HPV感染与临床防治

1、 HPV感染与临床防治 HPV HPV感染特点 HPV致癌机制 HPV检测 HPV感染预防 HPV感染治疗 2 讨论要点 小环状双链DNA 病毒 在自然界中稳定性好，呈裸核休眠状态 存在（即便在没有宿主的寒冷的条件下 也能独立存活数个月） 45nm-55nm,表面密布壳微 粒 , 无 包 膜 的 核 衣 壳 结 构,88%是病毒蛋白(包括L1 主要衣壳蛋白),内为DNA 3 HPV 特性 嗜上皮性嗜上皮性 在细胞内存在方式：在细胞内存在方式： 游离状态，融合状态游离状态，融合状态 依靠宿主细胞进行复制、依靠宿主细胞进行复制、 转转 录和翻译录和翻译 不存在于血液、唾液不存在于血液、唾液 4 H

2、PV 特性 HPV 类型 已知的HPV型别有150多种，分为高危型（HR）和低危型（LR） HR HPVsHR HPVs 16 18 16 18 2626 31 33 35 39 45 51 52 31 33 35 39 45 51 52 5353 56 58 59 56 58 59 66 66 68 68 73 8273 82 低度子宫颈病变、高度子宫颈病变、子宫颈癌 LR HPVsLR HPVs 6 11 6 11 4040 42 43 44 42 43 44 54 61 70 72 81 CP610854 61 70 72 81 CP6108 良性的低度子宫颈改变、尖锐湿疣 (生殖器疣）

3、 低危型低危型HPVHPV感染平均持续时间是感染平均持续时间是 4.84.8个月个月 高危型高危型HPVHPV感染平均持续时间是感染平均持续时间是 8 8个月个月 5 HPV基因结构 HPV16 X E1 L1 L2 L1: 主要衣壳 蛋白，是疫苗 的主要成分 L2: 次要衣壳 蛋白，是市售 抗体的主要识 别位点 E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形成 挖空细胞的外观 E 2 ： 负 性 调 节 E6和E7，维持 凋亡和细胞周期 的调控。 通常在病毒发生 整合（病毒整合 时会破坏E2基因 的结构）时失活 HPV 的主要致癌基因 n E6 通过抑制 p53而阻断凋亡 n E7 通过抑制pRB使细胞周

4、期失控 6 攻击和感染的靶细胞主要是具有高度增殖能力的黏膜上皮细胞，即基底基底 层细胞层细胞，具有高度组织特异性（如：生殖道黏膜生殖道黏膜）。 基底层细胞常覆有多层细胞的保护屏障。机械性机械性或炎性炎性造成该屏障受损屏障受损 时，HPVHPV才有机会进入基底层才有机会进入基底层，感染感染基底层细胞。 宫颈鳞、柱上皮连接处极易损伤，故容易感染HPV；同时此处（转化区） 是储备细胞集中的区域，细胞的修复、增生及转化等也更为活跃。 近来的一些研究显示，在直肠肛门、咽喉，食管直肠肛门、咽喉，食管等黏膜肿瘤中也发现了 HPV的踪迹（约30%）。 HPVHPV很可能还是其他粘膜肿瘤的诱因之一。很可能还是其

5、他粘膜肿瘤的诱因之一。 7 HPV感染特点 8 HPV 进入体内的方式 基底层 粘膜表层 分化层 表皮微损表皮微损 伤裂隙伤裂隙 HPV病毒的复制周期可以分为连续的5个阶段: 吸附，整合，增殖，装配，释放 HPV病毒的复制周期为56天 完整病毒 颗粒释放 无蛋白外壳 (低表达) 部分蛋白外 壳表达 角质层角质层 （2828天天) ) 透明层透明层 颗粒层颗粒层 （1414天）天） 棘细胞层棘细胞层 （14-4214-42天天) ) 基底层基底层 （13-1913-19天）天） 真真 皮皮 当被感染细胞进入分化末期，当被感染细胞进入分化末期，L1/L2L1/L2外壳蛋外壳蛋 白表达，新病毒随着死

6、亡细胞脱落释放。白表达，新病毒随着死亡细胞脱落释放。 E6/E7E6/E7表达，增进细胞分裂。表达，增进细胞分裂。HPVHPV病毒病毒DNADNA随随 着细胞的分裂和分化逐步上移。着细胞的分裂和分化逐步上移。 随着细胞分化，随着细胞分化，E1/E2/E4/E5E1/E2/E4/E5蛋白表达，蛋白表达， E1/E2/E4E1/E2/E4涉及病毒基因组复制，涉及病毒基因组复制，E5E5编码转编码转 化蛋白。化蛋白。 - 9 基因转录基因转录 HPV在宿主细胞内的生命周期（约84天） A.病毒结合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受体 B.暴露L2易感位点，被前体蛋白转化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消

7、化 C.之后L1的未暴露区与基底细胞膜的一个未知的第二受体结合 10 HPV病毒感染宿主细胞的过程（一） 病毒通过胞吞作用进入基底细 胞，24小时后病毒DNA进入宿主 细胞核开始复制，然后随着基 底细胞的分化成熟向表层移动。 细胞内病毒衣壳蛋白表达并包 装病毒DNA形成完整的病毒颗粒， 修饰后可释放到上皮表面，继 续传播。 11 HPV病毒感染宿主细胞的过程（二） 12 染色体外的HPV DNA HPV DNAHPV DNA与宿主与宿主 染色体结合染色体结合 宿主染色体 整合的HPV基因 HPVHPV E6/E7E6/E7的的 过度表达过度表达 恶性肿瘤 良性疣 干扰细胞干扰细胞 正常功能正常

8、功能 HPV 与宿主DNA的关系 13 整合状态：没有完整的病毒DNA 存在, 于 E1 /E2区病毒DNA断裂或丢失, 形成线状 双链DNA, 与宿主细胞基因组发生整合， 也就是潜伏性感染。 混合态：游离和整合的病毒同时存在，即：游离和整合的病毒同时存在，即 活动性感染和潜伏性感染同时发生。活动性感染和潜伏性感染同时发生。 游离态：细胞中可出现多拷贝数完整的封 闭环状病毒DNA, 与宿主基因组各自独立存 在，呈游离状态。 HPV感染后基因组存在方式 持续的高危型HPV感染被认为 是导致宫颈癌的最重要因素。 如果HPV感染持续存在2年或以上，称为HPV持续感染。 近年国内外临床研究中，一般将连

9、续2次检测（间隔6个月HPV 阳性视为持续性感染 。 宫颈癌发病率高的国家HPV持续感染的发生率约为10-20%。 在宫颈癌发病率低的国家HPV持续感染的发生率仅为5-10% 如果能早发现、早治疗HPV持续感染及癌前病变，可以 预防和根治宫颈癌。 14 HR-HPV持续感染 分型： 不同的HPV亚型致癌率和致癌性不同 HPV16：宫颈鳞状上皮细胞癌中占51% HPV18：宫颈腺癌中占56%，宫颈腺鳞癌中占39% 分型： 同一高危亚型的持续感染危险系数更高 HPV感染与宫颈癌发生关键因素 一过性感染一过性感染持续性感染持续性感染 低度病变低度病变 CIN1CIN1 高度病变高度病变 CIN2/3

10、CIN2/3 浸润癌浸润癌 1 1年年2 2年以上年以上 2-5 2-5 年年 4-54-5年年9-109-10年年 世界范围内，每年有6.3亿的HPV个体感染者，平均感染期限为8个月,80% 的感染在一年之内被清除 ,而呈持续感染达两年以上的病例仅有9%. 16 HPV感染的临床结局 抑制p53和Rb（抑癌基因）的表达 E2 基因的断裂缺失使E6和E7基因大量表达 持续感染高危型HPV 细胞周期调控紊乱，宫颈癌变发生 HR-HPV易感 染 宫 颈 管 移 行带上皮 HPV DNA基因整合到宿主细胞 HPV致病机制 18 HPV致癌的机理模式 免疫因素及辅助致癌剂为营养，子宫颈移行带为土壤 1

11、.1.肉眼观察：肉眼观察：单纯肉眼观察，醋酸试验/碘试验肉眼观察 （VIA/VILI），阴道镜检查 2.2.细胞学检查细胞学检查 ：液基细胞学，传统细胞学（巴氏涂片） 3.3.组织学检查：组织学检查：显微镜下病理检查 4.4.聚合酶链反应（聚合酶链反应（PCRPCR）技术：）技术：通用引物PCR（GP PCR） 反转录PCR（RT PCR）；实时荧光定量PCR（FQ PCR） 5.5.核酸杂交检测技术核酸杂交检测技术: :斑点印迹,原位杂交,核酸印迹原位杂交,杂交捕获法 6.6.基因芯片技术：基因芯片技术： 7.7.免疫组织化学法：免疫组织化学法：HPV抗原的检测 8.8.血清学检测：血清学检

12、测：HPV抗体的检测 9.9.分子生物学标记检测分子生物学标记检测: :p16p16等等 19 HPV检测 FDA FDA 批准的HPV-DNAHPV-DNA方法： 1 1、HC2HC2 HPV DNAHPV DNA检测（检测（1313种亚型）种亚型） 19991999年 2 2、Cervista HPV DNA Cervista HPV DNA 检测（检测（1414种亚型、种亚型、3 3个组型）个组型） 20092009年 3 3、Cobas HPV DNACobas HPV DNA检测（检测（HPVHPV1616,HPV,HPV1818, ,及及1212种其他高危亚型）种其他高危亚型） 2

13、0112011年 FDA FDA 批准的HPV-RNAHPV-RNA方法： E6/E7 mRNAE6/E7 mRNA检测 20112011年 20 HPV检测方法 CFDACFDA批准的批准的HPV-DNAHPV-DNA方法：方法： 凯普 达安 港龙 上海透景 CFDA CFDA 批准的批准的HPV-RNAHPV-RNA方法：方法： 科迪亚 21 HPV检测方法 宫颈癌筛查宫颈癌筛查 阴道镜检查适应证的选择阴道镜检查适应证的选择 细胞学诊断结果为轻度病变妇女的分层处理依据细胞学诊断结果为轻度病变妇女的分层处理依据 宫颈疾病治疗后的追踪手段宫颈疾病治疗后的追踪手段 指导疫苗的使用指导疫苗的使用

14、22 HPV检测的临床应用 性行为途径性行为途径非性行为途径非性行为途径 生殖器接触生殖器接触 性交性交 生殖器生殖器- -生殖器生殖器 手手生殖器生殖器 口口生殖器生殖器 生殖器之外生殖器之外 污污染物染物 (?)(?) 内衣内衣 外科手套外科手套 组织切片组织切片 垂直感染垂直感染 母亲母亲 新生儿新生儿 呼吸道呼吸道 乳突瘤乳突瘤 23 HPV可能的传播途径 1.1.宣讲相关知识，调动患者免疫功能宣讲相关知识，调动患者免疫功能 2.2.用避孕套控制用避孕套控制HPVHPV在性伴间传播是有效和必要的在性伴间传播是有效和必要的 3.3.增强生殖道局部免疫力，可加速对增强生殖道局部免疫力，可加

15、速对HPVHPV的清除的清除 24 HPV感染的预防 适度劳逸：适度劳逸是健康之母，人体生物钟正常运转 是健康保证，而生物钟“错点”便是亚健康的开始。 心理健康：向患者宣讲HPV知识，将“HPVHPV是性病，也是性病，也 就是癌症就是癌症”的思想转变为“是宫颈免疫低下的一种提 示”，保持好的身体状态，及早将HPV病毒消除。 25 HPV感染的预防调动全身免疫功能 病毒可通过摩擦与接触传播 女性第一次性交后的第一年，感染率约30%；四十 岁的妇女，累积感染率约为70%-80%。 积极建议患者采取避孕套同房，减少宫颈HPV的再 感染以及其它有害物质对宫颈E6、E7的激活。 26 HPV感染的预防阻

16、断传播途径 u机理：主要诱导机体体液免疫反应，产生的中和性 抗体在HPV进入机体前即能与病毒的抗原结 合,从而防止HPV的感染。 u默沙东的Gardasil对接种前未曾感染过HPV的16-26岁 女性 预防效率：CIN1 96%，CIN2/3 98%， VIN1或VaIN1 100%， VIN2/3及VaIN2/3 100，湿疣 100 % 27 预防性HPV疫苗(例) HPV(+)HPV(+) 持续性感染 CIN1CIN1 浸润性癌变 CIN2/3CIN2/3 随访观察？随访观察？ 物理方法？物理方法？ 药物治疗？药物治疗？ HPVHPV感染感染 80%80%（1year1year） 91%

17、 91%（2years2years） Over 2 yearOver 2 year 2-5 2-5 yearsyears 4-5 years4-5 years 9-10 9-10 yearsyears HPVHPV疫苗疫苗 物理治疗（冷冻、物理治疗（冷冻、 激光、电凝、激光、电凝、 LEEPLEEP、冷刀锥切、冷刀锥切 或全子宫切除等）或全子宫切除等） 28 HPV感染的干预存在争议！ 发现HPV感染只观察？ 多数宫颈癌一般遵循：多数宫颈癌一般遵循：HPVHPV感染感染-CIN I-CIN-CIN I-CIN-CIN-CIN- -浸润性宫颈浸润性宫颈 癌的渐进模式。癌的渐进模式。 CINCIN

18、和和CINCIN才是真正意义上的宫颈癌的癌前病变。才是真正意义上的宫颈癌的癌前病变。 从从HPVHPV感染到癌前病变，一般需要感染到癌前病变，一般需要2-52-5年；从癌前病变到最终形成年；从癌前病变到最终形成 浸润性癌一般需要浸润性癌一般需要10-1510-15年。年。 但并非所有持续性感染都会发展为但并非所有持续性感染都会发展为CIN 2CIN 2和和CIN 3CIN 3，而且只有少数，而且只有少数 癌前病变最终发展为癌。癌前病变最终发展为癌。 29 HPV感染干预时机争议！ 首次检出HPV+者，是一过性的？是持续性的？ 病毒感染初期（一过性感染）是带有外壳的完整病毒，病毒（一过性感染）是

19、带有外壳的完整病毒，病毒DNADNA不整合到不整合到 宿主细胞宿主细胞DNADNA中，此时容易被识别，是清除中，此时容易被识别，是清除HPVHPV病毒感染的最佳阶段。病毒感染的最佳阶段。 病毒持续感染（潜伏性感染）阶段，病毒（潜伏性感染）阶段，病毒DNADNA可能已经整合到宿主细胞可能已经整合到宿主细胞 DNADNA中，此时不容易被识别，由于存在免疫逃逸等，此时清除病毒比较困中，此时不容易被识别，由于存在免疫逃逸等，此时清除病毒比较困 难；如果一旦难；如果一旦发展为宫颈病变，治疗成本和对女性的损害会明显增发展为宫颈病变，治疗成本和对女性的损害会明显增 加。加。 30 早查、早干预，及时清除HP

20、V HPV感染干预时机争议！ （药物对（药物对HPVHPV的清除效果是有限的）的清除效果是有限的） 有效抑制HPV病毒 有效控制生殖道的其他炎症 有效促进生殖道黏膜损伤修复：如机械性/炎性 有效恢复阴道微生态环境，促进乳杆菌生长 31 选择生殖道HPV感染治疗药物：四个“有效”原则 附录 子宫颈病变诊疗指南 American Cancer Society, ACS American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP American Society for Clinical Pathology, ASCP Journal

21、of lower genital tract disease. 2012, 16（3）：175-204 (包括肉眼可见尖锐湿疣和SPI) u肉眼可见尖锐湿疣: 局部治疗(物理药物) uSPI（亚临床HPV感染，肉眼不能识别）： （1）高危型HPV阴性或阳性, 12个月后复查HR-HPV和细胞学。 （2）持续高危型HPV阳性（高危型HPV阳性达1年）,局部治疗、随 访。 ASCCP，2012 宫颈HPV感染 慢性宫颈炎无症状者随诊观察。 宫颈“糜烂样”，有临床症状，影响生活质量，患者 强烈要求，签署知情同意后，可以予以物理治疗。 宫颈“糜烂样”，高危型HPV阳性，患者随访的依从 性差，签署知情同

22、意后，可以予以物理治疗。 ASCCP, 2012 慢性宫颈炎 CIN I (经病理确诊)：临床随访，或治疗 原因：大多数CIN I 病变不经治疗可以自然消退， 极少数癌变者通常出现在失访病例中. ASCCP 2012 CIN I (低度病变)处理 高危型HPV阴性，随访：间隔6个月细胞学+高危型HPVDNA检测； 细胞学正常，高危型HPV阴性，转入常规细胞学筛查； 追踪中 细胞学ASC-US：HPV阳性，阴道镜检查； 高危型HPVDNA持续阳性(1年)或转阴后又出现阳性，阴道镜检查； 高危型HPV阳性：局部治疗，6个月后随访。 注：同时有宫颈中、重度糜烂或高危型HPVDNA阳性或患者极度恐惧或

23、急于 妊娠者或无随访条件局部物理治疗：冷冻、激光、电凝。 ACSSP, 2012 CIN I (低度病变)处理 37 保妇康栓 （2010-2015年） 临床批件号：2009L09700 Harald zur教授 HPV是宫颈癌的主要诱因，也是目前世界范围内唯一发现 的可以直接致癌的病毒。上世纪七十年末Harald zur教授 提出了“持续性的HPV感染是宫颈癌发生的必要条件”， 于2008年被授予了诺贝尔医学奖。 HPV与宫颈癌 宫颈癌发病研究模式的转变：传统肿瘤研究模式转变为以 “ HPV感染为中心“的新病因学的研究模式 人乳头瘤病毒（HPV）感染是导致宫颈癌发生的元凶！ 病因学研究模式与

24、中医的【治未病】思想一致！ 38 最常用的持续性感染的定义：间隔6 6或1212个月的2 2次或多次HPV DNA检测结果阳性 高危型HPV感染导致宫颈癌发生发展过程 39 1. Sellors et al. CMAJ. 2000;163:503. 2. Ries et al. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Cancer Stats NCI, 1973-1997. 2000. 高危型HPV 感染和宫颈癌在不同年龄组的发生率 40 高危型HPV病毒感染个月即可称为“持续性感染”。 HPV持续性感染发展为宫颈癌需要数年至十年的时

25、间，这为药物 治疗HPV病毒、防治宫颈癌的发生发展提了机会。 年龄岁，HPV持续感染时间长，发生宫颈病变的危险大。 因此，对高危型HPV病毒持续感染是阻止CIN发生、 发展，防治宫颈癌的最佳措施。 高危型HPV病毒感染的科学观点 41 以安慰剂为对照评价保妇康栓治疗宫颈高危型HPV感染 随机、双盲、平行对照、多中心临床试验 2010年2月召开研究者会议 2009年8月25日获得CFDA 首个批准治疗“HPV感染“的 药物临床批件。 （临床批件号 2009L09700)2009L09700) 2015年2月试验结束 2015年6月12召开总结会 42 临床试验单位及负责人 1、中国中医科学院广安

26、门医院（组长单位） 2、复旦大学附属妇产科医院 3、山东大学齐鲁医院 4、中国医学科学院肿瘤医院 5、海南医学院附属医院 6、北京大学人民医院 7、华中科技大学同济医学院附属同济医院 8、首都医科大学附属北京友谊医院 9、中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 10、中日友好医院 11、南京大学医学院附属鼓楼医院 12、北京大学深圳医院 13、北京大学第三医院 临床试验统计单位： 北京大学第一医院医学统计室 赵瑞华 隋龙 张友忠 赵方辉 金松 魏丽惠 马丁 蔺莉 李力 卞美璐 洪颖 吴瑞芳 耿力 姚晨 43 试验设计 采用安慰剂平行对照，优效性假设检验。两组样本比例试验组：对 照组为1:1。可

27、表示为： 00 : CT ppH 01 : CT ppH T pC p 和和 分别表示试验组与对照组的转阴率；分别表示试验组与对照组的转阴率； 表示优效性界值。表示优效性界值。 0 根据以往临床研究结果和文献报道，试验组和安慰剂组的阴转率分别为 38%和23%。设对照组阴转率为23%，试验组有效率比对照组高12%。采 用单侧检验，检验水准为0.025，power为80%。 取0.001，根据PASS2008软件进行样本估计所需样本量为 试验组：对照组=230：230。 考虑试验脱落比例约为20%，计划入组病例数276276：276276，共552552例。 0 44 1、符合宫颈高危型HPV感

28、染诊断，中医辨证为湿热瘀滞证者； 2、有性生活史，年龄30-55岁； 3、宫颈细胞学检测结果为正常/炎性反应或ASC-US/LSIL行组织 病理学检查结果为炎症者； 4、筛选前6个月-12个月内宫颈高危型HPV经HC2检测至少2次为 阳性者； 5、自愿签署知情同意书。 试验方案简介- -入选标准 45 试验方案简介- -排除标准 1、 生殖道炎症者（淋病、衣原体感染菌阴道炎性阴道 炎、细菌性阴道病等）； 2、 CIN患者； 3、 妊娠期、哺乳期或意向妊娠的妇女； 4、 子宫全切的患者； 5、 免疫功能低下（放化疗后，AIDS，SLE等）； 6、 实验室检查结果：ALT、AST正常值上限1.5倍

29、,肌酐超过正常值上限； 7、 糖尿病患者； 8、 近三个月采用口服避孕药避孕者； 9、 过敏体质或对保妇康栓药物成分过敏者； 10、近三个月采取治疗HPV感染措施者； 46 1 1、用药方法 试验组和对照组：2 2粒/1/1次/ /晚，阴道用药，睡前洗净外阴部， 将栓剂塞入阴道深部 2、用药始点和疗程 月经结束后12天开始用药， 连用16天/月，共用3个月经周期。 绝经期妇女每月按同一日期用药16天，连用3个月。 3、宫颈细胞样本采集、运送、检测、保存严格执行SOPSOP，标本在组长单 位中心实验室-40-40冰箱集中保存、同一组人员检测，减少人为误差。 试验方案简介-给药方法和样本管理 47

30、 数据集 组别 全分析集（FASFAS） N=536N=536 符合方案（PPSPPS） N=509N=509 保妇康栓组267255 安慰剂组269254 共入组552552例 保妇康栓组 276276例 安慰剂组 276276例 受试人群-入组情况 48 受试人群分析 治疗前两组人口学信息、一般情况，HPVHPV感染史、治疗史、合 并疾病及过敏史，宫颈糜烂情况和宫颈细胞学、组织病理学检 查结果，常规安全性指标等均无统计学意义（P P 0.050.05） 入组年龄： 保妇康栓组（42.9042.906.836.83）岁；安慰剂组（43.2243.226.786.78）岁 HPVHPV感染病程

31、：最长感染病程8 8年 49 有效性评价指标 主要疗效指标： 第4个月经周期后宫颈高危型HPV-DNA转阴率 次要疗效指标次要疗效指标： 1 1、 第第4 4个、第个、第8 8个月经周期后宫颈高危型个月经周期后宫颈高危型HPVHPV- -DNADNA 持续阴性率持续阴性率 2 2、中医证侯疗效、中医证侯疗效 3 3、HPVDNAHPVDNA改善率改善率 50 主要疗效指标 FAS:P=0.0007 PPS:P=0.0002FAS:P=0.0007 PPS:P=0.0002 转阴率：保妇康栓组优于安慰剂组，均有统计学意义:P0.001 51 两组治疗后第4个月经周期后总的转阴率差值95可信区间

32、主要疗效结果分析，两组人群保妇康栓组相对安慰剂组达到预先设定的优 效检验要求，即保妇康栓组优于安慰剂组，安慰剂组劣于保妇康栓组。 主要疗效指标 52 9595可信区间可信区间 变量名变量名参数估计参数估计标准误差标准误差Wald-ChisqWald-ChisqP P值值OROR估计值估计值下限下限上限上限 常数项-0.51640.23934.65510.0310. 分组分组 保妇康栓组保妇康栓组 vs vs 安慰剂组安慰剂组 0.35930.35930.10690.106911.295411.29540.00080.00082.0522.0521.3491.3493.1193.119 基线基线

33、HPV-0.17580.054010.58560.00110.8390.7540.932 OR95OR95可信区间可信区间 变量名变量名参数估计参数估计标准误差标准误差Wald-ChisqWald-ChisqP P值值OROR估计值估计值下限下限上限上限 常数项-0.56690.24605.31270.0212. 分组分组 保妇康栓保妇康栓 vs vs 安安 慰剂组慰剂组 0.40790.40790.11100.111013.491613.49160.00022.2612.2611.4631.4633.4943.494 基线基线HPVHPV-0.17030.05589.30770.00230.

34、8430.7560.941 （FASFAS） （PPSPPS） 采用采用logistic回归模型校正基线回归模型校正基线HPV DNAHPV DNA量后两组比较差别仍有统计学意义量后两组比较差别仍有统计学意义P0.001 FAS人群本研究样本可见组 2.0522.052倍，由此按95%可信区间推断 总体人群情况可见，保妇康栓组的转阴率至少是安慰剂组 1.3491.349倍，多的可达 3.1193.119倍。 PPS人群本研究样本可见保妇康栓组的转阴率是安慰剂组 2.2612.261倍，由此按95%可信区间推断 总体人群情况可见，保妇康栓组的转阴率至少是安慰剂组 1.4631.463倍，多的可达

35、 3.4943.494倍。 主要疗效指标 次要疗效指标-HPV持续阴性率 第第4 4个月经周期个月经周期HPVHPV转为阴性，第转为阴性，第8 8个月经周期仍为阴性的个月经周期仍为阴性的HPVHPV持续 阴性率：保妇康栓保妇康栓组组优于安慰剂组，差异有统计学意义安慰剂组，差异有统计学意义(P0.05)(P0.05) 第4个月经周期HPV检测值均数相对于基线的比较，保妇康栓组检测值均数在下降，安慰 剂组在上升，两组比较有统计学意义（P0.001）。 第8个月经周期两组均有所下降，但保妇康栓组下降得更多。 保妇康栓组HPV载量检测值，呈递减趋势 。 56 次要疗效指标-中医证候愈显率 中医证侯疗效

36、（FAS）中医证侯疗效（PPS） 第4 4个月后中医证候愈显率666667%67% 第4次月经结束后愈显率: 保妇康栓组优于安慰剂组，P0.001，差异均有统计学意义。 愈显率（%） 57 治疗第4个月经周期后HPV转阴率： 保妇康栓组优于安慰剂组（P0.001） 保妇康栓组与安慰剂组转阴率差值及其95%可信区间显示：FAS和PPS 均达到预先设定的优效检验要求，即保妇康栓组优于安慰剂组。 采用采用logisticlogistic回归模型校正基线回归模型校正基线HPVDNAHPVDNA量后两组比较差别仍有统计量后两组比较差别仍有统计 学意义学意义（P0.001P0.001） FASFAS、PP

37、SPPS人群研究样本可见保妇康栓组的转阴率是安慰剂组的2 2倍 主要疗效指标 有效性小结 58 中医证侯疗效评价（第4个月愈显率）： 保妇康栓组优于安慰剂组（P0.001） HPV载量改善率： 保妇康栓组优于安慰剂组（P0.05） 治疗第8个月经周期后HPV持续阴性率： 保妇康栓组优于安慰剂组（P0.05） 有效性小结 次要疗效指标 59 药物不良反应 保妇康栓组（N=273） 安慰剂组（N=274） 项目例数发生率（%）例数发生率（%） 阴道出血20.7310.36 外阴阴道瘙痒10.3731.09 外阴阴道灼烧感31.110.36 外阴湿疹20.73- 恶心、乏力、头晕-10.36 合计

38、药物不良反应共14例，保妇康栓组8例，发生率2.93%；安慰剂组6例， 发生率2.18%，无组间差异。主要表现为生殖系统如外阴阴道灼烧感、阴道出 血、外阴湿疹、外阴阴道瘙痒。 安全性（SS）评价 60 保妇康栓治疗宫颈高危型HPV持续感染 疗效确切、安全性良好！ 试验结论 61 HPV HPV感染特点 HPV致癌机制 HPV检测 HPV感染预防 HPV感染治疗 62 讨论要点小结 HPV HPV感染特点 HPV致癌机制 HPV检测 HPV感染预防 HPV感染治疗 64 讨论要点 65 染色体外的HPV DNA HPV DNAHPV DNA与宿主与宿主 染色体结合染色体结合 宿主染色体 整合的HPV基因 HPVHPV E6/E7E6/E7