人民医院设计规范粉尘螨滴剂临床试验方案设计规范

1、湘潭市第一人民医院设计规范粉尘螨滴剂临床试验方案设计规范文件版本第一版文件编码hnsetyy-ebyh-gf-002-01制 订 人日 期审 核 人日 期批 准 人日 期起效日期机密文件未经许可不得擅自使用、泄露、公布及出版1.目的：规范粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性鼻炎临床试验方案设计的操作。 2.适用范围：本专业临床试验。3.责任人：本专业研究者。4.依据：药物临床试验质量管理规范（good clinical practice 以下简称gcp）sfda2003 年颁布并执行的版本5.内容：临床试验方案（clinical trial protocol，ctp）设计包括医学设计，统计设计，试验管理设

2、计与伦理设计，需要医学专家、统计学家、试验管理人员共同参与完成。5.1临床试验方案由申办者和研究者共同协商制订，申办者与主要研究者应签章并注明日期；5.2申办者向主要研究者提供研究者手册、药物相关文献。主要研究者查阅与本试验有关的医学文献。5.3临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正；5.4临床试验方案应包括以下内容：5.4.1试验题目；粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性鼻炎的随机、双盲、对照、多中心/期临床试验方案；5.4.2申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；5.4.3试验目的；评价粉尘螨滴剂治疗儿童过敏性鼻炎的客观疗效及安全性

3、。5.4.4试验背景；5.4.4.1前言5.4.4.2国外临床研究结果5.4.4.3 i期临床研究结果5.4.4.4 ii期临床研究结果（ii期临床试验无需此内容）临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；5.4.5试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验；期试验原则上与期盲法随机对照试验相同，但期试验的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验；期不要求设对照组；按sfda的要求：期临床试验最少不低于100对 期临床试验最少不低于300例 期临床试验大于2000例。5.4

4、.6研究人群：5.4.6.1参加治疗的过敏性鼻炎新药研究的应为各种程度的过敏性鼻炎患者。慢性鼻窦炎可参与研究。5.4.6.2患有因其他病变引起的耳放射痛不入选以安慰剂为对照的试验。5.4.6.3应在不同的人群中进行研究，包括不同性别、年龄、人种或种族等。选择大于4岁的儿童。为了方便在相同的环境下进行人群亚组的比较，通常在同一试验中应尽可能涵盖全部的亚组人群，而不是仅在亚组中进行研究。5.4.6.4如果要了解药物对过敏性鼻炎或慢性鼻窦炎的作用，则应分别进行相应单独研究。5.4.7试验设计和研究周期 治疗周期2年5.4.8和其他治疗过敏性鼻炎的药物的联合应用5.4.8.1由于儿童过敏性鼻炎治疗常需

5、联合用药，所以研究儿童过敏性鼻炎治疗在此情况下的疗效和安全性也是很重要的。联合用药的信息可通过正规的析因研究或在长期或短期的临床研究中联合用药来获得。5.4.10有效性评价的一般原则5.4.10.1症状评分分级计分喷嚏流涕鼻塞鼻痒1分355有意识吸气时感觉间断2分61059间歇或交互性蚁行感，但可忍受3分1110几乎全天用口呼吸蚁行感，难忍注：1次连续喷嚏的个数；每日擤鼻次数5.4.10.2体征评分计分体征1分鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲尚可见2分下鼻甲鼻中隔（或鼻底）紧靠，下鼻甲与鼻底（或鼻中隔）之间有小缝隙3分下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧靠，见不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉样变、息肉形成5.4.1

6、0.3变应性鼻炎患者疗效评价指标主要疗效评价指标：变应性鼻炎的症状评分；用药评分；次要疗效评价指标变应性鼻炎患者的体征评分；患者自我疗效评价vas评分；血清粉尘螨特异性sigg4、sige.5.4.11.1不良事件评估5.4.11.1.1不良事件的定义 不良事件（adverse event，ae）是指临床试验受试者接受一种药品后出现的非预计不良医学事件。本试验从受试者签署知情同意书、接受试验药物治疗开始，至治疗结束后1个月内发生的任何非预计不良医学事件，无论与试验药物是否有因果关系，均判定为不良事件， 包括症状、体征、诊断、异常的实验室检查。5.4.12.1.2研究人员应详细记录受试者所发生的

7、任何不良事件和采取的相应处理。不良事件的记录应包括：不良事件及所有相关症状的描述，发生的时间，严重的程度，持续的时间，采取的措施，最终的结果和转归，与研究用药的相关性。5.4.12.1.3不良事件评估方法5.4.12.1.3.1参照nci-ctc3.0版标准进行评价5.4.12.1.3.2如果无法根据此标准进行评估，也可按照以下标准评定不良事件级别。5.4.12.1.3.2.1轻度：对患者日常生活只有轻微影响。5.4.12.1.3.2.2中度：明显影响患者日常生活。5.4.12.1.3.2.3重度：导致患者功能障碍或严重干扰日常生活。5.4.12.1.4判定不良事件依据 研究过程中症状、体征、

8、实验室检查出现异常的并同时伴随以下情况，则视为不良事件。5.4.12.1.4.1该异常导致受试者退出研究；5.4.12.1.4.2符合严重不良事件的标准；5.4.12.1.4.3研究人员认为具有临床意义。5.4.12.1.5药物与不良事件相关性 研究者应对不良事件与试验药物之间可能存在的关联作出评估，参照以下标准：5.4.12.1.5.1肯定有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知的反应类型，减量或停药后改善，重复给药再次出现。5.4.12.1.5.2可能有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知的反应类型，患者的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。

9、5.4.12.1.5.3可能无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应不太符合试验药物已知的反应类型，患者临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。5.4.12.1.5.4肯定无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反应类型，患者的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。5.4.12.1.5.5无法判定：反应出现的时间与用药的时间顺序无明确关系，反应与试验药物已知的反应类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。5.4.12.2严重不良事件评估5.4.12.2.1严重不良事件的定义严重

10、不良事件（serious adverse event，sae）的定义为：在任何一个剂量水平上发生的导致以下后果的不良事件：5.4.12.2.1.1死亡；5.4.12.2.1.2危及生命；5.4.12.2.1.3住院或使住院时间延长；5.4.12.2.1.4明显的或持续存在的功能障碍及畸形。5.4.12.2.2报告制度5.4.12.2.2.1若发生严重不良事件应在获知后24小时内报告国家食品药品监督药品注册部门、卫生行政管理部门、申办者和伦理委员会。严重不良事件处理结束，受试者情况应提交后续报告。5.4.12.2.2.2sae的记录应详细记录症状的描述、严重的程度、发生的时间、处理的时间、采取的

11、措施、随访的时间和方式以及转归情况。 对严重不良事件应该每2-4周追踪随访一次，直到该事件解决或者研究者判断该事件不再改变。在追踪随访中发现有新的情况出现：出院、死亡等，也应在24小时内填写严重不良事件报告表按照初始报告的要求进行报告，此为严重不良事件的跟踪报告。5.4.13质量要求5.4.13.1 质量控制5.4.13.1.1参加临床试验的人员应当相对固定，必须认真学习和讨论临床方案，统一记录方式与判断标准。5.4.13.1.2研究者应在crf中如实、详细、认真地逐项填写。5.4.13.1.3临床试验中所有观测结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据。

12、在临床试验和数据处理阶段均有相应的数据管理措施。5.4.13.1.4病历及病历记录表格作为原始记录，一般不得更改。做任何更正时，不得改变原始记录，只能采用附加叙述说明理由，由参加临床试验的医师签名并注明日期。5.4.13.1.5为了保证受试者的依从性，应使受试者充分理解试验的意义及按时用药的重要性。住院病人每次用药由护士按时发给；出院期间病人严格按规定用药，并由家属督促用药。受试者要将用药情况记录于日记卡上。对未完全按照要求用药者要及时进行说服，并详细记录其原因。5.4.13.1.6各中心应将本中心正常范围、异常判定标准和入选标准报告提交给临床试验负责单位及临床统计单位，以保证实验室检查的准确

13、性、可靠性与异常判断标准。5.4.13.1.7实验室数据均应记录在crf中。正常范围的实验室数据也应记录，对显著偏高或临床可接受范围以外的数据须加以复查核实，由参加临床试验的医师做必要的说明并随访复查至正常或恢复稳定。5.4.13.2 质量保证5.4.13.2.1 建立多中心协调委员会 由组长单位总负责，组织各临床试验中心及申办者组成临床协调委员会。协调委员会的主要任务是协调整个临床试验的实施，研究解决临床试验中出现的有关问题。申办者负责与国家食品药品监督管理局保持联系。5.4.13.2.2 制定临床监查员监查制度由申办者委派监查员，监督临床试验的全过程。包括保证受试者的权益得以保障，保证临床

14、试验严格按照临床试验方案的要求及有关法律、法规进行。5.4.13.2.1.3建立的独立疗效评估委员会 由耳鼻咽喉科和呼吸免疫科专家组成，在盲态下对完全缓解（cr），部分缓解（pr）及疾病稳定（sd）的受试者再进行评价。其评估结果将用于确认研究者的评价结果。5.4.14 揭盲 数据在研究数据全部录入并锁定后由保存盲底的工作人员人员做第一次揭盲，并交统计分析人员按统计计划书进行统计分析，最后由统计分析人员写出统计分析报告，交主要研究者做第二次揭盲，写出临床试验研究报告。5.4.15 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；5.4.16数据管理和数据可溯源性的规定；5.4.17试验相关的伦理学；5

15、.4.18临床试验预期的进度和完成日期；5.4.19试验结束后的随访和医疗措施；5.4.20各方承担的职责及其他有关规定； 湘潭市第一人民医院设计规范治疗慢性咽喉炎药物的临床试验方案设计规范文件版本第一版文件编码制 订 人日 期审 核 人日 期批 准 人日 期起效日期机密文件未经许可不得擅自使用、泄露、公布及出版1.目的：规范治疗慢性咽喉炎药物临床试验方案设计的操作。 2.适用范围：本专业临床试验。3.责任人：本专业研究者。4.依据：药物临床试验质量管理规范（good clinical practice 以下简称gcp）sfda2003 年颁布并执行的版本5.内容：临床试验方案（clinica

16、l trial protocol，ctp）设计包括医学设计，统计设计，试验管理设计与伦理设计，需要医学专家、统计学家、试验管理人员共同参与完成。5.1临床试验方案由申办者和研究者共同协商制订，申办者与主要研究者应签章并注明日期；5.2申办者向主要研究者提供研究者手册、药物相关文献。主要研究者查阅与本试验有关的医学文献。5.3临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正；5.4临床试验方案应包括以下内容：5.4.1试验题目；xxx治疗慢性咽喉炎的随机、双盲、对照、多中心/期临床试验方案；5.4.2申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址

17、；5.4.3试验目的；评价xxx治疗咽喉部疾病的客观疗效及安全性。5.4.4试验背景；5.4.4.1前言5.4.4.2国外临床研究结果5.4.4.3 i期临床研究结果5.4.4.4 ii期临床研究结果（ii期临床试验无需此内容）临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；5.4.5试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验；期试验原则上与期盲法随机对照试验相同，但期试验的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验；期不要求设对照组；按sfda的要求：期临床试验最少不低于100对

18、 期临床试验最少不低于300例 期临床试验大于2000例。5.4.6研究人群：5.4.6.1参加慢性咽喉炎新药研究的应为各种程度的咽喉部疾病患者。早期试验中大多数应为轻中度慢性咽喉炎患者。在后期的试验中，患有伴随疾病（阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等）的患者应参与研究，除非他们所服用的药物干扰疗效的评价（如：鼾症早期患者的标准治疗需服用一或几种能改善打鼾症状，产生能与研究药物相似药理效应的药物）。5.4.6.2患有慢性咽喉炎所引起的继发性靶器官损害者不入选以安慰剂为对照的试验，除非是极短期的试验；但是这些患者可入选阳性药对照试验。5.4.6.3应在不同的人群中进行研究，包括不同性别、年龄、人种或种族

19、等。也可选择高龄患者（75岁）进行研究。为了方便在相同的环境下进行人群亚组的比较，通常在同一试验中应尽可能涵盖全部的亚组人群，而不是仅在亚组中进行研究。5.4.6.4如果要了解药物对慢性单纯性咽喉炎、慢性肥厚性咽喉炎、萎缩性急干燥性咽炎和儿童慢性咽喉炎患者的作用，则应分别进行相应单独研究。5.4.7试验设计和研究周期5.4.7.1在疗效的探索性试验中，常在两周至四周的清洗期后，采用随机、双盲和对照药进行比较研究。试验的时间应该根据各自药物的特点决定，一般治疗咽喉炎的作用在1-2周发挥。在剂量递增试验中，对于每一个剂量水平，治疗时间都要足够长，每种剂量至少持续四周。以估计出此剂量的效果。研究可采

20、用新药单一治疗，也可与基础治疗相结合。5.4.7.2在确证性临床研究中，药物治疗至少应持续一至两个月，以确认治疗慢性咽喉炎的疗效，在以比较药物的长期不良反应为目的的试验中，使用对照药进行研究应持续至少3个月。5.4.8和其他治疗慢性咽喉炎药物的联合应用5.4.8.1由于治疗慢性咽喉常需联合用药，所以研究慢性咽喉炎新药在此情况下的疗效和安全性也是很重要的。联合用药的信息可通过正规的析因研究或在长期或短期的临床研究中联合用药来获得。5.4.8.2对使用其他药物未能很好控制咽喉炎的患者，加入（add on）试验可提供试验药物作用的信息。使用试验药时加入其他的药物以达到治疗目的也是有用的。5.4.9与

21、其他药物的相互作用应注意新药与治疗中可能合并应用的其他药物之间潜在的相互作用。如在非临床研究中提示药代动力学和药效动力学特征上存在可能相互作用，或临床试验中出现了可疑的相互作用问题，就应进行药代和药效动力学上有关相互作用的特殊研究。5.4.10有效性评价的一般原则5.4.10.1治疗慢性咽喉炎旨在降低慢性咽喉的复发率和解除给人们不易治愈的印象。通常将临床症状改善作为治疗慢性咽喉炎药物有效性的主要疗效指标，有效性评价的基本内容是药物对咽喉部不适感、异物感、痒感、烧灼感、干燥感或刺激感、声嘶的作用。5.4.10.2有效性评价的指标和标准评价治疗效果的主要指标是与治疗前临床症状相比，给药间隔末（谷值

22、时）咽喉部症状缓解的程度与对照组进行比较，必须具有统计学意义和临床意义。5.4.10.3靶器官保护观察药物对心、脑、肾、血管等靶器官的损伤是否具有保护作用，监测主要脏器和组织损伤的进展和恢复程度，可提供该药物疗效的更多信息，心肌核素显像（ect）、肌酐清除率和尿蛋白（微量白蛋白）排泄等均成为靶器官保护的重要评价方法。靶器官保护的评价手段正在不断地发展，药物研究中所采用的新的手段和方法要能被临床所认可和接受，并具有可评价性。5.4.10.4并发症的发生率即使试验药物治疗慢性咽喉炎的疗效已经证实，对心脑血管、胃肠道并发症发生率仍然需要进一步研究。需要注意的是，若药物有可能对心脑血管际胃肠道并发症的

23、发生率有不利影响，则需在上市前完成这种研究。5.4.11安全性评价5.4.11.1一般而言，对于长期用药，通常至少需要5001500名受试者(其中应该包括300-600个患者6个月, 100个患者1年)的安全性数据，但是对于大量无症状的慢性咽喉炎人群长期用药，则该数据量可能太小。除了常用的安全性评价指标外，还应特别关注胃肠道反应及反弹现象，对于某些药物，还应研究其对心脏的节律、对胃肠道的反应及心血管疾病的危险因子（如血糖、血脂、尿酸）及靶器官损伤的作用。应特别着重研究该药物由于作用机制而可能发生的潜在副作用或不良反应。5.4.11.2对于危险性高的病人组，如老年病人、肝肾功能不全、心力衰竭和冠

24、心病患者，应特别关注安全性的问题。5.4.11.3. 对伴随疾病的作用伴随疾病包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、咽峡炎单核细胞增多症，慢性扁桃体炎、环杓关节炎声带小结、喉息肉。临床试验中入选合并上述伴随疾病的慢性咽喉炎病人，有利于观察药物对于并发症的作用，必要时，应该开展合并症患者的专门研究。5.4.11.4对伴随危险因素的作用 由于伴随而来的危险因素往往是同时出现的，应对葡萄糖代谢、脂质代谢、尿酸代谢及水电解质平衡进行特别研究。5.4.12安全性评估5.4.12.1不良事件评估5.4.12.1.1不良事件的定义 不良事件（adverse event，ae）是指临床试验受试者接受一种药品后出现的非

25、预计不良医学事件。本试验从受试者签署知情同意书、接受试验药物治疗开始，至治疗结束后1个月内发生的任何非预计不良医学事件，无论与试验药物是否有因果关系，均判定为不良事件， 包括症状、体征、诊断、异常的实验室检查。5.4.12.1.2研究人员应详细记录受试者所发生的任何不良事件和采取的相应处理。不良事件的记录应包括：不良事件及所有相关症状的描述，发生的时间，严重的程度，持续的时间，采取的措施，最终的结果和转归，与研究用药的相关性。5.4.12.1.3不良事件评估方法5.4.12.1.3.1参照nci-ctc3.0版标准进行评价5.4.12.1.3.2如果无法根据此标准进行评估，也可按照以下标准评定

26、不良事件级别。5.4.12.1.3.2.1轻度：对患者日常生活只有轻微影响。5.4.12.1.3.2.2中度：明显影响患者日常生活。5.4.12.1.3.2.3重度：导致患者功能障碍或严重干扰日常生活。5.4.12.1.4判定不良事件依据 研究过程中症状、体征、实验室检查出现异常的并同时伴随以下情况，则视为不良事件。5.4.12.1.4.1该异常导致受试者退出研究；5.4.12.1.4.2符合严重不良事件的标准；5.4.12.1.4.3研究人员认为具有临床意义。5.4.12.1.5药物与不良事件相关性 研究者应对不良事件与试验药物之间可能存在的关联作出评估，参照以下标准：5.4.12.1.5.

27、1肯定有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知的反应类型，减量或停药后改善，重复给药再次出现。5.4.12.1.5.2可能有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知的反应类型，患者的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。5.4.12.1.5.3可能无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应不太符合试验药物已知的反应类型，患者临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。5.4.12.1.5.4肯定无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反应类型，患者的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反

28、应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。5.4.12.1.5.5无法判定：反应出现的时间与用药的时间顺序无明确关系，反应与试验药物已知的反应类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。5.4.12.2严重不良事件评估5.4.12.2.1严重不良事件的定义严重不良事件（serious adverse event，sae）的定义为：在任何一个剂量水平上发生的导致以下后果的不良事件：5.4.12.2.1.1死亡；5.4.12.2.1.2危及生命；5.4.12.2.1.3住院或使住院时间延长；5.4.12.2.1.4明显的或持续存在的功能障碍及畸形。5.4.12.2.2报告制度5.4.12.2.2

29、.1若发生严重不良事件应在获知后24小时内报告国家食品药品监督药品注册部门、卫生行政管理部门、申办者和伦理委员会。严重不良事件处理结束，受试者情况应提交后续报告。5.4.12.2.2.2sae的记录应详细记录症状的描述、严重的程度、发生的时间、处理的时间、采取的措施、随访的时间和方式以及转归情况。 对严重不良事件应该每2-4周追踪随访一次，直到该事件解决或者研究者判断该事件不再改变。在追踪随访中发现有新的情况出现：出院、死亡等，也应在24小时内填写严重不良事件报告表按照初始报告的要求进行报告，此为严重不良事件的跟踪报告。5.4.13质量要求5.4.13.1 质量控制5.4.13.1.1参加临床

30、试验的人员应当相对固定，必须认真学习和讨论临床方案，统一记录方式与判断标准。5.4.13.1.2研究者应在crf中如实、详细、认真地逐项填写。5.4.13.1.3临床试验中所有观测结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据。在临床试验和数据处理阶段均有相应的数据管理措施。5.4.13.1.4病历及病历记录表格作为原始记录，一般不得更改。做任何更正时，不得改变原始记录，只能采用附加叙述说明理由，由参加临床试验的医师签名并注明日期。5.4.13.1.5为了保证受试者的依从性，应使受试者充分理解试验的意义及按时用药的重要性。住院病人每次用药由护士按时发给；出院期

31、间病人严格按规定用药，并由家属督促用药。受试者要将用药情况记录于日记卡上。对未完全按照要求用药者要及时进行说服，并详细记录其原因。5.4.13.1.6各中心应将本中心正常范围、异常判定标准和入选标准报告提交给临床试验负责单位及临床统计单位，以保证实验室检查的准确性、可靠性与异常判断标准。5.4.13.1.7实验室数据均应记录在crf中。正常范围的实验室数据也应记录，对显著偏高或临床可接受范围以外的数据须加以复查核实，由参加临床试验的医师做必要的说明并随访复查至正常或恢复稳定。5.4.13.2 质量保证5.4.13.2.1 建立多中心协调委员会 由组长单位总负责，组织各临床试验中心及申办者组成临

32、床协调委员会。协调委员会的主要任务是协调整个临床试验的实施，研究解决临床试验中出现的有关问题。申办者负责与国家食品药品监督管理局保持联系。5.4.13.2.2 制定临床监查员监查制度由申办者委派监查员，监督临床试验的全过程。包括保证受试者的权益得以保障，保证临床试验严格按照临床试验方案的要求及有关法律、法规进行。5.4.13.2.1.3建立的独立疗效评估委员会 由药物学和耳鼻咽喉科专家组成，在盲态下对完全缓解（cr），部分缓解（pr）及疾病稳定（sd）的受试者再进行评价。其评估结果将用于确认研究者的评价结果。5.4.14 揭盲 数据在研究数据全部录入并锁定后由保存盲底的工作人员人员做第一次揭盲

33、，并交统计分析人员按统计计划书进行统计分析，最后由统计分析人员写出统计分析报告，交主要研究者做第二次揭盲，写出临床试验研究报告。5.4.15 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；5.4.16数据管理和数据可溯源性的规定；5.4.17试验相关的伦理学；5.4.18临床试验预期的进度和完成日期；5.4.19试验结束后的随访和医疗措施；5.4.20各方承担的职责及其他有关规定；湘潭市第一人民医院设计规范左氧氟沙星滴耳液临床试验方案设计规范文件版本第一版文件编码制 订 人日 期审 核 人日 期批 准 人日 期起效日期机密文件未经许可不得擅自使用、泄露、公布及出版1.目的：规范左氧氟沙星滴耳液治疗

34、儿童急性中耳炎临床试验方案设计的操作。 2.适用范围：本专业临床试验。3.责任人：本专业研究者。4.依据：药物临床试验质量管理规范（good clinical practice 以下简称gcp）sfda2003 年颁布并执行的版本。5.内容：临床试验方案（clinical trial protocol，ctp）设计包括医学设计，统计设计，试验管理设计与伦理设计，需要医学专家、统计学家、试验管理人员共同参与完成。5.1临床试验方案由申办者和研究者共同协商制订，申办者与主要研究者应签章并注明日期；5.2申办者向主要研究者提供研究者手册、药物相关文献。主要研究者查阅与本试验有关的医学文献。5.3临床

35、试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正；5.4临床试验方案应包括以下内容：5.4.1试验题目；左氧氟沙星滴耳液治疗儿童急性中耳炎的随机、双盲、对照、多中心/期临床试验方案；5.4.2申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；5.4.3试验目的；评价左氧氟沙星滴耳液治疗儿童急性中耳炎的客观疗效及安全性。5.4.4试验背景；5.4.4.1前言5.4.4.2国外临床研究结果5.4.4.3 i期临床研究结果5.4.4.4 ii期临床研究结果（ii期临床试验无需此内容）临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能

36、危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；5.4.5试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验；期试验原则上与期盲法随机对照试验相同，但期试验的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验；期不要求设对照组；按sfda的要求：期临床试验最少不低于100对 期临床试验最少不低于300例 期临床试验大于2000例。5.4.6研究人群：5.4.6.1参加治疗的急性中耳炎新药研究的应为各种程度的急性中耳炎患者。慢性化脓性中耳炎急性发作可参与研究。5.4.6.2患有因其他病变引起的耳放射痛不入选以安慰剂为对照的试验。5.4.6.3应在不同的人群中进行研究，包括

37、不同性别、年龄、人种或种族等。选择大于3岁的儿童。为了方便在相同的环境下进行人群亚组的比较，通常在同一试验中应尽可能涵盖全部的亚组人群，而不是仅在亚组中进行研究。5.4.6.4如果要了解药物对急性中耳炎或化脓性中耳炎的作用，则应分别进行相应单独研究。5.4.7试验设计和研究周期 治疗周期10天5.4.8和其他治疗中耳炎的药物的联合应用5.4.8.1由于儿童急性中耳炎治疗常需联合用药，所以研究儿童急性中耳炎治疗在此情况下的疗效和安全性也是很重要的。联合用药的信息可通过正规的析因研究或在长期或短期的临床研究中联合用药来获得。5.4.10有效性评价的一般原则5.4.10.1耳痛。耳痛缓解。5.4.1

38、0.2听力无异常，进行声导抗检查5.4.10.3全身症状改善。5.4.10.4 血常规检查。5.4.11.1不良事件评估5.4.11.1.1不良事件的定义 不良事件（adverse event，ae）是指临床试验受试者接受一种药品后出现的非预计不良医学事件。本试验从受试者签署知情同意书、接受试验药物治疗开始，至治疗结束后1个月内发生的任何非预计不良医学事件，无论与试验药物是否有因果关系，均判定为不良事件， 包括症状、体征、诊断、异常的实验室检查。5.4.12.1.2研究人员应详细记录受试者所发生的任何不良事件和采取的相应处理。不良事件的记录应包括：不良事件及所有相关症状的描述，发生的时间，严重

39、的程度，持续的时间，采取的措施，最终的结果和转归，与研究用药的相关性。5.4.12.1.3不良事件评估方法5.4.12.1.3.1参照nci-ctc3.0版标准进行评价5.4.12.1.3.2如果无法根据此标准进行评估，也可按照以下标准评定不良事件级别。5.4.12.1.3.2.1轻度：对患者日常生活只有轻微影响。5.4.12.1.3.2.2中度：明显影响患者日常生活。5.4.12.1.3.2.3重度：导致患者功能障碍或严重干扰日常生活。5.4.12.1.4判定不良事件依据 研究过程中症状、体征、实验室检查出现异常的并同时伴随以下情况，则视为不良事件。5.4.12.1.4.1该异常导致受试者退

40、出研究；5.4.12.1.4.2符合严重不良事件的标准；5.4.12.1.4.3研究人员认为具有临床意义。5.4.12.1.5药物与不良事件相关性 研究者应对不良事件与试验药物之间可能存在的关联作出评估，参照以下标准：5.4.12.1.5.1肯定有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知的反应类型，减量或停药后改善，重复给药再次出现。5.4.12.1.5.2可能有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序，反应符合试验药物已知的反应类型，患者的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。5.4.12.1.5.3可能无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应不太符合试验药物已知的反

41、应类型，患者临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。5.4.12.1.5.4肯定无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反应类型，患者的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。5.4.12.1.5.5无法判定：反应出现的时间与用药的时间顺序无明确关系，反应与试验药物已知的反应类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。5.4.12.2严重不良事件评估5.4.12.2.1严重不良事件的定义严重不良事件（serious adverse event，sae）的定义为：在任何一个剂量水平上发生的导致以下后果的不良事件：5.4.12.2.1.1死亡；5.4.12.2.1.2危及生命；5.4.12.2.1.3住院或使住院时间延长；5.4.12.2.1.4明显的或持续存在的功能障碍及畸形。5.4.12.2.2报告制度5.4.12.2.2.1若发