殖、 分化、产生Ig； IgE产生 IL-6 MO/M、T、内 皮细胞 刺激T、B增殖分化，前炎症 因子 IL-8 MO/M、内皮细 胞等 趋化因子，引起炎症，前炎

8、症因子 IL-10 MO /M 、T 抑制抑制Th1Th1的作用、抑制前炎症因子的作用、抑制前炎症因子 的产生，抑制的产生，抑制MMO O IL-12 MO、B 增强NK活性，促进促进T T向向Th1Th1分化分化， 抑制IgE产生 名称主要产生细胞作用 IL-13IL-13 TH2 促进B活化、增殖、分化, IgE产生， 抑制TH1活性和前炎性细胞因子 IL-17IL-17TH17诱导炎性细胞因子、趋化因子、 G-CSF、GM-CSF IL-23IL-23 DC和吞噬细胞维持TH17细胞增殖和扩增 IL-35IL-35Treg 促进Treg分化，抑制TH17 IL-1IL-1 IL-1 IL

9、-1是一种内源性热原质（是一种内源性热原质（endogenous endogenous pyrogen), pyrogen), 引起发热与内毒素不同，引起发热与内毒素不同，IL-1IL-1对热对热 敏感，反复注射不产生耐受。敏感，反复注射不产生耐受。 IL-1IL-1引起发热的机理之一，可能是引起发热的机理之一，可能是IL-1IL-1促进单促进单 核核- -巨噬细胞释放巨噬细胞释放PGE2PGE2，刺激下丘脑体温调节，刺激下丘脑体温调节 中枢，引起发热和感染性休克。中枢，引起发热和感染性休克。 19761976年年MorganMorgan等，发现小鼠脾细胞培养等，发现小鼠脾细胞培养 上清中含有

10、一种刺激胸腺细胞生长的因子，上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子， 由于这种因子能促进和维持由于这种因子能促进和维持T T细胞长期培养，细胞长期培养， 称为称为T T细胞生长因子（细胞生长因子（t cell growth t cell growth factor,TCGFfactor,TCGF）； 19791979年统一命名为年统一命名为白细胞介素白细胞介素2 2 （interleukin 2,IL-2)interleukin 2,IL-2)。 IL-2 IL-2RIL-2R 成年人成年人T T细胞白血病发生机制细胞白血病发生机制 概概 念念: 指由干扰素诱导剂或病毒感染诱导指由干扰素诱导剂或

11、病毒感染诱导 组织细胞产生的，具有广谱抗病毒，调组织细胞产生的，具有广谱抗病毒，调 节免疫的小分子蛋白。节免疫的小分子蛋白。 分分 类类 2.2.干扰素干扰素( (Interferon,IFN)Interferon,IFN) 2.2.干扰素干扰素( (Interferon,IFN)Interferon,IFN) 最早发现，能干扰病毒的感染和复制 分类分类： IFN-：淋巴细胞、 MO/M 、病毒感染细胞 IFN-： 成纤维细胞 IFN-、 IFN-： 活化T细胞、NK 作用作用：广谱抗病毒，抗肿瘤，调节免疫 I型 II型 3.3.肿瘤坏死因子超家族肿瘤坏死因子超家族(tumor necrosi

12、s (tumor necrosis factor superfamily,TNFSF)factor superfamily,TNFSF) （1 1）定义）定义：一类能杀伤肿瘤或使体内肿瘤：一类能杀伤肿瘤或使体内肿瘤 发生出血坏死的物（发生出血坏死的物（Garwell,1975Garwell,1975） （2 2）类型）类型：TNF Super FamilyTNF Super Family，1919种种 （3 3）TNF-SFTNF-SF的主要名称与产生细胞：的主要名称与产生细胞： 名名 称称产生细胞产生细胞 TNF-TNF-单核巨噬细胞单核巨噬细胞，TNK细胞细胞 LTLTTB细胞细胞 CD4

13、0LCD40L活化活化T,NK,B和肥大细胞和肥大细胞 FasLFasL活化活化T细胞细胞 杀瘤、抑瘤杀瘤、抑瘤 免疫调节作用免疫调节作用 促进炎症反应促进炎症反应 抗病毒作用抗病毒作用 致热作用致热作用 引发恶液质引发恶液质 集落：在软琼脂半固体培养基中，造血干细胞分化集落：在软琼脂半固体培养基中，造血干细胞分化 增殖产生大量的子代细胞，由于不能扩散形增殖产生大量的子代细胞，由于不能扩散形 成的细胞簇。成的细胞簇。 集落刺激因子：集落刺激因子： 能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的 造血细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中造血细胞进行增殖分化，并在

14、半固体培养基中 形成相应集落的细胞因子。形成相应集落的细胞因子。 4.4.集落刺激因子集落刺激因子 ( (Colony stimulating factor, CSF)Colony stimulating factor, CSF) 如：粒如：粒- -单核细胞集落刺激因子（单核细胞集落刺激因子（GM-CSF) GM-CSF) 粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF） 单核细胞集落刺激因子（单核细胞集落刺激因子（M-CSFM-CSF） 红细胞生成素（红细胞生成素（EpoEpo） 血小板生成素（血小板生成素（TpoTpo） 各类各类CK在造血中的作用在造血中的作用 5.趋化因子

15、（趋化因子（chemokines） （一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也 是刺激白细胞活化的小分子蛋白。是刺激白细胞活化的小分子蛋白。 （二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族： 1. CXC亚族（亚族（亚族）：氨基端的两个半胱亚族）：氨基端的两个半胱 氨酸被其它任一氨基酸分开。氨酸被其它任一氨基酸分开。 （1）白细胞介素）白细胞介素-8（IL-8） 为主要代表。为主要代表。 1）细胞来源：活化的单核）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。胞、成纤维细胞和巨核细胞。 2

16、) 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反 应。应。 2. CC亚族（亚族（亚族）亚族） 氨基端的两个半胱氨酸相邻氨基端的两个半胱氨酸相邻 MCP-1（单核细胞趋化蛋白（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表）为主要代表 （1） 细胞来源：活化的细胞来源：活化的T细胞。细胞。 （2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞 和和T细胞）。细胞）。 3. C亚族（亚族（亚族）亚族） 氨基端只含有一个半胱氨酸。氨基端只含有一个半胱氨酸。 （1） 成员：成员：lymphotactin-和和lymphotactin-。 （2） 主要

17、功能：趋化淋巴细胞。主要功能：趋化淋巴细胞。 4. CX3C亚族（亚族（亚族）亚族） 两个半胱氨酸被三个氨基两个半胱氨酸被三个氨基 酸隔开。酸隔开。 （1）成员：）成员：Fractalkine。 （2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。 趋化因子 类类名称名称受体受体产生细胞产生细胞功能功能 CXCIL-8CXCR1 CXCR2 巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞 角化细胞，内皮细胞角化细胞，内皮细胞 成纤维细胞成纤维细胞 趋化激活中性粒细趋化激活中性粒细 胞，刺激血管生成胞，刺激血管生成 CCMIP-1 CCR1,3,5T细胞，单核细胞细胞，单核细胞 肥

18、大细胞，成纤维细胞肥大细胞，成纤维细胞 抗病毒，与抗病毒，与HIV-1 竞争结合受体，促竞争结合受体，促 进进Th1反应反应 MIP-1 CCR1,3,5巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞 中性粒细胞，内皮细胞中性粒细胞，内皮细胞 与与HIV-1竞争结合竞争结合 受体受体 MCP-1CCR2B巨噬细胞，单核细胞巨噬细胞，单核细胞 成纤维细胞，角化细胞成纤维细胞，角化细胞 刺激骨髓巨核细胞刺激骨髓巨核细胞 的分化成熟的分化成熟 RANTSCCR1,3,5T细胞，血小板细胞，血小板 内皮细胞内皮细胞 刺激嗜碱性细胞脱刺激嗜碱性细胞脱 颗粒，激活颗粒，激活T细胞细胞 CLymphotactinT细

19、胞细胞淋巴细胞的移行淋巴细胞的移行 C3XCFanctalkine单核细胞，内皮细胞单核细胞，内皮细胞白细胞和内皮细胞白细胞和内皮细胞 的黏附的黏附 6.6.生长因子生长因子( (Growth factorGrowth factor，GF)GF) 对各种细胞具有促生长作用的细胞因子。对各种细胞具有促生长作用的细胞因子。 包括：包括： 转化生长因子转化生长因子- - (transforming GF,TGF-) (transforming GF,TGF-) 表皮生长因子表皮生长因子( (epidermis GF,EGF)epidermis GF,EGF) 血管内皮生长因子血管内皮生长因子 ( (

20、vascular endothelial cell vascular endothelial cell GF,GF,VEGF)VEGF) 成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（fibroblast fibroblast GF,GF,FGFFGF） 神经生长因子（神经生长因子（nerve nerve GF,GF,NGFNGF） 血小板衍生的生长因子血小板衍生的生长因子( (platelet-derived platelet-derived GF,GF,PDGF)PDGF) 第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性 调节固有免疫应答调节固有免疫应答 调节特异性免疫应答调节特异性免疫应答

21、刺激造血刺激造血 促进凋亡，杀伤靶细胞促进凋亡，杀伤靶细胞 促进创伤修复促进创伤修复 T 细胞分化 第四节第四节 细胞因子受体细胞因子受体 CK通过配、受体结合发挥作用 细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和 胞浆区组成 CKR CR complement cytokine （一）细胞因子受体家族分五类（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征根据膜外区结构特征 免疫球蛋白超家族 I 类CKR家族（造血因子受体家族） II 类CKR家族(干扰素受体家族) TNF 受体超家族 趋化因子受体家族 （一）细胞因子受体家族分五类（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征根据膜外区结

22、构特征 1. 免疫球蛋白超家族（免疫球蛋白超家族（IgSF) (1) 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括：成员包括：IL-1、IL-6、 IL-18、M-CSF、SCF的的 受体。受体。 2.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）型细胞因子受体家族（造血因子受体家族） （1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（半胱氨酸残基（C），其羧基端），其羧基端 存存 在在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS， X代表任一氨基酸）残基序列。代表任一氨基酸）残基序列。 （2

23、）成员包括：）成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、 IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL- 15、GM-CSF、G-CSF的受体等。的受体等。 IL-4R IL-15RIL-2RIL-9R 链链 链链 链链 链链 共同信号链（或共同亚单位）共同信号链（或共同亚单位） 3. 型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）型细胞因子受体家族（干扰素受体家族） （1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保 守半胱氨酸残基。守半胱氨酸残基。 （2）成员包括：）成员包括：I 型、型、II型型IFN的受体的受体 。 4.肿瘤坏死因子

24、受体家族，或肿瘤坏死因子受体家族，或 型细胞因子受体家型细胞因子受体家 族（族（TNF/NGF受体家族）受体家族） （1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序，以三）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序，以三 聚体发挥效益。聚体发挥效益。 （2）成员包括：）成员包括：TNF受体、受体、NGF受体、受体、Fas蛋白蛋白 及及CD40分子。分子。 5. 趋化因子受体家族（趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族）蛋白偶联受体家族） （1）结构特点：含有）结构特点：含有7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 （ -螺旋螺旋 结构），胞质区与结构），胞质区与G蛋白（结合蛋白（结合 GTP的蛋白）结合，将信号转导的蛋白）结

25、合，将信号转导 入细胞内部。入细胞内部。 （2）成员包括：）成员包括：CXCR 结合结合CXC型趋化因子型趋化因子 （如：（如：IL- 8）CCR 结合结合CC型型 趋化因子（如趋化因子（如MCP-1）等）等 （二）可溶性细胞因子受体（二）可溶性细胞因子受体 1. 存在存在: 血清、尿液等体液。血清、尿液等体液。 2. 包括：包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、 sIL-6、 sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-、sTNF受体等。受体等。 3. 可能作用可能作用 （1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子 的作用。的作用。 （2）与细胞因子结合）与细胞因子结