从临床研究到临床实践晚期NSCLC一线方案选择PPT课件

1、从临床研究到临床实践 晚期NSCLC一线方案的选择 检测技术发展使肿瘤治疗趋于精准 Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCC Anne S,et al. J Thorac Oncol 2016;11(5):613-638 现在 选择少： 手术，放疗，化疗 肺癌： 力比泰治疗非鳞非小细 胞肺癌 靶向驱动基因变异 以病理为指导的 治疗 以疾病为指导的 治疗 以分子检测为指导 的治疗 临床肿瘤学分子肿瘤学病理肿瘤学精准医学 肺腺癌靶向驱动基因研究现状 （截止2015年） 新药研发使晚期NSCLC治疗选择多样化 化疗 靶向治疗 免疫治疗 Wan-Ling Ta

2、n,et al.Lancet Oncology 2016; 17: e347-62 K Politi,et al. Clin Cancer Res 2015;21(10):2213-20 第一步：组织分型 第二步：分子分型 里程碑式的研究（1）-JMDB 非鳞癌患者生存时间(月) 生 存 率 校正后HR(95%CI): 0.81(0.70,0.94) 力比泰/顺铂 健择/顺铂 11.8(10.4,13.2) 10.4(9.6,11.2) 中位OS( 95%CI )，月1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430 鳞癌患者生存时间(月) 生 存 率 校正后HR(95%CI

3、): 1.23(1.00,1.51) 9.4(8.4,10.2) 10.8(9.5,12.1) 中位OS( 95%CI )，月1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430 JMDB研究开启晚期NSCLC依据组织学分型治疗的时代 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51 贝伐单抗禁用于鳞癌 化疗贝伐单抗只用于晚期非鳞患者 在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒 性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等 贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致 命性的 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命

4、性出血和 鳞状细胞组织学间的关联，因此后期研究入组标准 排除鳞癌患者 Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91 Alan Sandler MD, et al. N Engl J Med 2006;355:2542-50 Luis Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012:13:247-55 ECOG 4599 关键排除标准 BEYOND 关键排除标准 组织学类型以鳞癌为主组织学类型以鳞癌为主 咯血（咯血量每次至少1/2茶匙）咯血（3个月内咯血量至少1/2茶匙） 凝血功能障碍或正接受抗凝治疗凝血功能障

5、碍或正接受抗凝治疗 药物不能控制的高血压药物不能控制的高血压 心血管疾病侵犯大血管 CNS转移CNS转移 索拉非尼禁用于鳞癌 索拉非尼用于NSCLC治疗的探索 研究于2008-2-18宣布提早终止 中期分析没有生存获益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85) 鳞癌非鳞癌 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842 国内外指南均强调 组织学类型对晚期NSCLC治疗选择很重要 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3

6、543-51 ohnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842 1、Gregory A, et al. Journal of Oncology Practice 2006;12:90-942、Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. 3、NCCN Guideline 2016 V4. 4、石远凯等，中国肺癌杂志 2016;19(1):1-14 疗效：培美曲

7、塞对非鳞癌疗效更优 毒性： 在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜 在致命性大出血 索拉非尼禁用于鳞癌 客观缓解率 Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57. Gefitinib Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013 总体反应率(%) (n=132)(n=129)(n=91)(n=85) 71.2%

8、47.3% 1.1% 23.5% 里程碑式的研究（2）-IPASS IPASS研究开启晚期NSCLC依据分子分型治疗的时代 中国EGFR基因突变检测率提高 Xue C, et al. Lung Cancer 2012;77:371-375. Yatabe Y, et al. J Thorac Oncol 2015;10:438-445. 9.60% 18.30% 71.40% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% 70.00% 80.00% 201020132016 2013年调研结果 12,086位患者记录 9个城市 2010年的调研

9、结果 987位患者记录 12个城市 EGFR基因突变检测率 (%) 2016年LUCAS研究结果 932位患者记录 12个城市 2016年LUCAS研究 对全国12家综合医院/专科医院进行横断面调查，共纳 入897例患者病例 2016NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径 NCCN guideline NSCLC 2016.V4 明确组织 学分型 明确分子 分型 从临床研究到临床实践 晚期鳞状NSCLC一线治疗选择 健择/顺铂一线治疗晚期NSCLC鳞癌疗效卓越 方案鳞癌(N=224) 腺癌 (N=647) 大细胞癌 (N=74) 其他 (N=194) P值 mOS (m) 紫杉醇/顺铂6.99.

10、16.160.09 健择/ 顺铂 9.48.19.77.90.63 多西紫杉醇/ 顺铂 8.17.76.88.20.91 紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37 P值0.180.390.390.82 PFS (m) 紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43 健择/ 顺铂 4.44.44.53.40.43 多西紫杉醇/ 顺铂 3.13.74.23.60.54 紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25 P值0.20.190.560.68 WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1. Scagliotti GV, et al. J

11、Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. Scagliotti GV, et al. The Oncologist 2009; 14:253-263. ECOG 1594回顾性研究 PFS P=0.002 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0612182430 mPFS 95%CI CP 4.4月 4.1-4.9 CG 5.5月 4.6-5.9 校正HR：1.36 95%CI：1.12-1.65 时间(月) JMDB鳞癌亚组 校正后HR(95%CI): 1.23(1.00,1.51) 9.4(8.4,10.2) 10.8(9.5

12、,12.1) 中位OS( 95%CI ) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0612182430 Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. KPS80: n=99 KPS80: n=107 HR=2.1 (95% CI:1.23.8) HR=0,8 (95% CI: 0.51.3) HR=2.1 (95% CI:1.23.8) HR=0,8 (95% CI: 0.51.3) 全程(始于诱导)维持(始于维持) 整体研究维持治疗期 研究终点 GEM组 （138例） BSC组 （68例） P 值 GEM组 （138例） BSC组

13、（68例） P 值 TTP 6.6 （5.9-7.2） 5.0 （4.5-5.7） 0.001 3.6 (2.8-4.1) 2.0 (1.6-2.6) 80分患者OS *该研究中一线诱导治疗阶段鳞癌患者比例为42.3%，健择继续维持治疗阶段鳞癌患者比例为42% 健择同药维持治疗显著延长患者PFS Prol M, et al. J Clin Oncol.2012; 30(28): 3516-24. 进展后结束 健择 /顺铂4周期化疗 观察，N=155 健择，N=154 1.25g/m2 D1/8, q3w DCR 随机 N=464 PD 厄洛替尼，N=155 150 mg 力比泰 PD 力比泰

14、PD 力比泰 A B C 主要终点：PFS 次要终点：OS、毒性反应和症状控制 IFCT-GFPC 0502 2016NCCN指南推荐 健择同药维持治疗晚期肺鳞癌 NCCN guideline NSCLC 2016.V4 Yang et al. 2014 ESMO Abstract 1256P IIIB/IV 期NSCLC 未经针对转移性疾病的治疗a ECOG PS 0-1 N = 120 白蛋白紫杉醇135 mg/m2 d1, 8 +卡铂 AUC 5 d1 q3w 健择1250mg/m2 d1, 8 +卡铂 AUC 5 d1 q3w nab-PCGCP值 ORR 46.3%30.4%0.08

15、5 PFS(month)5.7 4.80.657 OS(month)11.914.40.970 AE 白细胞减少症 中性粒细胞减少症 41.7% 70.0% 17.2% 42.2% 0.010 0.010 结论 未证实白蛋白紫杉醇疗效优于健择 白蛋白紫杉醇组的白细胞和中性粒细胞减少发生率高于健择组 PD CTONG 1002研究 未证实白蛋白紫杉醇一线疗效优于健择 白蛋白紫杉醇在中国肺鳞癌患者中的II期研究 2014东亚鳞癌患者真实临床实践 晚期鳞癌患者一线治疗方案以健择/铂类方案为主 一项在2004-2007年台湾登记的2790例晚期NSCLC鳞癌患者的真实临床实践 一线治疗接受标准含铂化疗

16、的晚期NSCLC鳞癌患者为983例 0.0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1224364860 化疗 非化疗 P0.001 时间 (月) 0.0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1224364860 铂类 非铂类 P5拷贝) 从临床研究到临床实践 晚期非鳞NSCLC一线治疗选择 野生型？突变型？ EGFR野生型患者：化疗疗效优于TKI DELTA 多西他赛 (n=90)：中位2.9个月 厄洛替尼 (n=109)：中位1.3个月 04812 16 20 24 28 32 36 40 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0HR=1.452 95%CI:1.090-

17、1.939 P=0.010 时间 (月) 01234567 时间 (月) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 PFS HR=0.69 95%CI: 0.52-0.93 P=0.014 多西他赛 (n=110)：中位3.4个月 厄洛替尼 (n=109)：中位2.4个月 TAILOR PFS Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006. Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501 Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07. 010203040 0 20 40 60 80 100 PFS 时间 (月) 力比

18、泰(n=76)：中位4.8个月 吉非替尼(n=81)：中位1.6个月 HR=0.51 95%CI: 0.36-0.733 P0.001 CTONG0806 Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437. 0.11.010 11.57 10.90 6.81 10.64 8.12 11.67 6.56 11.66 11.45 10.62 100 123 85 15 75 27 117 20 110 90 76 737 106 91 21 75 27 119 18 109 109 81 756 1.24(0.94-1.64) 2.85(2.05-3.98) 0.

19、50(0.25-0.97) 1.25(0.88-1.78) 1.42(0.82-2.47) 2.07(1.58-2.71) 0.56(0.28-1.13) 1.39(1.06-1.82) 1.45(1.09-1.94) 1.96(1.37-2.78) 1.41(1.10-1.81) INTEREST 2008,2010 IPASS 2009,2011 ML20322 2012 TITAN 2012 First-SIGNAL 2012 TORCH 2012 KCSG-LU08-01 2012 TAILOR 2013 DELTA 2013 CTONG-0806 2013 总体 I2=79.1%;

20、P0.001 数据来源TKI化疗 EGFR野生型，例数 PFS HR(95%CI)倾向TKI倾向化疗权重，% 2014 JAMA 荟萃分析 TKI 治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险 一线“尝试”EGFR-TKI 显著增加疾病进展风险 化疗是晚期野生型或未知型NSCLC一线标准方案 1、Gregory A, et al. Journal of Oncology Practice 2006;12:90-942、Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66. 3、NCCN Guideline 2016 V4. 4、石远凯等，中国肺

21、癌杂志 2016;19(1):1-14 ASCO2016指南 考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变 检测来确定适合一线使用EGFR TKI还是一线使用化疗药物治疗 ESMO2014指南 进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测 在疾病进展时应考虑重新检测 应当系统检测EGFR/ALK在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中进行 标准检测I, A. NCCN2016指南 对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测 EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测” 中国晚期原发性肺癌诊治专家共识

22、2016版 对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌推荐进行EGFR/ALK 检测 EGFR敏感突变阴性或突变状况未知的患者，首选化疗 目前晚期非鳞癌TKI使用趋于规范 治疗方案突变阳性 野生型 状态未知 EGFR-TKI 166（53%）24(3%)120(39%) Xue C, et al. Lung Cancer 2012;77:371-375. Yatabe Y, et al. J Thorac Oncol 2015;10:438-445. 治疗方案突变阳性 野生型 状态未知 EGFR-TKI 205（92%）6(3%)12(5%) 2013年的调研结果2016LUCAS研究

23、 真实世界中晚期NSCLC一线TKI治疗情况 突变未知型晚期非鳞患者一线尝试TKI的比例显著降低 EGFR突变型 53% EGFR突变野生 型3% EGFR突变未知 型39% EGFR突变型 92% EGFR突变野生 型3% EGFR突变未知 型5% 晚期非鳞NSCLC化疗方案的选择-疗效 Treat J et al. Lung Cancer 2012 ;76(2):222-7 晚期非鳞NSCLC患者一线化疗方案比较：力比泰疗效更优 力比泰/顺铂 比较对象 全组非鳞癌组鳞癌组 健择-顺铂0.94(0.84,1.05)0.85(0.75,0.97)1.23(1.01,1.51) 紫杉醇-卡铂0.

24、91(0.71,1.17)0.78(0.58,1.05)1.34(0.84,2.11) 长春瑞滨-顺铂0.80(0.62,1.03)0.67(0.50,0.91)1.25(0.78,2.02) 晚期非鳞NSCLC化疗方案的选择-安全性 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51. Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597. 中性粒细胞减少 p.001 贫血 P=.001 血小板减少 P.001 白细胞 减少 P=.019 恶心 P=.004 呕吐 p=1.0 脱水 (任何

25、分级) P=.075 脱发 (任何分级) P.001 疲乏 P=.143 发热性中性粒细胞减 少 P=.002 JMDB研究：力比泰/顺铂显著低于健择/顺铂 JMEI研究：力比泰显著低于多西他赛 贫血 P=.99 中性粒 细胞减少 p.001 发热性 中性粒 细胞减少 p.001 中性粒 细胞减 少合并 感染 P=.004 血小板 减少 P=.116 恶心 P=0.57 呕吐 P=.72 肺部 疾病 P=NA 脱发 (任何 分级) P.001 疲乏 P=.99 体重 减轻 P=NA ALT 升高 P=.028 腹泻 P=.069 感觉神 经异常P=NA 口腔炎 P=.99 皮疹 P=1.00

26、水肿 P=NA 力比泰安全性更好 Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol. 2013;31(23):2895-902. 力比泰持续治疗进一步改善晚期非鳞NSCLC生存 13.9 vs 11.0月 P=0.0195 16.9 vs 14.0月 P=0.0191 自随机化起 自开始治疗起 目前晚期非鳞癌化疗一线方案以培美曲塞方案为主 Xue C, et al. Lung Cancer 2012;77:371-375. 2010年的调研结果 69.0% 13.5% 8.0% 7.1% 1.5% 0.4% 0.4% 培美曲塞吉西他滨 紫杉醇多西他赛 长春瑞滨白蛋白紫杉醇 其他

27、 2016LUCAS研究 培美曲塞是目前晚期非鳞NSCLC临床第一化疗用药吉西他滨是当时晚期NSCLC临床第一化疗用药 30 16.2 13.5 12.5 8.5 2.1 17.2 吉西他滨 多西他赛 紫杉醇 培美曲塞 长春瑞滨 依托泊苷 其他 真实世界中晚期NSCLC化疗方案的选择 研究 患者 人群 TKI病例数 PFS (月)OS (月) TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI) III期临床中EGFR突变亚组人群 IPASS 亚裔、 不吸烟 G2619.56.3 0.48 (0.36-0.64) 21.621.9 0.78 (0.50-1.20) First Signal

28、 韩裔、 不吸烟 G428.06.3 0.61 (0.31-1.22) 27.225.6 0.82 (0.352-1.922) EGFR突变人群中进行的III期临床 NEJ002日本G22810.85.4 0.322 (0.236-0.438) 27.726.6 0.88 (0.634-1.241) WJTOG3405日本G1729.66.6 0.52 (0.378-0.715) 35.538.8 1.185 (0.767-1.829) OPTIMAL中国E15413.14.6 0.16 (0.10-0.26) 32.137.51.065 ENSURE亚裔E21711.05.5 0.34 (0

29、.22-0.51) 26.325.5 0.91 （0.63-1.31） EURTAC高加索裔E1739.75.2 0.37 (0.25-0.54) 19.319.5 0.80 (0.47-1.37) Lux-lung 3 高加索裔、 亚裔 A34511.16.9 0.58 (0.43-0.78) 28.228.2 0.88 （0.66-1.17） Lux-lung 6亚裔A36411.05.6 0.29 (0.20-0.33) 23.123.5 0.93 （0.72-1.22） EGFR突变型晚期非鳞患者一线TKI治疗PFS更长 1.Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han

30、et al. JCO 2012. 30(10). 3,Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015.9.Wu YL,et al.Lancet Oncol 2014,15. 10. BJ. Solomon,et al. NEJM 20

31、14 晚期非鳞癌靶向治疗发展迅速 2009 An and Wu. PLoS ONE 2012 ALK-TKI研发公司作用靶点可逆/不可逆 AP26113AriadEGFR/ALK双靶点可逆 CO-1686ClovisEGFR不可逆 AZD9291Astra ZenecaEGFR不可逆 EGF816NovartisEGFR不可逆 ASP8273AstellasEGFR不可逆 目前正在研究的第三代EGFR抑制剂 第三代EGFR-TKI一线治疗疗效值得期待 J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000) FLAURA研究：AZD9291对比吉非替尼或者厄洛替尼一线

32、治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的随机对照III期研究 18岁（日本 20岁 ） 初治肺腺癌 局部晚期/转移性 EGFR Ex19del 或L858R PS:0-1 R 1：1 AZD9291 80 mg qd gefitinib250 mg OR erlotinib150 mg PD或符合终止标准 PD或符合终止标准 TIGER-1研究：rociletinib vs 厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的随机对照/研究 18岁（日本 20岁 ） 未接受TKI治疗 局部晚期/转移性NSCLC EGFR 敏感突变 PS:0-1 R 1：1 CO-1686 erlotinib PD或

33、符合终止标准 PD或符合终止标准 第三代TKI跨线治疗，能否带来EGFR突变患者OS的获益，仍需等待与第一代TKI头对头比较的研究结果 第三代TKI一线治疗同样会发生耐药，耐药后如何进行二线治疗 对原发存在T790M以及EGFR少见突变患者第三代TKI一线治疗是否优于第一、二代TKI ALK阳性NSCLC克唑替尼 Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013; 368(25):2385-2394. 0510152025 0 20 40 60 80 100 时间 (月) 克唑替尼 化疗 HR=0.49 95%CI=0.37-0.64 P0.001 PFS (%) 驱动基因发

34、生率 EGFR60.5% KRAS12.0% EML4-ALK4.0% ROS11.5% BRAF1.0% MET2.5% KIF5B-RET1.5% HER21.7% PROFILE 1014： 多中心、随机开放性III期研究 在ITT人群和伴/不伴基线脑转移的患者中前瞻性评估颅内疗效 主要入组标准(N=343) ALK阳性(根据中心FISH检测a 局部晚期、复发性或转移性非鳞 NSCLC 针对晚期疾病无既往全身性治疗 ECOG PS 0-2 可测量疾病 允许接受过治疗的稳定性脑转移患者 克唑替尼 250mg BID PO, (n=172) 培美曲塞 500mg/m2 + 顺铂 75mg/m

35、2或卡铂 AUC 5-6 q3w 治疗6个周期(n=171) R 终点 主要终点 PFS(RECIST 1.1，独立的放射 学评估IRR) 次要终点 ORR OS 颅内TTPa 安全性 患者报告结局 疾病进展后允许 唑替尼交叉治疗 a使用标准ALK分离FISH; b无需皮质类固醇治疗2周 c分层因素：ECOG PS(0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移(有 vs. 无) d根据IRR进行评估; e筛选时和每6周(当存在脑转移时)进行脑扫描， 如果没有脑转移，则每12周进行脑扫描Solomon BJ, et al. 2015 WCLC Abstract MINI31.04. 对

36、比Alectinib和克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性 NSLCLC患者的研究：J-ALEX主要研究结果 -DoR: duration of response ,反应持续时间 -TTR：time to response, 反应发生时间 -QoL: quality of life, 生活质量 IIIB/IV期或复发的ALK+ NSCLC 接受ALK统一检测（IHC，FISH或RT-PCR方法） ECOG PS 0-2 根据研究者评估1个可测量病灶 已治/无症状性脑转移允许入组 1线化疗 Alectinib 300mg PO BID 每周期28天 (N=100) 克唑替尼 250mg P

37、O BID 每周期28天 (N=100) 主要研究终点 PFS（独立评审） 次要研究终点： OS ORR, 药代动力学 QoL CNS PFS 安全性 分层因素： -ECOG PS (0/1 vs 2) -是否化疗( 无 vs 一线) -疾病分期（IIIB/IV vs 复发） 随机 1:1 Nokihara, et al. ASCO 2016 Abstract 9008. 安全性 Alectinib (N=103) 克唑替尼 (N=104) 任何AEs 100 （97.1%） 104 （100.0%） 3/4级AEs27（26.2%）54（51.9%） 治疗相关死亡00 严重AEs15(14.

38、6%)27(26.0%) AEs导致治疗中止9(8.7%)21(20.2%) AEs导致剂量中断30(29.1%)77(74.0%) Nokihara, et al. ASCO 2016 Abstract 9008. 主要终点：ORR、PFS（ITT人群） Alectinib （N=103) 克唑替尼 (N=104) 事件数, n(%)25 (24.3%)58 (55.8%) 中位，月95%CINR20.3-NR10.28.2-12.0 P值20(20.3-NR) 12.9(11.1-NR) / 5.7(5.4-7.6) / 11.4(3.4-16.6) / Crizotinib Ceriti

39、nib Alectinib L1196M I1171N F1174CN C1156Y Ceritinib Alectinib Ceritinib F1174CN I1171N G1202R Alectinib Ceritinib G1202R Lorlatinib C1156Y+l1198F Lorlatinib LorlatinibCrizotinib Lorlatinib? Alectinib Alectinib I1171N G1202R MET amp ? Ceritinib Lorlatinib Crizotinib Brigatinib ALK-Positive Lung Cancer Which Drug to Choose First? 从临床研究到临床实践 晚期NSCLC一线治疗选择 免疫治疗的价值