AS诊治进展2011疼痛会议

1、强直性脊柱炎诊治进展 Dr. J Rogers 800 B. C. p 个体差异大个体差异大 p 早期阶段：自然缓解和加重交替早期阶段：自然缓解和加重交替 p 轻者：仅累及骶髂关节和腰椎轻者：仅累及骶髂关节和腰椎 重者：全身关节和关节外器官（尤其青少年，髋和重者：全身关节和关节外器官（尤其青少年，髋和 膝关节）膝关节） p 预期寿命与正常人无明显差别预期寿命与正常人无明显差别 AS的自然病程的自然病程 强直性脊柱炎的临床表强直性脊柱炎的临床表 现现 p 骨关节表现骨关节表现 p 骨关节外表现骨关节外表现 骨关节外表现骨关节外表现 急性前色素膜炎 心脏瓣膜受损 肺受损 IgA肾病 肠道病变 淀粉

2、样变、马尾综合征等 p 骨关节表现骨关节表现 p 骨关节外表现骨关节外表现 强直性脊柱炎的附着点强直性脊柱炎的附着点 炎炎 骨关节表现骨关节表现 中轴关节 (骶髂关节炎和脊柱炎)和附着 点炎 肢带关节 (肩和髋关节炎) 外周关节（膝关节） 其它: 骨质疏松, 椎体骨折, 椎间盘炎, 假关节 形成等 Enthesitis in SpA: Fasciitis plantaris and achillobursitis Peripheral enthesitis, active inflammatory changes 骨关节表现骨关节表现 中轴关节 (骶髂关节炎和脊柱炎)和附着点 炎 肢带关节 (

3、肩和髋关节炎)：滑膜炎附着 点炎 外周关节（膝、踝、肘关节等） 其它: 骨质疏松, 椎体骨折, 椎间盘炎, 假关节形成 等 Mander 1987 Ann Rheum Dis 骨关节表现骨关节表现 中轴关节 (骶髂关节炎和脊柱炎)和附着点炎 肢带关节 (肩和髋关节炎)：滑膜炎附着点炎 外周关节（膝关节等） 其它: 骨质疏松, 椎体骨折, 椎间盘炎, 假关节形成等 强直性脊柱炎的诊断强直性脊柱炎的诊断(分类分类)标标 准准 诊断强直性脊柱炎的纽约标准（诊断强直性脊柱炎的纽约标准（8484年）年） p临床标准：临床标准： 1. 下腰部疼痛至少持续下腰部疼痛至少持续3个月，活动后减轻，个月，活动后减

4、轻， 休息后不休息后不 消失消失 2. 腰椎活动受限（矢状面与额状面）腰椎活动受限（矢状面与额状面） 3. 扩胸度较同年龄与性别的正常人减小扩胸度较同年龄与性别的正常人减小 p肯定肯定AS： 至少至少1条临床标准条临床标准 + 3级以上单侧骶髂关节炎或双侧级以上单侧骶髂关节炎或双侧 2级骶髂关节炎级骶髂关节炎 ESSG-ESSG-分类标准分类标准( (欧洲脊柱关节病研究组欧洲脊柱关节病研究组 20022002) ) 肌腱端炎（足跟）肌腱端炎（足跟） 阳性家庭史阳性家庭史 银屑病银屑病 克罗恩病克罗恩病, 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎 关节炎前关节炎前1个月内有尿道炎个月内有尿道炎/宫颈炎或急性腹宫

5、颈炎或急性腹 泻泻 臀部痛（左右臀区交替痛）臀部痛（左右臀区交替痛） 骶髂关节炎骶髂关节炎 或外周 加上 以下条款中的一项: EULAR（欧洲风湿病学会）（欧洲风湿病学会）/ASAS 2009脊柱关节病脊柱关节病分类标准分类标准 中轴性和外周性中轴性和外周性 ASAS诊断中轴诊断中轴SpA的标准的标准(2009） 腰背痛腰背痛3个月以上个月以上, 起病年龄起病年龄45岁岁 影像学骶髂关节炎证据影像学骶髂关节炎证据* + 1条条SpA特征特征 或或 HLA-B27 + 2条其他条其他SpA特征特征 n 炎性腰背痛 n 关节炎 n 肌腱炎（足跟） n 眼色素膜炎 n 指/趾炎 n 银屑病皮疹 n

6、克罗恩病/溃疡性结肠炎 n 对NSAIDs反应好 n SpA家族史 n HLA-B27+ n CRP水平增高 敏感性83%，特异性84%， 影像学(骶髂关节炎)本身敏感性 66%， 特异性97% Ann Rheum Dis, 2009, 68(6):777-783 确诊延迟57年 关于中轴SpA的定义 X线期 ASAS 炎性背痛标准（炎性背痛标准（2009） 发病年龄发病年龄 40 40 岁岁 隐袭发病隐袭发病 运动后改善运动后改善 休息不能改善休息不能改善 夜间痛夜间痛 ( (起床后改善起床后改善) ) 以上5项中满足4项可诊断炎性背痛 ASAS外周外周SpA的分类标准（的分类标准（2009

7、） 1 SpA 临床特征临床特征 葡萄膜炎葡萄膜炎 银屑病银屑病 克罗恩病克罗恩病/结肠炎结肠炎 既往感染史既往感染史 HLA-B27 影像学所示骶髂关节影像学所示骶髂关节 炎炎 关节炎或肌腱端炎或指炎 加 2 其他的其他的SpA 临床特临床特 征征 关节炎关节炎 肌腱端炎肌腱端炎 指炎指炎 炎性背痛炎性背痛 (病史病史) SpA家族史家族史 敏感性75%, 特异性82% 常用的常用的AS疾病评价指数疾病评价指数 IndexMetric BASFIDisability level （残疾功能指数）（残疾功能指数） BASDAI Disease activity level（疾病活动指（疾病活动

8、指 数）数） BASMISpinal mobility （脊柱残疾指数）（脊柱残疾指数） ASAS - IC Composite sum of disease activity （疾病活动综合评价）（疾病活动综合评价） BASFI = Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ASAS - IC = ASsessment in Ankylosing Spondylitis Improvement Criteria 强直性脊柱炎的

9、传统治强直性脊柱炎的传统治 疗疗 p 非药物治疗：基本治疗非药物治疗：基本治疗 p 药物治疗：个体化原则药物治疗：个体化原则 p 手术治疗：严重的残疾和手术治疗：严重的残疾和 并发症并发症 p卫生教育卫生教育 疾病认识、就医指导疾病认识、就医指导 p医疗教育医疗教育 维持胸廓活动度、保持维持胸廓活动度、保持 脊柱灵活性、脊柱灵活性、 端端 正姿势、肢体运动等。正姿势、肢体运动等。 p理疗理疗 p 病人教育病人教育 身心结合治疗，对疼痛改善无影响，但能 明显改善焦虑 p 调整生活方式调整生活方式 戒烟：吸烟者预后差 低淀粉饮食能减轻疼痛 p 功能锻炼应贯穿于整个疾病治疗过程中功能锻炼应贯穿于整个

10、疾病治疗过程中 p 理疗功能锻炼的目的：维持正常姿势和功能理疗功能锻炼的目的：维持正常姿势和功能 p 6项随机临床（4个月）研究结果：疼痛改善不明显，功能 改善明显 p 温泉+理疗：对照研究发现，第4周、第12周功能改善明显 p 非药物治疗：基本治疗非药物治疗：基本治疗 p 药物治疗：个体化原则药物治疗：个体化原则 p 手术治疗：严重的残疾和并手术治疗：严重的残疾和并 发症发症 NSAIDs: AS的一线治疗药的一线治疗药 p目的：缓解症状；同时，使患者尽可能的充分功能锻炼。早期足量，通常需使用目的：缓解症状；同时，使患者尽可能的充分功能锻炼。早期足量，通常需使用2 个月左右。个月左右。 p晨

11、僵为主要症状时可减量，或间断使用，一般睡前用。晨僵为主要症状时可减量，或间断使用，一般睡前用。 NSAIDs治疗治疗AS (Good or Very Good) Amor B, et al. Rev Rheum Engl Ed. 1995;62:10-5. Evidence Level B Wanders et al. Arthritis Rheum 2005; 52(6):1756-1765. NSAIDs: 减缓影像学进展减缓影像学进展 1930s1950s1960s1980s 1990s2000s 2010s 注射金制剂 羟氯喹，皮质激 素 D-青酶胺 SASP MTX 口服金制剂 硫唑

12、嘌呤 环胞素 来氟米特 Etanercept Infliximab Anakinra Adalimimab Abatacept Rituximab DMARDs（改善病情的药物）（改善病情的药物）的发的发 展展 DMARDs: 中轴关节不肯定中轴关节不肯定 p 肯定无效：金制剂、青霉胺、抗疟药。肯定无效：金制剂、青霉胺、抗疟药。 p 可能有效：可能有效：柳氮磺胺嘧啶（柳氮磺胺嘧啶（SASP）、 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（来氟米特（LEF）、 环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）、 帕米磷酸盐、帕米磷酸盐、 沙力度胺沙力度胺 传统传统DMARDs治疗治疗AS疗效疗效 不佳不佳 柳氮磺胺吡啶

13、（柳氮磺胺吡啶（SSZ） p 美国美国FDA已经批准用于已经批准用于AS p 12个随机对照研究表明：个随机对照研究表明： 外周关节炎有改善，脊柱改善不肯定 对眼炎有一定的预防与治疗作用 对银屑病的皮疹有效 早期患者疗效明显 剂量：0.5-1.5，2/日；疗程：数年 不良反应：胃肠道、皮肤粘膜、肝酶、血液异常，抑制精子活性， 妊娠无明显影响 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX） p 外周关节肯定有效外周关节肯定有效 p 年轻重症活动度明显的患者中轴关节有效年轻重症活动度明显的患者中轴关节有效 p 剂量和疗程：同剂量和疗程：同RA 来氟米特（来氟米特（LEF） p 外周关节可能有效，中轴关外周关节可能有

14、效，中轴关 节不肯定节不肯定 p 剂量和疗程不统一，参考剂量和疗程不统一，参考RA？ 帕米磷酸盐（帕米磷酸盐（Pamidronate） p 抑制破骨细胞，抗骨吸收作用抑制破骨细胞，抗骨吸收作用 p 抑制促炎因子：如抑制促炎因子：如IL-1、IL-6和和TNFa p 帕米磷酸盐帕米磷酸盐60mg静输治疗对静输治疗对中轴关节中轴关节 有效有效，口服制剂和其它二磷酸盐未验证，口服制剂和其它二磷酸盐未验证 p AS的骨质疏松有效的骨质疏松有效 沙利度胺沙利度胺(Thalidomide，反应，反应 停停) p 抑制促炎因子：抑制促炎因子：IL-12、 TNFa p 中轴关节有效中轴关节有效 p 剂量和疗

15、程：剂量和疗程：200mg/日，日，6-12个月个月 p 不良反应：困倦、眩晕、头痛、便秘、不良反应：困倦、眩晕、头痛、便秘、 恶心、卵巢功能抑制恶心、卵巢功能抑制 糖皮质激素糖皮质激素 p 不同于不同于RA的治疗：桥治疗，小剂量维的治疗：桥治疗，小剂量维 持治疗持治疗 p AS椎体骨质疏松，长期使用导致椎体椎体骨质疏松，长期使用导致椎体 压缩性骨折压缩性骨折 p 病情严重活动，已有药物控制不理想：短期全身使用病情严重活动，已有药物控制不理想：短期全身使用 p 眼炎：球结膜后注射眼炎：球结膜后注射 p 附着点炎：局部注射（跟键除外）附着点炎：局部注射（跟键除外） p 外周关节与骶髂关节：关节腔

16、注射长效激素外周关节与骶髂关节：关节腔注射长效激素 p 非药物治疗：基本治疗非药物治疗：基本治疗 p 药物治疗：个体化原则药物治疗：个体化原则 p 手术治疗：严重的残疾和并手术治疗：严重的残疾和并 发症发症 髋关节活动严重受限，髋关节活动严重受限，10年留存率达年留存率达 90%，20年为年为65% p 止痛 p 固定 p 疗效不佳者：融合术 强直性脊柱炎的生物治疗强直性脊柱炎的生物治疗 TNFa抑制剂抑制剂 p 抑制炎症反应抑制炎症反应 p 抑制骨破坏抑制骨破坏 p 改善骨质疏松改善骨质疏松 p延缓骨桥形成（早期！）延缓骨桥形成（早期！） Baseline Week 12 Lambert R

17、GW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP0038 ASAS/EULAR推荐推荐AS治疗流程治疗流程 (2009) 教育 锻炼 物理治疗 康复 病友会 自助组 NSAIDs 中轴疾病外周疾病 DMARDs 局部皮质激素 TNF拮抗剂 镇痛药 外科手术治疗 J Zochling, et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:442-52 DMARDs：还没有关于DMARDs 可缓解AS中轴症状的有效证据， 包括柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶吟 TNF抑制剂：对于应用了ASAS推 荐的常规治疗无效的AS患者，要 应用TNF抑制剂治疗； 无证据证实AS患者存在

18、中轴症状 时，在应用TNF抑制剂前必须应用 或联合应用DMARDs 指南指南 ASAS/EULAR 生物制剂与生物制剂与DMARDs 长期和短期的对比试验验证长期和短期的对比试验验证TNF抑制剂可显著改善抑制剂可显著改善AS患者症状、体征、患者症状、体征、 脊柱活动度和躯体功能脊柱活动度和躯体功能 尽管尽管TNF抑制剂疗效显著，但是抑制剂疗效显著，但是AS患者仍常用柳氮磺胺吡啶或其他患者仍常用柳氮磺胺吡啶或其他 DMARDs 这是由于人们对生物制剂在治疗这是由于人们对生物制剂在治疗AS患者方面的疗效和安全性的了解还不患者方面的疗效和安全性的了解还不 够够 ASCEND研究研究 ASCEND 研

19、究是一项为期研究是一项为期16周，随机，双盲，多中心，活性药周，随机，双盲，多中心，活性药 物对比，平行分组研究，纳入门诊患者物对比，平行分组研究，纳入门诊患者 研究目的是比较依那西普研究目的是比较依那西普(ETN)-恩利恩利 50mg每周一次与柳氮磺胺每周一次与柳氮磺胺 吡啶吡啶(SSZ)3g每天一次治疗强直性脊柱炎每天一次治疗强直性脊柱炎(AS)患者患者16周的疗效差周的疗效差 异异 65 . Braun J, et al. Abstract 673 ACR 2008. . ASCEND：Ankylosing Spondylitis Study Comparing ENbrel with

20、Sulfasalazine Dosed Weekly ASCEND研究为研究为AS患者正确选择患者正确选择 提供循证依据提供循证依据 恩利（依那西普），一种全人源化可溶性蛋白，被证实治疗恩利（依那西普），一种全人源化可溶性蛋白，被证实治疗AS患者具有长患者具有长/短期的疗效短期的疗效 和安全性的和安全性的TNF抑制剂抑制剂 给临床医生提供如何为给临床医生提供如何为AS患者选择有效、安全药物的可靠证据患者选择有效、安全药物的可靠证据 一项双盲随机对照研究一项双盲随机对照研究ASCEND研究对比了依那西普和柳氮磺胺吡啶的疗效和安全研究对比了依那西普和柳氮磺胺吡啶的疗效和安全 性性 入选标准入选标准

21、 由修订后纽约诊断标准确诊为强直性脊柱炎的患者1 活动期AS患者： 经调查后患者可应用 ETN 或 SSZ 至少对一种 NSAIDs 最大推荐剂量或可忍受剂量治疗3 个月无效， 或禁用NSAIDs 的患者 67 2 Braun J, et al. Abstract 673 ACR 2008. 研究设计研究设计 ETN 组 (n=379，50 mg， 每周1次，皮下注射) 随机分组随机分组* SSZ 组 (n=187，3 g/d，0.5 g/d开始逐渐增加剂量超 过5 周至3 g/d) 68 *ETN:SSZ=2:1 同时接受安慰剂片剂治疗 同时接受安慰剂片剂治疗 同时接受安慰剂注射治疗同时接受

22、安慰剂注射治疗 主要评 估终点 第16周达到ASAS 20缓解的患者比例(以AS评估标准评估病情20%缓解)1 次要评 估终点 ASAS 40, ASAS 5/62 部分缓解*2BASMI2BASFI2 BASDAI2自基线CRP 变化2 夜间与总背 痛2 1. Braun J, et al. Abstract 673 ACR 2008. 2.Anderson JJ, et al. Arthritis Rheum. 2001;44:1876-1886. *部分缓解：部分缓解：0-100评分，评分，ASAS评估的评估的4个方面评分个方面评分202，包括患者对疾病活动的总体印象，疼痛、躯体功能和炎

23、症，包括患者对疾病活动的总体印象，疼痛、躯体功能和炎症 * * * * * *P0.001 ETN vs SSZ 时间时间(周周) 患者比例患者比例(%) 恩利恩利显著提高显著提高ASAS 20患者比例患者比例 (LOCF) 70 恩利与柳氮磺胺吡啶相比早在第2周时ASAS 20 患者比例即有显著提高，且一直维持到第16周 恩利恩利显著降低平均显著降低平均BASMI评分评分(LOCF) 71 *P0.001 ETN vs SSZ * * * * * 时间时间(周周) 平均平均BASMI评分评分 恩利与柳氮磺胺吡啶相比早在第2周时就显著降低 患者的平均BASMI评分，且一直持续到第16周 恩利恩

24、利可显著减少平均关节肿胀数可显著减少平均关节肿胀数 72 * * *P=0.037 ETN vs SSZ 平均关节肿胀数平均关节肿胀数 时间时间(周周) 恩利与柳氮磺胺吡啶相比从第12周起显著减 少患者平均关节肿胀数 C-反应蛋白平均变化反应蛋白平均变化(LOCF)* 73 *P0.001 ETN vs SSZ 自基线起自基线起CRP平均变化平均变化(%) 时间时间(周周) 恩利与柳氮磺胺吡啶相比能显著改善CRP的量 第第16周其他疗效评估终点周其他疗效评估终点 依那西普 n=379 柳氮磺胺吡啶 n=187 P值 (ETN vs SSZ) ASAS 40, n (%) 226 (59.8)*

25、 61 (32.6) 0.001 ASAS 5/6, n (%) 166 (45.5)38 (21.2)0.001 BASDAI, 平均值(%) 27.2 (54.1)39.4 (33.4)0.001 BASFI 平均值(%) 28.7 (47.8)39.4 (28.5)0.001 总背痛 平均值(%) 28.0 (55.6)41.9 (32.0)0.001 夜间背痛 平均值(%) 25.4 (59.9)41.2 (34.8)0.001 改良后Schobers 试验 平均值(%) 4.4 (19.6) 4.1 (6.0)0.002 *n=378; n=365; n=179; n=376 74

26、安全性概述安全性概述 不良反应 依那西普 n=379 柳氮磺胺吡啶n=187 任何TEAE, n (%)213 (56.2)100 (53.5) SAEs, n (%)7 (1.8)4 (2.1) 死亡 恶性肿瘤 0 0 0 0 脱髓鞘疾病, n (%)00 结核, n (%)00 机会性感染, n (%)01 (0.5)* *在柳氮磺胺吡啶治疗第在柳氮磺胺吡啶治疗第1天有天有1位患者发生带状疱疹位患者发生带状疱疹 TEAE = 治疗相关的紧急不良反应治疗相关的紧急不良反应 SAE = 严重不良反应严重不良反应 75 恩利恩利未见恶性未见恶性 肿瘤、结核、脱肿瘤、结核、脱 髓鞘等不良事件髓鞘等

27、不良事件 发生发生 安全性概述安全性概述 其他特殊不良事件 依那西普 n=379 柳氮磺胺吡啶n=187 葡萄膜炎，虹膜炎和虹膜睫状体炎葡萄膜炎，虹膜炎和虹膜睫状体炎* 新发事件，新发事件， n (%) 突发事件，突发事件， n (%) 6 (1.6) 5 (1.3) 3 (1.6) 4 (2.1) 每100 患者年事件， n (%)10.714.7 克罗恩病和溃疡性结肠炎，克罗恩病和溃疡性结肠炎， n (%)00 *大多数患者有葡萄膜炎病史，在研究期间没有突发 大多数患者有葡萄膜炎病史，在研究期间没有突发(45位位ETN治治 疗组中有疗组中有41位患有葡萄膜炎，位患有葡萄膜炎，26位位 SSZ 治疗组中治疗组中22位患有葡位患有葡 萄膜炎萄膜炎) 包括 包括 1 位新发并且突发葡萄膜炎的患者位新发并且突发葡萄膜炎的患者(这个患者同样被算在这个患者同样被算在6 位新发葡萄膜炎患者中位新发葡萄膜炎患者中) 1 位 位 ETN 治疗组患者在研究第治疗组患者在研究第92天患结肠炎天患结肠炎(乙状结肠憩室炎乙状结肠憩室炎)， 经调查后确