变更药品有效期、贮藏条件等内容的技术要求

1、变更药品有效期、贮藏条件 等内容的技术要求,国家食品药品监督管理局 药品审评中心 2011.6,主要内容,一、前言 二、变更研究中稳定性研究的技术要求 三、变更研究中稳定性研究存在的问题 四、变更贮藏期、有效期研究的技术要求 五、变更包装材料和容器研究的技术要求 六、小结,一、前言 1、药品稳定性研究的目的 2、变更研究之间的关系,稳定性研究的目的 通过稳定性试验、考察中药、天然药物在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。,稳定性研究的目的,验证工艺合理性、质量控制指标选择的

2、合理性 确定药品包装材料、贮存条件、有效期 稳定性研究是变更研究中重要内容,变更研究之间的关系,工艺、辅料、规格等的变更,稳定性研究,贮存条件,包装,有效期变更,关注关联变更,一定的贮存条件、一定的包装下确定有效期,二、变更研究中稳定性研究的技术要求 样品的批次和规模 包装及放置条件 考察时间表 分析方法 试验目的（方法） 考察项目(指标）,样品的批次和规模 一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试验采用三批样品进行。 研究用样品采用中试以上规模生产的样品（接近大生产规模）。影响因素试验研究用样品也可以采用小试规模样品进行。 包装及放置条件 原料药的加速试验和长期试验所用包装采用

3、模拟上市小包装，所用材料和封条条件应与大包装一致。药物制剂加速和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。 放置条件的设置应充分考虑到药品在贮藏、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。 所用设备应能较好地对试验要求的环境条件进行控制和监测。,考察时间点和期限 考察时间点的设置应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。分别于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、24个月取样检测。 如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。 分析方法 稳定性试验研究应采用专属性强、准确

4、、精密、灵敏的分析方法，并对方法进行验证，以保证稳定性结果的可靠性。 为了确定药物的稳定性，对不同取样时间点成分的一致性应进行比较研究。,稳定性研究内容 影响因素试验 加速试验 长期试验,试验目的 影响因素试验：在剧烈条件下探讨药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及所含成分的变化情况。为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、有关物质的控制提供依据。并为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供参考。 加速试验：在加速条件下进行的稳定性试验、其目的是在较短的时间内，了解原料或制剂的化学、物理和生物学方面的变化，为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，

5、并初步预测药品的稳定性。 长期试验：在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验，为制订药物的有效期提供依据。,影响因素试验 影响因素试验一般包括高温、高湿、强光照射试验。一般将供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿）。摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚的薄层进行试验。对于制剂产品，一般采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行，如试验结果不明确，应加试两个批号的样品。,加速试验 一般应在402 、rh75%5%条件下进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样进行检测考察指标。 在302、rh65%5%条件下（可用nacro4饱和溶液，30, rh64.8

6、%)进行6个月试验。 对采用不可透过性包装的液体制剂，如合剂、乳剂、注射剂等的稳定性研究中可不要求相对湿度。 对采用半通透性的容器包装的液体制剂，如塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在402 、rh20%5%条件下。,加速试验 膏药、胶剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂等制剂可直接采用302、rh65%5%条件进行试验。 对温度敏感药物（需在冰箱中4-8冷藏保存）的加速试验可在252 、rh60%5%条件下同法进行。 需要冷冻保存的药品可不进行加速试验（冻融试验）,长期试验 在接近药品实际贮存条件下进行的稳定性试验，可在室温（常温）条件下进行试验，建议在室温252、rh60%10%条件

7、下试验。 对温度特别敏感药物的长期试验可在62条件下进行试验，取样时间同上。,稳定性研究考察项目 药品的稳定性是指中药、天然药物（原料或制剂） 的理化、化学、生物学特征发生变化的程度。 质量标准中所选项目应达到先阶段要求 对考察项目进行全面考察,稳定性研究考察项目 药品的稳定性是指中药、天然药物（原料或制剂)的理化、化学、生物学特征发生变化的程度。 质量标准中所选项目应达到先阶段要求 对考察项目进行全面考察,根据所含成分特性和/或制剂要求设置，选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目。 考察项目可分为物理、化学、生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应结合药

8、品的特性进行。,结合剂型的需要，增加特殊的考察项目。 橡胶膏剂：考察耐寒、耐火、皮肤刺激性试验等 贴膏剂：增加透皮吸收试验 栓剂：阴道片、软膏等腔道给药:增加粘膜刺激性试验、过敏试验 糖浆剂：ph、相对密度 注射剂的稳定性研究：除遵循上述原则外，还应考察指纹图谱的变化情况、制剂安全性、可见异物、不溶性微粒、大分子物质等。 配伍稳定性研究：小针或冻干粉加入到输液中给药时考察。,举例： 软胶囊：性状、囊壳脆碎度、水分、崩解时限、溶出度、考察温度等 挥发性成分：,四、变更贮存条件、有效性研究的技术要求,三、变更申请中稳定性研究存在问题 数据不全（批号、考察时间范围、检测数据、批产量、包装、贮存条件等

9、） 质量标准未达到现阶段要求 考察项目不全面 考察项目针对性不强如含有不稳定性成分，含有挥发性成分，稳定性可能存在问题的剂型如软胶囊、口服液等 未进行稳定性对比考察 稳定性考察时间较短 未关注包材的适用范围如pvc硬片用于口服液包装 未明确稳定性试验所用具体包装必要时提供实物照片 对于多包装品种，如瓶装和铝箔同时使用时，仅对一种包装的样品进行稳定性考察。,四、变更贮存条件、有效期研究的技术要求,变更贮存条件、有效期可能包含以下几种情况: 严格贮藏条件、缩短有效期 放宽贮藏条件、延长有效期,变更贮存条件或有效期一般属于类变更 稳定性试验方案与原产品上市注册时一致， 原质量控制项目（完善）和实验方

10、法不变 生产工艺或制剂处方发生不变， 直接接触药品的包装材料和容器（或贮藏条件）不变否则需根据变更情况进行相应的研究工作。,放宽贮存条件、延长有效期 关注一下问题 中药成分的复杂性 全面考察 慎重,严格产品贮存条件、缩短有效性 这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效性和/或严格产品贮存条件。 一般而言，通过缩短产品有效期和/或严格产品贮存条件，可以更好地保证产品质量。,需提供的研究资料 变更的原因，说明变更的具体情况，变更的必要性和合理性。 稳定性研究资料，包括与变更前条件的稳定性情况的比较。 稳定性研究中注意考察指标的选择及考查的全面性。,举例： 遮光：是指

11、不透光的容器包装，例如棕色容器或黑色。包装材料包裹的无色透明、半透明容器。 密闭：是指将容器密闭，以防止尘土及异物进入。 密封：是指将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入。 阴凉处：是指不超过20。 凉暗处：是指避并不超过20。 冷处：是指210。 常温：是指1030。 室温：是指25。,五、变更包装材料/容器研究的技术要求,注药品册管理办法附件四 注册事项10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器 注册事项21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外） 提供连续3个批号的样

12、品检验报告书（省药检所复核报告）、药物稳定性研究的试验资料、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,药品包装材料和容器的组成 直接接触药品的包装材料和日期 外包装 附属物（如给药器具、药棉、干燥剂等）,对包装材料/容器的要求： 变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用，至少不降低其保护作用（材料本身在拟定的剂型和给药途径下是安全的）。 药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。（和原料药或制剂具有良好的相容性） 变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求。 并已获得药品包装材料和容器注册证得材料。,对研究工作的要求： 研究工作需根据药品包装材料的适用

13、范围，包装容器系统的特点，剂型的特点，药品的给药途径等综合进行。 研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响。 药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。,分为以下五种情况： 变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状，其前提条件是包装材料的类型和质量标准未发生改变或严格。 变更直接接触药品的包装材料和容器，这类变更只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体或液体制剂（如软膏、乳剂、洗剂、口服溶液等）。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。 变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状，由于此项变更可能引起包装容器

14、上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。,以上三类情形，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料： 变更的原因，说明变更的具体情况，变更的必要性和合理性。 变更前后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的一句。变更前后包装材料相关性特征的对比数据，如对水蒸气的渗透能力、包装容器情况等。 变更后连续3批样品的检验报告书。 稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。,变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物 此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致，需注意

15、所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免无服用，并在包装标签中明确注明。 此类变更还包括在包装容器中增加或除去药棉等惰性填充物，但需注意变更产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。 此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况，说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。,此类变更一般对药品可能产生较显著的影响 除（二）中提及的直接接触药品的包装材料改变。 对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：将玻璃安瓿变更为带有丁基胶塞的玻璃瓶；从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变。 去除具有遮光、

16、防潮等作用的功能性外包装。 包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中阀门系统。 变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。,此类变更一般对药品可能产生较显著的影响 需进行较系统的研究验证工作： 变更的原因，说明变更的具体情况，变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。 变更前后包装材料的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。 变更后连续3批样品的检验报告书。 稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较，稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需要关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分渗出或迁移至产品外，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。,对于以上（一）-（四）类情形，如果符合其前提条件的限制（如半固体和液体制剂中不得含有有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究