药理学总论：第39章 β-内酰胺类抗生素

1、1,第39章 -内酰胺类抗生素,2,第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制,3,窄谱青霉素类：注射用青霉素G，口服用青霉素V 耐酶青霉素类：注射用甲氧西林，口服、注射用氯唑西林 广谱青霉素类：注射、口服用氨苄西林，口服阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：注射用羧苄西林 革兰阴性菌青霉素类：注射用美西林,一、-内酰胺类抗生素分类,（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类,4,第一代 注射、口服用头孢拉定，口服用头孢氨苄 第二代 注射用头孢呋辛，口服用头孢克洛 第三代 注射用头孢哌酮，口服用头孢克肟 第四代 注射用头孢匹罗,（二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为四代,5,（三）其他-内酰胺类

2、 碳青霉烯类、头霉素、氧头孢烯类、单环-内酰胺类 （四）-内酰胺酶抑制药 克拉维酸（棒酸）、舒巴坦 （五）-内酰胺类抗生素复方制剂,6,二、抗菌作用机制,7,抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解； 对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。 注：对已合成的细胞壁无影响，属繁殖期杀菌剂,8,大肠杆菌PBPs的酶功能及与其结合的抗生素的作用,PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳：,9,三、耐药机制,产生水解酶：细菌产生-内酰胺酶（青霉素酶、头孢

3、菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活。,10,与药物结合：大量的-内酰胺酶与抗生素迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制” 。,11,改变PBPs：靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。 例：MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果。高度耐药性是由于产生一种新的PBP2a，低、中度耐药是由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致。,12,改变菌膜通透性：细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达

4、作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。 增强药物外排：转运子 - 外膜蛋白 - 附加蛋白主动外排系统。 缺乏自溶酶：由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。,13,革兰氏染色法（Gram stain）是细菌学中广泛使用的一种鉴别染色法，1884年由丹麦细菌学家革兰创立，至今仍广泛应用。 标本固定后，先用碱性染料结晶紫初染，再加碘液媒染，使之生成结晶紫 碘复合物；此时不同细菌均被染成深紫色。然后用95%乙醇处理，有些细菌被脱色，有些不能。最后用稀释复红或沙黄复染。 此法可将细菌分为两大类：不被乙醇脱色仍保留紫色者为革

5、兰阳性菌（G+），被乙醇脱色后复染成红色者为革兰阴性菌（G-）。,革兰氏染色法,14,G菌：细胞壁厚，肽聚糖网状分子形成一种通透屏障，当乙醇脱色时，肽聚糖脱水而孔障缩小，故保留结晶紫-碘复合物在细胞膜上，呈紫色。 G-菌：肽聚糖层薄，交联松散，乙醇脱色不能使其结构收缩，其脂含量高，乙醇将脂溶解，缝隙加大，结晶紫-碘复合物溶出细胞壁，沙黄复染后呈红色。,15,第二节 青霉素类,发现者：英国细菌学家弗莱明 开发研究：德国生物化学家钱恩、英国病理学家弗罗里 1945年 三人共同获诺贝尔生理学和医学奖,钱恩,弗罗里,弗莱明,16,基本化学结构,母核：6-氨基青霉烷酸 （6-APA）,侧链,母核,17,

6、一、窄谱青霉素类,口服易被胃酸和消化酶破坏 抗菌作用： 大多数G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金葡菌及多数表葡菌 G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌 G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋球菌 少数G-杆菌：百日咳杆菌 螺旋体：梅毒螺旋体,青霉素G-青霉菌培养液中提取,18,临床应用：敏感G+球菌和杆菌，G-球菌及螺旋体所致感染首选药。 给药方法：肌内注射、静脉滴注,19,不良反应： 变态反应：最常见 一般皮肤过敏（荨麻疹、药疹），血清病样反应 严重时过敏性休克：循环衰竭、呼吸衰竭、中枢抑制。 赫氏反应：寒战、发热等,20,发生变态反应原因,内含不稳定的-内酰胺环，水溶液不稳定，可发生：

7、 （1）降解反应：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物 （2）聚合反应：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物,21,具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。 解救：肾上腺素,22,药物相互作用,丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可竞争性抑制-内酰胺类抗生素从肾小管的分泌，使之排泄减慢，血药浓度增高，增强-内酰胺类抗生素的作用，延长作用时间。,23,与氨基糖苷类有协同抗菌作用，抗菌谱扩大。 磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类等抑菌药与-内酰胺类抗生素合用产生拮抗作用，因-内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌，抑菌药使细菌繁殖受阻抑，杀菌作用受到限制。,24,青霉素V,抗菌谱

8、和抗菌活性同青霉素 耐酸，口服吸收好 主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药,25,二、耐酶青霉素类,改变青霉素化学结构的侧链，通过空间位阻作用保护-内酰胺环，使其不易被青霉素酶水解。 抗菌谱同青霉素G，抗菌活性不及青霉素G,26,甲氧西林（不耐酸） 用于耐药菌株感染的治疗 金葡菌能产生特殊耐药，产生了新的PBPs。此时将对所有-内酰胺类抗生素产生耐药。称为：MRSA。 氯唑西林、氟氯西林（耐酸） 耐青霉素G的金葡菌的感染。,27,三、广谱青霉素类,耐酸，可口服，G+，G-，不耐酶，对耐药金葡菌感染无效。 氨苄西林：对G- 抗菌作用强，对铜绿假单胞菌无效。 用于治疗敏

9、感菌所致呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染、胃肠道感染、软组织感染等。与青霉素G有交叉过敏反应。,28,阿莫西林 抗菌谱和抗菌活性与氨苄西林类似。另：抗幽门螺杆菌 青霉素G过敏者禁用，少数病人血清转氨酶升高。,29,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,羧苄西林 不耐酸、不耐酶 对G - 杆菌作用强，尤其铜绿假单胞菌有特效。不受病灶浓液影响，用于治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染 对G+菌作用与氨苄西林类似，抗菌活性稍弱。,30,哌拉西林 对G - 杆菌作用强，尤其铜绿假单胞菌有强效。 对G+菌作用与氨苄西林类似，不耐酶。,31,五、抗革兰阴性杆菌青霉素类 美西林,对G - 杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效

10、，对G+菌作用弱。 作用靶位是PBPs，药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，细菌不死亡，抑菌药。,32,第三节 头孢菌素类抗生素,母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链制成的一系列半合成抗生素 活性基团-内酰胺环 抗菌原理：PBPs结合，妨碍细菌细胞壁合成。,33,分类、特点,第一代：G+作用强于二三代，G-作用弱，不耐酶 第二代：G+作用稍逊于第一代，G-作用明显，厌氧菌有一定作用，对铜绿假单孢菌无效，耐酶。 第三代：G+作用不及一二代，G-菌肠杆菌类，铜绿假单孢菌及厌氧菌作用强。酶稳定性较高。 第四代：G+，G-均高效，对酶高度稳定。 随代数增加，肾脏毒性减弱，酶稳定性增强,34,

11、不良反应,毒性低，不良反应较少，过敏反应常见 与青霉素有交叉过敏现象 注意肾毒性（三、四代头孢几无肾毒性）,35,第四节 其他-内酰胺类抗生素,一、碳青霉烯类 亚胺培南（亚胺硫霉素）：抗菌谱广、抗菌作用强，耐酶且稳定。 不能口服，被脱氢肽酶水解失活。 泰能：亚胺培南 + 西司他丁（脱氢肽酶抑制药）。临床用于G+，G-需氧菌和厌氧菌，以及MRSA所致各种严重感染。,36,二、头霉素类三、氧头孢烯类四、单环-内酰胺类,37,第五节 -内酰胺酶抑制药及其复方制剂,一、-内酰胺酶抑制药 克拉维酸（棒酸）为氧青霉烷类广谱-内酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，但抗菌活性低。 与多种-内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用明显增强。,38,舒巴坦（青霉烷砜）为半合成-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌与G - 杆菌产生的-内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用。 与其他-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。,39,二、-内酰胺类抗生素复方制剂,广谱青霉素与-内酰胺霉抑制药：氨苄西林 + 舒巴坦 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素与-内酰