β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的指南和临床

1、倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的 指南和临床指南和临床 The Nobel Price Committee in recognition of Sir Blacks work declared 1988: “ -blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ” “自从自从200年前发现洋地年前发现洋地 黄以来，黄以来， -受体阻滞剂是药受体阻滞剂是药 物防治心

2、脏疾病的最伟大突物防治心脏疾病的最伟大突 破破” -受体阻滞剂发展史受体阻滞剂发展史 1894年 - 发现肾上腺，肾上腺激素 1948年 - Ahlquist发现和受体 1958年 - 发现受体阻滞剂 1962年 - pronethalolpronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致 癌性被淘汰癌性被淘汰 1964年 - 心得安上市，治疗心绞痛和高血压， 发明者英国James Black爵士因此荣获 1988年诺贝尔奖 1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭 2004年 - 欧洲ESC关于受体阻滞剂专家共识 -受体阻滞剂在心衰中的应用历史

3、Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中 静注普萘洛尔改善心衰的症状 Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观 察了扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验 80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性 心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率 和猝死率 ESC共识 - 阻滞剂治疗慢性心力衰竭 有症状、稳定、有症状、稳定、LVEFLVEF降低降低 NYHA IINYHA IIIV(IV(改善生存率改善生存率) I A ) I A 无症状，有心梗史、左室收缩功能不良无症状，有心梗史、左室收缩功能不良 I A I A 无症状，无心梗史、左室收缩功能不良无症状，无心梗史、左室收缩功

4、能不良 I B I B CHF CHF 收缩功能尚好收缩功能尚好 （降低心率（降低心率) IIa C ) IIa C AMIAMI后，急性，代偿性心力衰竭后，急性，代偿性心力衰竭 IIa B IIa B CHFCHF急性失代偿后病情稳定急性失代偿后病情稳定 I A I A European Heart Journal (2004) European Heart Journal (2004) 2525, 1341, 134113621362 20052005年ESCESC急性心力衰竭诊断治疗指 南 在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用 受体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心

5、动过速时，可考虑静脉注射美托洛尔。 推荐强度b级，证 据水平C 然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情 稳定后，应当尽早使用受体阻滞剂。 推荐强度a级，证 据水平B 慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4天 后） 应当开始使用受体阻滞剂。 推荐强度级，证据 水平A - 阻滞剂抗心力衰竭机制 改善左室结构和功能，缩小LV容量，增加EF 降低心率延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注 时间 降低心肌耗氧量 抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释 放改善心肌能量代谢 上调受体密度和亲和力 减少氧化应激 有一定的抗心律失常的作用 CHF mechanism Recognition Proces

6、s Treatment status Clinical Benefit Heart mechanical kinetics change Cardiac 353:9-13 MERIT-HF MERIT-HF Lancet 1999年;353:2001-07 COPERNICUS COPERNICUS N Engl J Med 2001年;344:1651-8 受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验 -Blockers in Chronic Left Heart Failure Drug n Mortality Placebo B-Blocker Rel.Risk Reduction Mortality

7、 Risk.Red. Sudden Death Metoprolol MERIT-HF Bisoprolol CIBIS-II Carvedilol COPERNICUS 3991 2647 2289 11.0% 7.2% 17.3% 11.8% 18.5% 11.4% -34% -34% -35% -41% -44% -36% The three landmark trials on betablockers in CHF Beta-Blockers in Heart Failure All-Cause Mortality B-Blocker-Therapy in CHF NYHA II N

8、YHA III NYHA IV Ischemic Non ischemic Effect of beta-blockade on survival in CHF Level of Evidence A 0 0.5 1 1.5 2 relative Risk and 95%-Interval CIBIS II MERIT-HF US Carvedilol- program Established Therapy of Chronic Left Heart Failure 1. Diuretics 2. ACE-Inhibitors or/and AT1-receptor antagonists

9、3. blockers (Bisoprolol,Carvedilol,Metoprolol, Nebivolol) 4. Aldosterone antagonists(spironolactone,eplerenone) 5. Digital(low doses) 6. Devices(CRT,ICD) ESC Guidelines,Eur Heart J 2005 AHA/ACC Guidelines,Circulation (2005) 2004 ESC共识 美托洛尔控释制剂 12.5-25mg QD 每2周剂量加倍至200mg QD 卡维地洛 （达利全） 3.125mg BID 每2周

10、剂量加倍直至 25mg BID 比索洛尔（康忻） 1.25mg QD 每2周剂量加倍直至 10mg QD 每2-42-4周增加一次剂量；达最大耐受剂量后维 持，不按照患者的治疗反应来定剂量。 传统做法是开始使用一种传统做法是开始使用一种ACEACE抑制剂，例抑制剂，例 如依那普利如依那普利 1.25-2.5 mg 1.25-2.5 mg 每日两次每日两次 通常每隔通常每隔2-42-4周剂量加倍，直至周剂量加倍，直至 10 mg 10 mg 每日每日 两次两次 以后再开始使用以后再开始使用 受体阻滞剂受体阻滞剂 若您将若您将 受体阻滞剂（例如比索洛尔）作为受体阻滞剂（例如比索洛尔）作为 起始药物

11、，且将获得怎样的结果呢起始药物，且将获得怎样的结果呢 ? ? 心力衰竭的起始治疗 CIBIS-III 目的：用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合 用依那普利或相反用法在减少总死亡和总住院 率的疗效 入选标准：65岁，NYHA II-III级， EF0.35 是第一个也是迄今惟一一项在是第一个也是迄今惟一一项在CHFCHF病人病人 先使用先使用受体阻滞剂后使用受体阻滞剂后使用ACEACE抑制剂抑制剂 与先使用与先使用ACEACE抑制剂后使用抑制剂后使用受体阻滞剂受体阻滞剂 比较安全性和疗效的临床研究比较安全性和疗效的临床研究 ACE抑制剂和受体阻滞剂，特别是后者，没有很 好地使用或增加剂量 与AC

12、E抑制剂相比，受体阻滞剂使用的病人数量 更少，而且使用的病人也往往达不到理想剂量 Cleland JG et al. IMPROVEMENT. Lancet 2002; 360: 1631-9. Komajda M et al. The MAHLER survey. Eur Heart J 2005; 26: 1653-59. Komajda M et al. The EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J 2003; 24: 464-74. CIBIS III研究的合理性 新诊断的CHFCHF病人，在早期具有较高的死亡率 主要是死于猝死 受体阻滞剂减少猝死

13、的作用可能优于ACEACE抑制剂 受体阻滞剂与ACEACE抑制剂从未进行过直接比较 CIBIS III研究的合理性 交感神经系统在疾病早期即被激活 RAASRAAS系统则在较晚时期被激活 在病理生理学方面，以受体阻滞剂作为起始治疗 药物是合理的 研究以受体阻滞剂或ACEACE抑制剂作为治疗CHFCHF起始 药物具有重要价值 CIBIS III研究的合理性 先使用比索洛尔 (o.d.) 先使用依那普利 (b.i.d.) 比索洛尔 o.d. 依那普利 b.i.d. 比索洛尔 o.d. 依那普利 b.i.d 周研究结束 1 - 2.5 年 0 2 4 6 8 10 26 28 30 32 34 36

14、 周 研究结束 1 - 2.5 年 第一种药剂量递增 第一种药剂量递增第二种药剂量递增维持治疗第二种药维持治疗 22-100 周 16-94 周 1.25 2.5 3.75 5.0 7.5 1.25 2.5 3.75 5.0 7.5 2.5 5.0 2.5 5.0 * * * * * * * * * * * * * * * * . * * * * * * = 随访 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 研究设计 比索洛尔 o.d. 依那普利 b.i.d 0 2 4 6 8 10 26 28 30 32 34 36 * * * * * * * * * * * * * *

15、 * * . * * * * * Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. 维持治疗 第二种药剂量递增 第二种药维持治疗 意向治疗 (ITT) 人群 50 60 70 80 90 100 061218 先使用比索洛尔 先使用依那普利 按方案治疗(PP)人群 50 60 70 80 90 100 061218 主要联合终点 无终点事件% 无终点事件% B/E 比 E/B 163例 比 165 例 RR 0.97 (95% CI 0.78-1.21) 非劣性 P=0.046 B/E 比 E/B 178例 比 186例 RR 0.94

16、(95% CI 0.77-1.16) 非劣性 P=0.019 503 498 356 353 265 259 80 73 505 505 389 388 291 277 87 76 月 月 在按方案治疗人群，先使用比索洛尔 不劣于先使用依那普利 在意向治疗人群，先使用比索洛尔不 劣于先使用依那普利并具有显著性。 处于危险的例数 处于危险的例数 危险降低 3% 危险降低 6% Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. 整个研究期总住院率 (ITT分析) 50 60 70 80 90 100 061218 27776387 28985

17、386 无住院比例% 505 505 月 处于危险 的例数 先使用比索洛尔 先使用依那普利t B/E 比 E/B 151 比 157 例病人住院治疗 RR 0.95 (95% CI 0.76-1.19) P=0.66 危险下降 5% Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. 整个研究期总死亡率 (ITT分析) 75 80 85 90 95 100 061218 368125470 379117475 B/E 比 E/B 65例 比 73例 死亡 RR 0.88 (95% CI 0.63-1.22) P=0.44 存活率% 月 50

18、5 505 先使用比索洛尔 先使用依那普利 处于危险 的例数 危险降低 12% Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. 单药治疗期末总死亡率 (ITT分析) 80 85 90 95 100 0123456 492473458448434254 495481463453446234 505 505 B/E 比 E/B 23例 比 32例 死亡 RR 0.72 (95% CI 0.42-1.24) P=0.24 存活率% 月 处于危险 的例数 先使用比索洛尔 先使用依那普利 危险下降 28% Willenheimer et al.

19、Circulation. 2005;112:2426-2435. 随访1年的总死亡率 (ITT分析) 75 80 85 90 95 100 0612 470368 475379 505 505 B/E 比 E/B 42例 比 60例 死亡 RR 0.69 (95% CI 0.46-1.02) P=0.06 存活率% 月 处于危险 的例数 先使用比索洛尔 先使用依那普利 危险降低 31% Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435. CIBIS-III 结论： 在总死亡和住院的联合终点方面，先用比索洛尔不劣于先用依那普利 2组安全性比较

20、无明显差别，先用比索洛尔不应成为问题 随访1年总死亡率较先用依那普利显著下降 CIBIS-III提示医生可以根据患者的情况选择先用比索洛尔或依那普利 阜外心血管病医院心力衰竭监护病房阜外心血管病医院心力衰竭监护病房 144144例中重度心力衰竭患者有创血液动例中重度心力衰竭患者有创血液动 力学监测下的治疗与临床资料的浅析力学监测下的治疗与临床资料的浅析 144144例中重度心力衰竭患者例中重度心力衰竭患者 基本临床特征基本临床特征 例数例数 144 年龄年龄 51.3 13.6 性别性别 男男112 （77.8） 女女 32 （22.2） 诊断诊断 扩张型心肌病扩张型心肌病 73 50.7 缺

21、血性心肌病缺血性心肌病 32 22.2 瓣膜性心脏病术后瓣膜性心脏病术后 17 11.8 其他其他 22 15.3% 144144例中重度心力衰竭患者例中重度心力衰竭患者 基本临床特征基本临床特征 NYHA分级分级 II 8.3 % III 37.5% IV 54.2% 血压血压 收缩压收缩压 108.4 19 mmHg 舒张压舒张压 71.5 17 mmHg 心率心率 82.8 17.3 bpm 144144例中重度心力衰竭患者例中重度心力衰竭患者 基本临床特征基本临床特征 胸片肺淤血或水肿胸片肺淤血或水肿 64.6% 心脏超声心脏超声 LA 45.3 10.7 mm LV 67.0 13.

22、0 mm EF 33.8 12.4 mm PAP 39.0 17.2 mmHg 项目项目 右房压（右房压（RAP ）8.16 6.15 右室压（右室压（RVP ）20.9 10.5 肺动脉压（肺动脉压（PAP ）31.9 13.5 肺动脉楔压（肺动脉楔压（PCWP ）22.4 12.4 心排血量（心排血量（CO L/min）4.26 1.47 心排指数心排指数 （CI）2.34 0.77 肺动脉血管阻力（肺动脉血管阻力（PVR ）203.1 151.9 外周血管阻力（外周血管阻力（SVR ）1514.2 524.9 144144例中重度心力衰竭患者例中重度心力衰竭患者 基本临床特征基本临床特征

23、 144144例中重度心力衰竭患者例中重度心力衰竭患者 基本临床特征基本临床特征 治疗药物治疗药物 利尿剂利尿剂 100% 地高辛地高辛 100% ACEI 72% 受体阻滞剂受体阻滞剂 （131例）例）91% 安体舒通安体舒通 100% 硝普钠或硝酸甘油硝普钠或硝酸甘油 100% 多巴胺或多巴酚丁胺多巴胺或多巴酚丁胺 100% 基线基线12h12h后后24h24h后后 RAPRAP8.158.157.387.386.526.52 RVPRVP20.920.98.18 8.18 10.2 10.2 PAPPAP31.931.928.1 28.1 26.5 26.5 PCWPPCWP22.422

24、.417.6 17.6 15.3 15.3 CICI2.342.342.342.342.322.32 PVRPVR203.1203.1212.7212.7232.9232.9 SVRSVR1514.21514.21416.71416.71361.6 1361.6 治疗前后有创血液动力学指标的变化治疗前后有创血液动力学指标的变化 1313例未使用患者分析例未使用患者分析 风心病术前风心病术前 2 2例例 房颤伴长间歇房颤伴长间歇 1 1例例 III AVB 1III AVB 1例例 急性左心衰急性左心衰 2 2例例 哮喘哮喘 2 2例例 肺动脉高压肺动脉高压 1 1例例 心动过缓心动过缓 2 2

25、例例 心脏移植术前心脏移植术前 2 2例例 受体阻滞剂使用情况受体阻滞剂使用情况 加量加量维持维持先加先加 后减后减 减量减量停用停用未用未用合计合计 DCM 2040452273 CHD 1013040532 瓣膜病术后瓣膜病术后 57001417 监护室中应用监护室中应用-受体阻滞剂的受体阻滞剂的经验监测经验监测 出入液量出入液量 严格保证使用严格保证使用-受体阻滞剂初期负平衡受体阻滞剂初期负平衡 必须出量必须出量入量（每日多时间段统计）入量（每日多时间段统计） 体重体重 晨起体重的测量更为准确的反映了患者昨日全晨起体重的测量更为准确的反映了患者昨日全 天的出入量情况。天的出入量情况。 血

26、压和心率血压和心率 心率心率55次次/min ，血压，血压90/60mmHg (特特 别注意较基础血压和心率下降的程度别注意较基础血压和心率下降的程度) 二、三度房室传导阻滞二、三度房室传导阻滞 应将应将-受体阻滞剂减量或停用受体阻滞剂减量或停用 恰当掌握恰当掌握受体阻滞剂受体阻滞剂 心衰加重心衰加重 心衰减心衰减 轻轻 受体阻滞剂加重心衰受体阻滞剂加重心衰 静脉血管活性药物静脉血管活性药物 利尿剂利尿剂 ACEI 新近的受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到 受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效， 可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟 交感活性作用有关 在

27、MERITHF研究中，NYHA IV级心衰患者的病死率虽然 在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9对21.1），但死亡 和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比安慰剂组更高（47.8 对43.4） 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定 -阻滞剂治疗严重心衰 Background: Vicious Circle of Ischemia and an AHF attack Ischemic heart disease Acute heart failure Ischemia attack Chronic Heart Failure Objective To investigate whether th

28、e treatment of introvenous beta-blocker infusion on the improvement of cardiac ischemia may further improve the acute heart failure so as to find a method in the management of this severe condition Selection of Patients lpatients with IHF and LVEF 入量（每日多时间段统计）入量（每日多时间段统计） 体重体重 晨起体重的测量更为准确的反映了患者昨日全晨起体重的测量更为准确的反映了患者昨日全 天的出入量情况。天的出入量情况。 血压和心率血压和心率 心率心率55次次/min ，血压，血