301课题申报书 肝脏切除安全限量个体化评估 吴阶平医学基金

1、 编号： 吴阶平医学基金会肝病医学部 肝功能评价方法研究基金 课 题 申 报 书 课题名称 肝切除安全限量个体化评估决策树 的建立和完善 申 报 者 董 家 鸿 工作单位 中国人民解放军总医院肝胆外科医院 详细地址 北京市海淀区复兴路28号 邮政编码 100853 联系电话吴阶平医学基金会肝病医学部制 月10年2010一、基本情况 研究课题名称（中文） 肝切除安全限量个体化评估决策树的建立和完善 名称（英文） Establishment and evaluation of Safety Resection Liver Volume decision tree 申请经

2、费金额（万元） 30 起止年月 2011年02月-2013年02月 预期研究结果（论文/著作/成果/发明/专利等） 建立并完善“肝切除安全限量的个体化评估决策树”； 制定肝切除术前肝脏功能储备评估指南 ； 国际知名期刊发表文章2-3篇，国内核心期刊发表文章3-5篇； 参加国内外会议1-2次。 承担单位 单位名称 中国人民解放军总医院肝胆外科 地址邮编 北京市海淀区复兴路28号，100853 单位电话单位传申请 人姓名 董家鸿 性别 男 出生日期1960.3.8 职称教授 职务 主任医师 电子信箱 电话01

3、0-66938030 手 机题课 组身份证号 姓名 所在单位 学位 职称 课题中的分工 董家鸿 中国人民解放军总医院肝胆外科 博士 教授负责设计统筹、临床数据处理、论文撰写 樊嘉 复旦大学中山医院肝胆外科 博士 教授 负责设计、临床数据收集处理 夏强 上海交通大学仁济医院器官移植中心 博士 教授 负责设计、临床数据收集处理 后文字第 吕文平 2428083 中国人民解放军总 医院肝胆外科博士 副教授 负责设计、数据统计处理 王宪强 3707241983 10170013 中国人民解放军总 医院肝胆外科博士 医师 负责设计、临床数据处理、论文撰写 高丽杰 后文字第242

4、3682 中国人民解放军总医院肝胆外科 学士 主管技师 负责病例整理及随访工作 后文字第 刘洋 2422086 中国人民解放军总 医院肝胆外科硕士 主治医师 负责临床数据收集 二、立论依据 包括项目的研究意义、国内外研究现状分析，并附主要参考文献及出处）（肝脏外科已走进精准外科时代，精准肝脏外科在追求彻底清除目标病灶的同时，确 保剩余肝脏解剖结构完整和功能性体积最大化，并最大限度控制手术出血和全身性创伤 侵袭，最终使手术病人获得最佳康复效果。肝切除术是肝脏外科疾患的重要治疗手段。由于肝脏外科疾患尤其肝细胞癌多合并 ，是围0-30%肝实质损害使肝脏储备功能有不同程度的降低，肝切除术后肝衰竭发生率

5、为 手术期死亡的重要原因。肝脏切除体积超过安全切除限量是引起术后肝衰竭的主要原因。肝脏安全切除限量 EFLV是指特定个体仅保留即最小剩余肝体积或(Safety Resection Liver Volume,SRLV)的最大允许肝脏切除量。对于肝切除病人，决定病人肝脏功能能否代偿的是剩余肝脏的 功能性体积，而非实际切除的肝脏体积的大小。将肝功能储备的评估与肝脏体积的测算相结合，从而反映肝脏储备功能，可建立肝 脏安全切除限量的评估系统，这是临床上针对具体病例进行个体化手术规划和实施的前提。而术前精确评估肝脏储备功能，对选择合理的治疗方法，把握适当的肝切除范围，降低术后肝功能衰竭的发生率具有重要意义

6、。虽然用于评估肝脏功能储备的方法很多，但很难依据单一方法进行准确判断。目前倾向于同时应用多种方法进行综合评定以提高对肝功能储备评估的准确性。在综合评定中常采用的方法包括肝实质病变的判断， 等。Child-Pugh分级，ICG-R15术前进行病人的安全切除限量的个体化评估，建立临床决策树具有重要意义，国内 外肝胆外科专家在此方面做了大量的研究工作。个参数，确立了肝储备功3Makuuchi日本东京大学教授以腹水、胆红素水平及ICG-R 15 能的分级标准，并基于不同层次肝储备功能状态，推测其可耐受的肝段可切除数量。 但不同肝段体积在生理和病理状态下均存在显著变异，而且不同肝段的功能上也不一致，且单

7、纯胆红素、腹水不能较为全面反映肝脏储备功能，因而这一方法存在明显不足。 瑞士苏黎世大学的专家综合肝实质病理状态、Child-Pugh 评分、门静脉高压症、ICG-R15等参数，推断肝脏功能储备状况及相应的肝脏安全安全切除量，其肝脏安全切除量是以预留肝脏体积所占病人自身肝脏体积比值来设定的。由于在肝脏病变状态下，不同病人自身肝脏体积差异很大，且不同区域肝脏的功能也有差别，因此，以自身病变肝脏体积的分值来设定安全预留肝脏体积是不准确的，而且，对于肝脏功能储备受损或者病变肝脏都以相同预留肝脏体积比值来笼统设定安全切除限量也是过于粗略，且对余肝不足50%的肝切除量计算未作说明。 基于最小剩余肝脏体积或

8、必需功能性肝体积和SLV来设定肝脏切除安全极量的可能是较可靠的方法，选择肝实质病变、Child-Pugh 评分，ICG-R15作为肝储备功能分级评定标准，将必需功能性肝体积（EFLV）与个体标准肝体积（ESLV）比值（F/S）来设定肝切除安全限量，中国人民解放军总医院肝胆外科医院建立了“肝切除安全限量的个体化评估决策树”，并得到了国内专家学者的认可。 肝切除安全限量的个体化评估决策树 但是，“肝切除安全限量的个体化评估决策树”是基于专家们的临床经验而形成的专家共识，尚缺乏强有力的循证医学证据。本研究即是通过多中心、前瞻性的研究为该决策树提供临床循证依据，并制定肝切除术前肝脏功能储备评估指南。

9、参考文献 1. Silvio Balzan，Jacques Belghiti.et al.The (-50 Criteria on Postoperative 5 day.Ann Surg 2005;242:824-829 2. Jarnagin WR, Gonen M, Fong Y, et al. Improvement in perioperative outcome after hepatic resection: analysis of 1,803 consecutive cases over the past decade. Ann Surg 2002;236: 397406; d

10、iscussion 397406. 3. Schroeder RA,Marroquin CE, Bute BP, Khuri S, Henderson WG, Kuo PC. Predictive indices of morbidity and mortality after liver resection. Ann Surg 2006; 243: 373379. 4. Balzan S, Belghiti J, Farges O, et al. The (-50 Criteria on postoperative day 5: an accurate predictor of liver

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19、功能储备评估指南。 研究内容 前瞻性、多中心选择肝细胞肝癌拟行肝切除术病例，依据“肝切除安全限量的个体化评估决策树”进行分组，评估不同分组术后肝功能衰竭的发生率，建立并完善该决策树，根据临床循证依据，制定肝切除术前肝脏功能储备评估指南。 拟解决的关键问题 （1）多中心研究：本研究由国内三个著名的肝胆专科中心参与，保障病例来源的代表性，消除了地区差异所带来的偏倚，且保障了样本的数量。多中心充分协作、严密组织、分工明确，按统一的方案进行，步调一致，且具有严格统一的纳入和排除标准，最后，结果的统一进行统计学分析。 （2）临床资料的采集：自研究之时起，新入院登记的符合纳入标准的HCC病人，由经验丰富的

20、术前肝功能评估医师，按照决策树进行综合评估及分组。研究过程中由临床研究中心专业人员，认真填写我们已经设计论证的数据库管理系统表格式病历中，并详尽记录患者各项临床信息，录入我院自行设计的肝细胞癌数据库管理系统 （3）质量监控：数据采集人员经过正规流行病学培训，专业知识丰富、一丝不苟的精神，病例报告表、观察记录，且配备质量监查员，意见不同处，由专门的多中心研究协调员负责协调，并由专家讨论做出决定。手术主刀医师是各中心的核心骨干 2. 拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析 研究方法 多中心、前瞻性的应用“肝切除安全限量的个体化评估决策树”，比较不同分组的术后肝衰竭发生率，验证决策树对术后

21、肝衰竭发生的影响，建立肝切除术前肝脏功能储备评估指南。 技术路线及实验方案 1. 研究类型：多中心、前瞻性研究 2. 参研中心：中国人民解放军总医院肝胆外科、复旦大学中山医院肝胆外科、上海交通大学附属仁济医院器官移植中心 3.合格入组标准： （1）性别不限，1865岁；（2) 术前及术中判断可治愈性切除之肝细胞癌病例；（3) 自愿受试，知情同意。 4. 排除标准 （1）孕妇、哺乳期女性；难随访者； （2）术前排除。 1) 明确门、肝、下腔静脉主干及一级分支癌栓； 2) 明确肝外转移； 3) 心、肺等功能差无法耐受手术的病人； 4) 拒绝签署同意书。 （3）术中排除： 1) 肿瘤播散； 2) 淋

22、巴结转移；3) 非肝脏原发肿瘤；4) 无法根治。 5. 样本量 样本量为1200例，每中心提供的病例数不少于400例。 6. 肝切除方式 （1）如满足解剖性切除标准，则鼓励行解剖性切除； （2）非解剖性切除，则尽可能距离肿瘤边界2cm； （3）如特殊部位距离主干血管或重要结构较近，仅要求肉眼判断肿瘤完整切除； （4）断肝器械由各家中心制定统一方法。 7. 肝切除术后肝衰竭评价标准 选用“50-50标准”是指肝切除术后超过4天出现总胆红素50umol/L并且血浆凝血酶原时间比率1.7)，满足此标准即记录为发生术后肝衰竭。 8. 试验因素实施步骤 根据病例肝硬化情况、Child-Pugh评分和IC

23、G-R15评分为八组，依照“肝切除安全限量的个体化评估决策树”行肝切除术，术后隔天复查血生化、凝血功能，行ICG-R试验，记15录术后肝衰竭发生率。具体分组如下： A组：正常肝脏组 B组：肝硬化，Child-Pugh评分 A级，ICG-R40% 15 G组：肝硬化，Child-Pugh评分 B级 H组：肝硬化，Child-Pugh评分 C级 9. 疗效指标 （1）主要指标：肝切除术后肝衰竭 （2）次要指标 1) 术后常规血液学指标（白蛋白、凝血酶原时间、INR、总胆红素、直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血糖和血小板计数） 2) 进行术后肝功能吲哚氰绿排泄试验，记录其数值； 3) 术后患者腹

24、水引流量及肝性脑病分级； 4) 记录总住院日、术后住院日； 5) 卫生经济相关指标（住院费用等，病人ICU观察及出院时间：以病情实际变化为准，排 。除无故留院观察时间）10.剔除或脱落的标准 围手术期出现非肝功能衰竭引起的死亡病例予以剔除。 11. 数据分析计划 数据收集包括主要疗效指标（ primary outcome measures）和次级疗效指标（secondary outcome measures），将采用SPSS进行分析，以 p 0.05为差异显著。 可行性分析 一、人员设备保障和技术上可行 （1）参与本课题组的三个单位都是国内著名的肝胆外科中心，技术实力雄厚，总床位数达400余张

25、，年收治肝细胞癌病例达3500多例。实验室条件、临床条件、影像学、病理学科室、检验科等辅助科室均实力雄厚； （2）本单位及协作单位肝胆外科中心在临床上熟练应用肝切除技术； （3）本单位已经自行研制出具有自己知识产权的肝细胞癌数据管理系统，培养了大批具有调查、随访和循证医学知识的人才队伍； （4）本单位先后开展了肝细胞癌、肝胆管结石、肝移植等大样本研究工作，具有丰富的经验； （5）参与本课题的单位都属于教学医学，医疗规范，地域广泛，纳入病例具有代表性；（6）各单位都一定教学能力和科研能力的流行病学和统计学人才，保障课题顺利进行；（7）参与本课题研究的都是临床经验丰富的专家，是各个单位的学术和临床

26、骨干，他们不仅具有高超的手术技巧和丰富临床知识，而且有多年从事临床科研研究的经验。 二、理论上可行 （1）本课题设计是基于临床实践中的重要问题应用前瞻性、多中心研究，是临床性研究，在临床上是可行的； （2）肝脏切除术经历了重大的理念和技术演变，临床工作者对现有方法的临床应用和价值判断，往往是建立在专家经验和回顾性研究的基础上，缺乏循证医学的证据来验证这些方法的可行性、安全性和合理性，开展临床大样本、多中心、前瞻性研究是迫在眉睫的；（3）肝切除术后肝衰竭的危险因素分析见诸较多文献，将其系统化、完善化分析，并建立评估决策树是该领域的发展方向，理论上可行； （4）本研究在人员、技术基础及理论层面均具

27、有较高的可行性，该经费投入必要、可行、能达到预期目的。 . 3. 本项目的创新之处 首次前瞻性、多中心应用“肝切除安全限量的个体化评估决策树”，验证并完善该决策树，并制定肝切除术前肝脏功能储备评估指南 。 4. 年度研究计划 2011.02-2011.08 前期准备工作及人员培训，召开多中心协调会，进行肝功能评估医 师、资料收集人员、多中心协调员培训； 2011.08-2012.08 进行多中心、前瞻性研究，按照“肝切除安全限量的个体化评估决 策树”进行分组及实施手术，记录术后肝衰竭发生率； 2012.08-2012.11 进行资料收集整理及统计学分析工作； 2012.11-2013.02 发

28、表文章，结题。 四、研究基础 1.与本项目有关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩 （1）已经初步建立“肝切除安全限量的个体化评估决策树”，并获得国内专家的认可；（2）已经制定肝切除术前肝脏功能储备评估的专家共识（草案）。 （3）各中心行肝切除术术后严重并发症发生率5%,手术死亡率为零,具备行大样本肝切除术的技术要求； 已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径 . 2.具备的实验条件： （1）解放军总医院肝胆外科所属二级学科（外科学）为国家重点（培育）学科和北京市重点学科，全军肝胆外科研究所，是国内外肝胆胰外科领域内规模最大、设备先进、水平一流的肝胆外科及肝脏移植中心之一。研究所临床基地包括5个普通病房并兼管1个军干病房，展开床位200张。每年收治手术治疗HCC病人近1000例。临床研究中心设有病例计算机数据库群、图像工作站、病例随访系统。5年年均发表学术论文280余篇，SCI论文25篇； （2）复旦大学肝癌研究所是我国最主要的肝癌临床研究中心之一、国家级重点学科（肿瘤学）、“211工程”重点建设学科（肿瘤学）、教育部重点实验室（癌变与侵袭原理实验室）、上海市肝脏肿瘤学临床医学中心