药剂学网上教学辅导

1、 药剂学（ 1 ）网上教学辅导 第二章液体制剂 一、教学要求： 掌握： 1. 液体制剂的定义、分类、特点及分散度与疗效的关系 2. 表面活性剂的定义、分类、性质与应用 3. 影响药物溶解度的各种因素和增加药物溶解度的方法 4. 防腐剂的概念、种类、特点与应用与常用的防腐剂 5. 混悬剂的定义、特点、物理稳定性，稳定剂，制备方法与质量评定 6. 乳剂剂型的定义、特点、类型与稳定性，制备与质量评价，乳化剂的种类，选用要点及常用乳化剂 熟悉： 1. 液体制剂的溶剂与附加剂 2. 溶胶剂的概念与特性 3. 合剂、洗剂、搽剂、滴耳剂、滴鼻剂了解： 1. 了解乳剂的形成理论，复乳的制备与应用 二、重点容

2、: （一）液体制剂的基本概念 1 液体制剂的定义： 液体制剂指药物分散在一定的液体介质中所制成的供服或外用的液体药物分散体系。 2 液体制剂的分类： 主要有二种分类方法：一个是按分散体系分类，一个是按给药途径分类。其中前者比较常用。 3 液体制剂的特点： 吸收快、作用快、刺激性小、适用于多种给药途径等 稳定性差、易霉变、易产生配伍变化 为什么液体制剂吸收快、作用快。这就涉及到药物的分散度与疗效的关系。 4 分散度与疗效的关系：药物的吸收过程如下： 分散好，溶出快；分散好，吸收快，吸收多，起效快， 分散度：液体制剂固体制剂 液体制剂中，起效快慢：溶液型溶液型中，起效快慢：水溶液型 胶体型 油溶液

3、 乳剂型 混悬型 结论 ; 不同制剂，分散度不同，疗效不同；液体制剂，由于分散度大，所以起效快 （二）表面活性剂 1 表面活性剂的基本概念： 表面现象： 物质处于聚集状态时，其相界面上所发生的一切物理化学现象统称为表面现 象。 表面自由能：其表面较其物质部具有多余的能量，称其为表面自由能。 表面力： 单位面积上的自由能又称为表面力。 表面活性剂： 凡能显著降低溶液表面力的一类物质。 2 表面活性剂分类： 分为两类：离子型和非离子型。 2 表面活性剂的基本性质： 表面活性剂在药剂学等领域中的应用，与它的基本特性是分不开的。 形成胶束， 实验证明，在一定的浓度下，表面活性剂可以形成胶束，这是一个重

4、要的特 性。 亲水亲油平衡值（HLB 值），表面活性剂的第二个重要特性就是亲水亲油平衡值。 3 表面活性剂在药剂学中的应用： 表面活性剂在药剂学中有广泛的应用，主要用于 增溶、乳化、润湿与分散、促进吸收等，阳离子类主要用于消毒、杀菌、防腐等。 用表面活性剂来增溶，是比较常见的，书上有较多的例子。意义是增加溶解度。 其次，就是用表面活性剂作乳化剂，意义是制备乳化剂，下面要专门讨论乳化剂。 表面活性剂作润湿剂的情况也比较多，意义是制备混悬剂。 表面活性剂在药物制剂中还有很多具体应用， 希望同学们一方面学习书上的知识， 另外，在学习具体剂型时，注意掌握表面活性剂在各种剂型中的具体作用。 （三）增加药

5、物溶解度的方法 制备液体制剂首先要考虑药物在溶剂中应有足够的溶解度，以确保药物有效的治疗浓 度。 在实际中有不少药物的溶解度低于其治疗浓度。 因此解决难溶性药物的溶解度是液体制剂中的一个重要课题。 注射剂、 滴眼剂都大量涉及到增加溶解度。 要知道增加溶解度的方法，就要先了解影响溶解度的因素。 1 影响溶解度的因素： （ 1） 药物与溶剂的极性， 影响药物溶解度的第一个因素可能是药物与溶剂的极性， 药物的极性与溶剂极性相近或相似时才能相溶， 这是药物溶解的一种规律。 水是极性最强的溶剂， 可溶解离子型或 其他极性大的药物，另外水中加入醇类可调节溶剂的极性，以适应溶解的需要。 （2）温度 温度也是

6、影响药物溶解度的重要因素， 一般药物溶解是一个吸热过程， 所以升高温度有利于增大药物的溶解度。 （ 3 ）其它一些因素，如同离子效应、溶液的离子强度、介质的 pH 、药物的晶型与 粒子大小等，都会不同程度影响药物的溶解度。 2 增加药物溶解度的方法： 增加药物溶解度的方法有很多种。第一种 常用的方法是制成盐类， 第二种 方法可以考虑使用混合溶剂， 第三种 方式是加入助溶剂， 第四种 用表面活性剂作增溶剂，增加难溶性药物的溶解度也是常用方法。 增加药物溶解度的方法，这是药剂学中一个非常重要的工作。有很多药效很好的药物，由于溶解度差，难以成药。解决溶解度的问题，甚至可能产生新药。更多的药物，有一定

7、的溶解度，但需要加以改善。这方面已有专著可供同学们学习。 （四）液体制剂的防腐 所谓防腐 : 是指低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖。 液体制剂为什么要防腐， 1 防腐重要性： （ 1）液体制剂易被微生物污染而霉变 （ 2）多含水，或糖、蛋白质等营养物 （ 3）即使抗生素溶液，仍可能染菌而霉变既然防腐是如此重要，如何防腐 ? 2 防腐措施： （ 1 ）减少、防止环境污染 （ 2 ）严格控制溶剂与原辅料的质量 （ 3）优化处方设计、工艺选择、管理 3 防腐剂 ：能够抑制微生物生长繁殖的物质称为防腐剂。 选择防腐剂是最重要的，什么样的防腐剂最适宜，应考虑以下条件： （ 1 ） 用量应很小，无毒

8、性和刺激性。 （ 2 ） 能够溶于制剂，并达到抑菌的有效浓度。 （ 3 ） 性质稳定、贮存时不发生变化，并与制剂中有效成分不发生作用。 （ 4 ） 具有广泛的抑菌活性，对多种细菌均有较强的抑菌作用。 （ 5 ） 无特殊气味或味道。 （ 6 ） 用于乳化剂时有合适的油水分配系数。 有了选择原则，有哪些防腐剂可供选择呢？下面是 常用的防腐剂： 第一类是羟苯烷基酯类， 第二类用得较多得是苯甲酸及钠盐 第三类是山梨酸 第四类是苯扎溴铵，即新洁尔灭。 其他还有很多防腐剂，也有应用。如醋酸洗必泰等，此外，乙醇、甘油、丙二醇及薄荷 油等均有一定的防腐作用。 （五）混悬剂 1 定义： 系指难溶性固体药物以微粒

9、形式分散于液体介质中形成的非均相液体制剂。 2 特点： 粗分散体系 , 热力学不稳定体系。 3 混悬剂的物理稳定性及影响因素： （ 1 ） DLVO 理论： DLVO理论认为，微粒分散体系在一定条件下是否稳定，主要取决于粒子间的相 互作用能。总的位能 V T 是引力位能 VA 与斥力位能 VR 的和。 （ 2）第二个理论是关于混悬剂中粒子的沉降速度: 混悬剂属于粗大分散系，微粒受重力作用，静置时会自然下降， 其沉降速度服从 stokes 定律： 2r 2 ( 12 ) g V 9 （ 3）其他影响因素 : 粒径的均匀性晶型 制备与贮存温度 4 混悬剂的稳定剂 为了解决混悬剂的稳定性问题，一个重

10、要的方法就是在制备时加入不同的稳定剂， 根据稳定剂的作用可分为以下3 种: （ 1）润湿剂、 （ 2）助悬剂、 （ 3）絮凝剂与反絮凝剂 5 混悬剂的制备 制备混悬剂，防止结块，使制剂具有良好的再分散性是进行处方设计，制备工艺应考 虑的主要问题。 其中合理选择与使用稳定剂是解决问题的关键，混悬剂具体制备方法有以下： （ 1） 分散法 （ 2） 凝聚法分散法是比较常用的 6 混悬剂的质量评价 混悬剂的质量主要是在于评价其物理稳定性有关的指标： （ 1） 粒大小的测定：微粒大小直接影响制剂的质量、稳定性、药效、生物利用度，所以测定混悬剂药物微粒的大小及分布是评价制剂质量的重要指标。 （ 2） 降容

11、积比的测定 （ 3） 新分散试验 （ 4） 絮凝度的测定 混悬剂是一个古老的剂型，但即使是现在， 要制备一个很稳定的混悬剂也不是很容易的。 原因就是因为它是一个热力学的不稳定体系。我们工作重点也在于解决其物理稳定性。 （六）乳剂 1 定义： 乳剂是指互不相溶的两种液体中的一种液体， 其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中，形成的非均相液体制剂。 2 特点： （ 1 ）分散度大，吸收迅速，生物利用度高 （ 2 ）使油溶性药物剂量准确，使用方便 （ 3 ）静注给药后分布快、药效高，具有靶向性 （ 4 ）外用可改善渗透性，降低刺激性 （ 5 ）乳剂属于热力学不稳定体系 3 类型： o/w 、 w/

12、o 、 w/o/w、 o/w/o 4 。乳化剂 乳化剂是乳剂处方中的重要组成，是制备稳定乳剂不可缺少的物质。 （ 1 ） 乳化剂的种类 通常按乳化剂的性质将其分为三类：即表面活性剂、亲水性高分子化合物、固体粉末。 （ 2 ） 乳化剂的选择要点 选择适宜的乳化剂， 其目的是制备稳定的乳剂。 选择时应根据药物的性质、 油相的种类、乳剂的类型、乳剂的给药途径等因素进行。 (1) 首先要考虑给药途径 口服乳剂：一般采用高分子化合物的溶液，如多糖、蛋白质用于制o/w乳剂，也可用 毒性低的非离子型表面溶性剂； 外用乳剂：可用于刺激性小、且表面活性适度的表面活性剂制备o/w型的乳剂； 注射用乳剂：尤其是静脉

13、注射用乳剂，乳化剂应无毒、无刺激性、无溶血与致敏反应， 目前用于静脉乳剂（如 o/w ）的乳化剂仅有卵磷脂、泊洛沙姆188和聚氧乙烯氢化蓖麻油。 （ 2 ）根据乳剂的类型选择 o/w型乳剂根据用药途径的HLB值在 8 16 围的表面活性剂作乳化剂，w/o型乳化 剂选择 HLB 值在 3 8 表面活性剂。 （ 3 ）选择混合乳化剂 有时，几种乳化剂合用可达到如下效果：调节HLB 值、改善膜的稳定性、增加乳剂的 粘度。 （ 3 ）常用乳化剂 前面讲的三种乳化剂：表面活性剂类、亲水性高分子化合物类、固体粉末类，其中前两种最为常用。 5 、乳剂的制备 （ 1 ）油中乳化剂法 (干胶法 )：初乳 + 水

14、 （ 2 ）水中乳化剂法 (湿胶法 ) （ 3 ）新生皂法 （ 4 ）两相交替加入法 （ 5 ）微乳的制备 （ 6 ）机械法 乳剂的制备方法比较多。根据具体情况加以选用。要注意几点： 初乳 ：水分二次加入，第一次加较少；油、乳化剂全量，粘稠。最后加水到全量。初乳的形成是关键。有力，一方向。 前二法区别：于乳化剂先加入油相(干 )、水相 (湿 )中；注意不同的油相，其油、水、胶的比 例不同。 新生皂法 是在制乳过程中使油相中的脂肪酸与加入的氢氧化钠等在油、水界面上生成具乳化 性能的新皂，这种新皂为钙盐时则会形成w/o型乳剂，这种方法常用于乳膏剂的制备； 微乳的制备 与一般乳剂的不同点： 1.乳化

15、剂中含有助乳化剂，以离子型表面活性剂作乳化剂的，可用短链醇(C 4 C 8)作 助乳化剂。 2.乳化剂与助乳化剂占乳剂的 12 25% 3 微乳形成为一自发进行过程，不需进行强力搅拌机械法单独讨论一下： 不同机械乳粒大小不同，制备乳剂的乳滴大小不同。 其共同特点是油、水、乳化剂的无明显的顺序要求。 6 乳剂的稳定性 乳剂属于热力学不稳定体系，稳定性的问题也是一个重点，不稳定的主要表现形式有几 种： （ 1）首先是分层，乳剂的分层主要由分散相与分散介质的密度差所引起。乳剂分层现象一般是可逆的，经充分振摇乳粒可重新分散成均匀的乳剂。 （ 2）絮凝也比较常见 ，由于聚集成团的乳粒仍保持乳粒各自完整性，故乳剂的絮凝是 一个可逆过程，乳剂的絮凝发生是乳粒表面的电位降低引起，絮凝往往是破乳的前奏。 （ 3 ）乳剂还可能出现转相的问题，乳剂的转相主要是由于外加物质使乳化剂的性质改变而引起的。此外，乳剂的转相受温度、相容积比的影响。 如： o/ww/o型 （ 4 ）严重时，还可能破乳，乳剂破乳后乳粒表面液膜不复存在，经合并，分离的两液层不会因振摇而重新分散，所以破乳是一个不可逆的过程。 7 乳剂的质量评价 （ 1 ）测定乳粒的粒径 乳剂乳粒大小是评价乳剂质量的重要指标。给