中国版CLL指南 final讲解

1、中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南中国慢性淋巴细胞白血病诊治指南 近年，慢性淋巴细胞白血病（ CLL）的基础研 究、新的预后标志、诊断标准及治疗等方面取得了 巨大进展，为提高我国临床医生对 CLL诊断、鉴别 诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会制定了此指南。 中华血液学杂志,2011,32(7):507 简介 定义定义 ?慢性淋巴细胞白血病 /小淋巴细胞淋巴瘤（ CLL/SLL） 是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞 在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。 ?所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（ T-PLL）。 临床表现临床表现 ? 中位发

2、病年龄在 65岁左右，起病缓慢隐袭，可有疲乏无力、体 力下降、盗汗、食欲减退和虚弱等表现，疾病晚期可出现体重 减轻、反复感染、出血和严重的贫血症状。 ? 80%以上患者有淋巴结肿大， 50%的患者有轻到中度的脾脏肿 大，部分患者疾病晚期可有肝脏肿大。胸骨压痛罕见。部分患 者可出现皮损。 ? CLL易并发自身免疫性疾病， 20%的患者直接抗人球蛋白试验阳 性，其中近半数有自身免疫性溶血性贫血（ AIHA）表现。 ? 少数合并免疫性血小板减少症（ ITP）、纯红细胞再生障碍性贫 血（PRCA）。 ? 10%15%患者转化为侵袭性淋巴瘤 /白血病，最常见转化为大 细胞淋巴瘤，称为 Richter综合

3、征。 诊断标准 ? ?外周血B淋巴细胞计数?5?109/L，且?3个月个月。B细胞5?109/L， 存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断 CLL； ? ? 血涂片中的白血病细胞特征性的表现为小的、成熟淋巴细胞，胞 质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。涂抹细胞也是CLL的 特征。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞 55%； ? ? 典型的免疫表型： CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、 CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白（ sIg）、CD20、CD22及 CD79b弱表达（dim）。白血病细胞限制性表达 ?或?轻链。 备注：? B淋巴细胞5?109/L，

4、存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，诊断 CLL；?免疫表型不典 型CLL：sIg bright,CD20bright,CD23-/dim FMC7 +、,IHC检测CCND1或FISH检测t(11;14) 诊断标准 ? SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态 与免疫表型特征。诊断标准：?淋巴结和 /或脾、肝肿大；? 无骨髓浸润所致的血细胞减少；?外周血 B细胞5109/L。 ? 单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：MBL是指健康个体外周 血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：? B细胞克隆 性异常；? B淋巴细胞5109/L；?无肝脾淋巴结肿大（所 有淋巴结1.5

5、cm）；?无贫血及血小板减少；?无LPD的其 他临床症状。根据免疫表型将分为二类：即CD5+MBL（CLL 样表型）或CD5-MBL（非CLL样）。 CLL积分系统积分系统 MarkerScore points 10 CD5PositiveNegative CD23PositiveNegative FMC7NegativePositive sIgWeakStrong CD22/CD79bWeakStrong CLL：3-5分；非CLLB-LPD：0-2分 CLL典型免疫表型：典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD

6、43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378 分期：Rai和Binet 分期系统 Rai分期Binet 分期危险分组生存期(年) 0期. 仅有外周血和骨 髓中淋巴细胞增多? A期. 100g/L，PLT100109/L 低危14-17 期.淋巴细胞增多伴 淋巴结肿大 B期. ?3个区域淋巴结肿大, Hb100g/L，PLT100109/L 中危5-7 期.淋巴细胞增多伴 肝和/或脾肿大 期.淋巴细胞增多伴 Hb110 g/L C期. Hb100 g/L, 和/或 PLT

7、100109/L, 不管淋巴结 区域累及多少 高危2-3 期.淋巴细胞增多伴 PLT15?109/L（持续4周）和骨髓淋巴细胞 ?40% 淋巴结区包括：头部和颈部，包括咽淋巴环；腋窝；腹股沟；可触及的脾脏；可触 及的肝脏。 体检！ 预后评估 预后良好预后不良 DNA测序：IGHV?2%突变?2%突变 流式细胞术 CD38 ZAP70 ?30% ?30% ?20% ?20% 预后不良预后中等预后良好 del(11q) del(17p) 正常 +12 单纯del(13q) 间期细胞遗传学（FISH） IGHV基因突变及其流式替代标志 VH3-21基因使用基因使用 阳性标准？；治疗前、换方案前重复

8、FISH检查 鉴别诊断鉴别诊断 B幼稚淋细胞白血病（ PLL） 毛细胞白血病（ HCL） 套细胞淋巴瘤（ MCL） 脾边缘区淋巴瘤（ SMZL） 滤泡淋巴瘤（FL） 小淋巴细胞淋巴瘤（ SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨 髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞5?109/L。 鉴别诊断鉴别诊断 形态学特征CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL 细胞大小小中中/大中小很小 染色质成块致密 疏松/ 棉絮状 斑点状致密致密 核仁无/小显著无无/小无无 核形规则规则肾形切迹规则核裂 细胞质甚少中 丰富/ 绒毛 中少甚少 鉴别诊断鉴别诊断 免疫表型免疫表型CLLB-PLLHCLMCL SMZLFL 积分35

9、020120201 CD5+-/+阴性+- CD23+-/+阴性-/+-/+-/+ sIg弱表达强表达强表达强表达 强表达强表达 FMC7-/+ CD79b弱表达强表达中等表达强表达 强表达强表达 CCND1阴性阴性弱表达阳性阴性阴性 鉴别诊断鉴别诊断 FISHCLLB-PLLHCLMCL SMZLFL del(13q)40%50%存在无存在存在无 del(11q)20%存在无存在存在无 +1215%罕见罕见/无罕见无罕见 del(17p)10%50%无存在罕见无/罕见 t(11;14)无存在无无 t(14;18)无无无存在 del(7q)/+3无无存在无 治疗指征治疗指征 不符合下述任何一项

10、即开始治疗。不符合下述任何一项即开始治疗。 符合治疗指征的患者，每26个月随访：随访内容包括血常规、 临床症状、肝脾淋巴结肿大等。 1进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和 /或血小板进行性减少。 2巨脾（如左肋缘下 ?6cm）或进行性或有症状的脾肿大。 3巨块型淋巴结肿大（如最长直径 ?10cm）或进行性或有症状的淋巴 结肿大。 4进行性淋巴细胞增多，如 2个月内增多?50%，或淋巴细胞倍增时间 （LDT）?6个月。当初始淋巴细胞 ?30?109/L，不能单凭 LDT作 为治疗指征。 治疗指征治疗指征 5淋巴细胞数?200?109/L，或存在白细胞淤滞症状。 6自身免疫性溶血性贫血（ AIH

11、A）和/或血小板减少（ ITP）对皮质 类固醇或其他标准治疗反应不佳。 7至少存在下列一种疾病相关症状： 在以前6月内无明显原因的体重下降10%。 严重疲乏 如ECOG体能状态2；不能进行常规活动。 无感染证据，发热?38.0，2周。 无感染证据，夜间盗汗?1个月。 8患者意愿。 9临床试验。 治疗前检查评估：必需治疗前检查评估：必需 治疗前必需进行全面评估的参数，初诊 CLL患者必须进行以下检查项目： 病史； 体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小； 体能状态：ECOG及疾病累积评分表（CIRS）评分； B症状：盗汗、发热、体重减轻； 血常规检测，包括白细胞计数及分类、血小板计数、血

12、红蛋白等； 血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、?2-微球蛋白等； 骨髓活检涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因； HBV检测； 如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗，超声心动图检查； 育龄女性妊娠试验。 特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红计数和直接抗人球蛋白试验； 治疗前胸部/腹部/骨盆CT；生育和精子库相关问题的讨论等。（下页具体） 治疗前检查评估- -特殊情况需要 1. 免疫球蛋白定量检测：反复感染时，指导IVIG。 2. 网织红计数和直接抗人球蛋白试验：贫血时，AIHA? 3. 治疗前胸部/腹部/骨盆CT，特别是外周存在淋巴结肿大和 症状并且提示可能存在巨块型淋巴结。

13、4. ? 2-微球蛋白。 5. 治疗前单侧的骨髓活检（涂片）。 6. 生育和精子库相关问题的讨论等。 7. 对于怀疑存在Richter转化的患者可以行PET/CT以指导淋 巴结活检的部位。 体能状态评分及疾病累积评分 改良疾病累积评分表（M-CIRS量表） ?累及系统评分（04） 1.心脏_ 2.高血压_ 3.血管及血液系统_ 4.呼吸系统_ 5.眼耳鼻喉咽_ 6.上消化道_ 7.下消化道_ 8.肝脏_ 9.肾脏_ 10. 泌尿系统_ 11. 肌肉骨骼系统_ 12. 神经系统_ 13. 内分泌代谢_ 14. 精神心理_ ?总分_ 体能状态 ECOG(美国东部肿瘤协作组)评分： 0 正常生活 1

14、 有症状，但不需卧床，生活可以自理 2 50%以上时间不需卧床，偶需照顾 3 50%以上时间需卧床，需特殊照顾 4 卧床不起 注：合并症的评价MCIRS量表包括14个方面，每个系统疾病的严重程度均分为 5级： 0：I级 没有损害 1： II级 轻微损害，但不干扰正常活动，无需治疗，预后良好 2：III级 中度损害，干扰正常活动，需要治疗，预后良好 3： IV级 重度损害，可能致残，立即需要治疗，预后较差 4：V级 致命性损害，需要紧急治疗，预后严重。若同一系统同时出现一个以上疾病时，只需记录最严重的疾病。 Salvi F, et al. J Am Geriatr Soc,2008,56:192

15、6 初治患者一线治疗选择初治患者一线治疗选择 ?需要根据FISH结果、年龄及身体适应性分层治疗： ? 无del(17p)或del(11q) ? 伴del(17p) ? 伴del(11q) ? 细胞遗传学不明（未做FISH）：治疗同无del(17p)或 del(11q) 无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐 ?存在严重伴随疾病的虚弱患者 （不能耐受氟达拉滨类似物） ?苯丁酸氮芥?泼尼松 ?环磷酰胺?泼尼松 ?单用利妥昔单抗 ?皮质类固醇冲击疗法 无del(17p)或del(11q)患者的治疗推荐 70岁或存在严重伴随疾病 ? ?70岁的患者 ? 苯丁酸氮芥泼尼松?利妥 昔单抗 ?

16、环磷酰胺泼尼松?利妥昔 单抗 ? 利妥昔单抗 ? 氟达拉滨利妥昔单抗 ? 氟达拉滨 70岁70岁但无严重伴随疾 病的患者：化学免疫治疗 ? 氟达拉滨环磷酰胺利妥 昔单抗 ? 氟达拉滨利妥昔单抗 ? 氟达拉滨环磷酰胺 ? 氟达拉滨 ? 苯丁酸氮芥泼尼松?利妥 昔单抗 ? 环磷酰胺泼尼松?利妥昔 单抗 伴del(17p)患者的治疗推荐 ?氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 ?氟达拉滨+利妥昔单抗 ?大剂量甲泼尼龙利妥昔单抗 ?氟达拉滨+环磷酰胺 ?氟达拉滨 ?苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 ?环磷酰胺泼尼松?利妥昔单抗 无有效方案，推荐首选临床试验。 伴del(11q)患者的治疗推荐 70岁或存在严重伴随

17、疾病的 70岁患者 ?苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗 ?环磷酰胺泼尼松?利妥昔单抗 ?减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 ?利妥昔单抗 ?氟达拉滨+利妥昔单抗 ?氟达拉滨 伴del(11q)患者的治疗推荐 2年：重复一线治疗方案。 ?持续缓解2年且年龄?70岁 ?化学免疫治疗： ?减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗 ?大剂量甲泼尼龙利妥昔单抗 苯丁酸氮芥泼尼松 环磷酰胺泼尼松 剂量密集利妥昔单抗 新鲜冰冻血浆利妥昔单抗 无无del(17p)或或del(11q)患者的治疗推荐患者的治疗推荐 ?持续缓解1.5 cm 无 无 4?109/L 增生正常,L100?109/L 110 g/L 1.5?109/L 功能 100?109/L或较基 线升高?50% 110 g/L或较基线升 高?50% 1.5?109/L或较基线 升高50% 较基线降低?50% (继发于CLL) 较基线降低20 g/L (继发于CLL) Hallek M, et al. Blood,2008,111:5446 疗效标准疗效标准-2 ? CR：符合所有标准，无疾病相关全身症状； ? CRi：符合CR，但骨髓恢复不完全； ? PR：?2个A组+ ?1个B组标准； ? SD：无PD+未达到PR； ? PD： ?1个A组或 ?1个B组标准。 ? 复发：患者达到CR或PR，?6个月后PD。 ? 难治：治疗失败