新冠从临床到基础再到临床的认知(3)(干货分享)

1、,新冠从临床到基础再到临床的认知(3)(干货分享),2,COVID临床 发病因素,病毒因素 组织嗜性 感染途径 稳定性 气溶胶中的复制和释放 宿主因素 年龄 免疫状态 潜在疾病 适应性 大多呼吸道病毒感染都可能出现重症病例，问题主要在于宿主；免疫力降低的因素主要有情绪心理睡眠、过度劳累和自然老化等方面； 环境因素 吸入量 暴露 职业 生活方式（日托 公交）吸入量 新发病毒各年龄普遍易感，可以假设与各年龄段的发病率与暴露机会有关。年轻人无症状(中位年龄32y)多，重症也不少见；老年发病多，重症更多；影响吸入量的因素众多。有一定防护的人群吸入少、密切接触方式吸入病毒量大（HLJ），可能影响发病的轻

2、重。,3,COVID临床潜伏期,COVID 37 天，中位5天， 114 天，最长24天潜伏期 SARS 27天，部分可长达10天，极少数长达14天； MERS 26天，可长达14天。 潜伏期和病程早期阶段，人体以非特异性免疫为主。潜伏期病毒与人体免疫力处于相对平衡状态时，病毒可长期潜伏在人体组织内，不引起症状。 潜伏期长短和 1初始进入感染者体内的病毒数量、病毒的毒力有关。一般初始病毒量越大，潜伏期越短，病情越重。反之亦可能。2和免疫力，免疫调控方式有关。病毒强弱，是个体认为的强弱，即个体反应性。,4,COVID临床与病毒载量,疾病早期，病程1至3天，患者临床症状轻或者没有症状，胸部CT细微

3、病变。 疾病进展期，病程4至14天，病情进行性加重，临床出现明显咳嗽、发热、胸闷、喘憋，胸部CT表现为初期渗出性病变增多、病变范围扩大，指氧饱和度进行性下降，大部分患者在病程14天左右逐渐恢复。 疾病恢复期，在病程14至21天，体温渐正常，呼吸道症状逐渐减轻消失。 新冠肺炎的病毒负荷变化趋势与流感类似。病毒载量会在症状出现后5-7天达到最高峰，此后逐渐下降，但重症患者的气管内吸引物检测，没有这种变化趋势。老年患者的年龄越大病毒负荷越高。-枊叶刀 WH： COVID-19重症患者的平均病毒转阴时间为20天，最长持续时间甚至为37天；“上海 轻症病人平均2-4天咽拭子核酸转阴”； 提示：病毒载量/

4、病情/细胞因子水平一致性。病毒负荷达峰时间与重症起病时间一致；轻病人的病毒清除快；,5,COVID临床表现,SARS一般症状表现为肺炎，不是肺炎的很少，而且一发病就很重。COVID 80%以上是轻症患者，相当一部分没有肺炎。 感染者无症状约50%；发病者重症占14%，危重症5%（一个稍强的病毒，较高RO的疫情，一点点末日病毒特征） 。 “COVID有些患者会在7到10天左右时，突然病情加重。（是） “重症病人不一定体温高，体温不是很高的患者，不少最后发展为重症和危重症。 发热可能不是确定疾病严重程度的有用标准。（人多了什么都会有） “不要相信临床症状的改善，因为这些患者容易反复，特别是在疾病的

5、第一周。看上去还好，一下子就不行了。”（这些病人看似轻症，但血象变化和心率增快提供线索，也可能有血栓、心肌炎、心律失常等。） 重症并发低血压休克患者占71，而没有明显的继发感染证据（渗漏机制） 最常见的死因是呼吸衰竭，50-80%的气管插管后死亡（于细菌感染）。” 印象：个体免疫水平和免疫机制与病情的关系,6,COVID危重症临床,疫情早期金银潭医院收治的710例COVID-19，危重症52例。 平均年龄为59.7岁（年轻的重症病人不少见）与存活者相比，死亡患者的年龄更大（64.6岁vs. 51.9岁），更易发生ARDS（26例81% vs 9例45% 。 发热51例（98%），6例（11%）

6、直到出现症状后的2-8天后才发热。 慢性基础疾病（心脑血管疾病、糖尿病等）者21例（40%） 多器官功能损伤：肺ARDS 35例（67%），急性肾损伤15例（29%），心肌损伤12例（23%），肝功能不全15例（29%），气胸1例（2%）；机械通气37例（71%）；院感7例（13.5%）（肺内皮靶肾心中毒）,7,COVID临床病理学,一 肺脏 肺脏呈不同程度的实变。肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成；渗出细胞主要为单核和巨噬细胞-。II 型肺泡上皮细胞显著增生-。Il 型肺泡上皮细胞和巨噬细胞内可见包涵体。肺泡隔血管充血、水肿，可见单核和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成。2例轻症病例

7、：病毒性间质性肺炎，间质性肺水肿相对比较突出，气腔内大量中性粒细胞和吞噬细胞，未见透明膜形成。 支气管黏膜部分上皮脱落，腔内可见黏液及黏液栓形成。-支气管黏膜上皮和 Il 型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒。 二 脾脏、肺门淋巴结和骨髓 脾脏明显缩小。淋巴细胞数量明显减少-淋巴结淋巴细胞数量较少，可见坏死。免疫组化染色显示脾脏和淋巴结内 CD4+T 和 CD8+T 细胞均减少。骨髓三系细胞数量减少。 三全身多器官损害 肾脏、心脏、肠道、泌尿系统,8,COVID病理印象,重症COVID肺部病理表现弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成符合ARDS，总体表现与SARS、MERS相似；直接死因 免疫系统的炎

8、症损害严重；淋巴细胞耗竭现象在重症或危重症患者身上出现概率为100%。 CoV可直接感染人单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞。淋巴细胞耗竭现象也可继发于T淋巴细胞的激活。目前并没有证据表明新型冠状病毒会直接攻击免疫系统，因此，淋巴细胞减少可能是一种免疫防御后免疫系统耗竭的继发表现。 COVID重症后期严重的免疫低下状态，死亡病人表现免疫衰竭。 全身多器官如肾脏、心脏、肠道、泌尿系统等损害（病变轻，归于继发性免疫性损伤）,9,COVID病理提示,普通病毒性肺炎死亡原因 1/3免疫功能正常人群中多由于机体防御机制过度激活而引起全身炎症反应综合症，导致多器官功能障碍或衰竭。 1/3在合并免疫功能低下的患

9、者中，是由于致病微生物不能被局限、杀灭，直接播散入血造成MOF 1/3 直接死亡原因基础疾病，同样可表现为MODS- COVID确诊者死亡率1.38%,全部感染者0.66%；死亡与年龄:40y后 0.3%,50后1.25%,60后4%,70后8.6%,80后13.4%。随着年龄免疫细胞的功能和数量都不断下降，X于免疫衰竭，是一场免疫战争,10,COVID发病机理 呼吸道病毒免疫反应,人体抵御病毒的三道防线：物理屏障 非特异性免疫 特异性免疫 一、呼吸道物理屏障 鼻毛浓密黏膜分泌的粘液多，就越容易通过物理的方式将病毒排出；冬天干/喝水/口罩 二、血液中的补体系统两种抗病毒效应：1补体系统被激活，

10、介导被感染细胞表面打孔，诱导细胞死亡，快速清除细胞内病毒；2补体介导巨噬细胞吞噬；3 三、肺上皮细胞自身的免疫力 COV Spike-ACE2介导进肺泡上皮，激活细胞I型干扰素合成，阻止病毒细胞内复制。 补体成分主要是由肝脏的细胞所产生，当肝脏功能不好时，补体的量会降低。 个体免疫力不强，I型干扰素产量很低，则病毒在肺上皮细胞内的复制和扩增将不受限制。 四、固有细胞免疫（先天免疫细胞）包括巨噬细胞对病毒颗粒的吞噬与降解、浆细胞样树突状细胞大量释放I型干扰素、自然杀伤细胞对病毒感染细胞的杀伤等，病毒入侵后096小时内发生；同时抗原提呈细胞识别加工抗原。 在大多数情况下，与CoV相关的肺部和全身炎

11、症反应是由先天免疫系统在识别出病毒时触发的。不同的个体乃至同一个体在不同的状态下，呼吸道固有免疫细胞的数量和功能状态是不同的，防御效果有差异的。而T B细胞免疫为特征的获得性免疫功能是与脾、骨髓功能有关，相对稳定。,11,COVID发病机理 呼吸道病毒免疫反应,五、获得性细胞免疫即T细胞和B细胞两种，抗病毒的决定力量。巨噬细胞、树突状细胞-(提呈信号)-辅助T细胞CD4（分析）-细胞毒 CD8-T细胞（杀灭感染细胞 V复制）- B细胞，免疫记忆（持续）。抗体在感染后4d开始, 高亲和力抗体需要约1周诱导期，2周左右达峰（轻重症病人可能没有区别）。 COV某种方式进入体内，潜伏期和病程早期阶段，

12、人体以非特异性免疫为主，（快、弱、广、变、摔锅，边防军），症状无或轻。因为特异性免疫出现（慢、强、专、稳、记性），其时可能/如果因为非特异免疫功能弱不能清除/而出现病毒的大量繁殖，几天（4-7）后，特异免疫功能激活，其作用强大，可能反应激烈（中央军） 先天免疫有强弱，获得性细胞免疫有快慢，但都能达到一定强度（+、- -、- +模型，更可能有前弱后慢）；病毒强弱，是个体认为的强弱，存在免疫调控的差异。 先天和获得性免疫之间联系紧密。,12,COVID发病机理 呼吸道病毒免疫病理学,普通上呼吸道感染 病毒嗜上皮性，粘膜肥大细胞释放炎症介质组胺和前列腺素等；COV新发；嗜肺气道上皮、血管内皮等，表现

13、广泛。 免疫病理学：1 细胞介导的免疫病理，型超敏反应，感染病毒的靶细胞损伤；2抗体介导的免疫损伤：II型交叉抗体导致自身免疫病；型超超敏反应免疫复合物病如肾病；I型IgE抗体与抗原结合？3免疫抑制（特异非特异性免疫功能低下）导致慢性感染或病毒直接侵犯免疫细胞；4补体、细胞因子/炎症介质的作用； 免疫细胞因子：介导免疫细胞间的相互作用，调节细胞生长分化和功能、调节免疫应答、参与炎症反应、创伤愈合。 细胞因子双向作用：大量的炎性因子目的是杀灭病毒。过多释放，伤及自身组织器官。,13,COVID发病机理 免疫性炎症反应,免疫性炎症反应：免疫反应不一定导致炎症反应，如非致病菌免疫应答。致病性病毒感染

14、早期通常是免疫反应为主，炎性反应为辅。活化免疫细胞产生细胞因子/炎症介质，炎症因子又激活免疫细胞。炎症是病理学概念，是免疫反应的临床表现，剧烈的免疫反应往往同时引起强烈的炎症反应。 重症病生：COVID是COV病毒靶器官肺和血管为主的，感染和炎性介质引起的肺等组织细胞损伤和全身的继发性免疫损伤，出现细胞破坏、血管渗漏、凝血异常、低氧低灌注、嗜血反应；表现为包括靶脏器的充血、水肿、发热，血流动力学不稳定、肺外心，脑、肾和肝脏等多脏器（免疫性和中毒性）功能损伤和高凝状态、血细胞减少、继发性感染等，免疫器官耗竭。,14,COVID发病机理 炎症介质的临床表现,15,COVID发病机理 重症与细胞因子

15、风暴,COV-CSS：先天性和适应性免疫反应激活免疫细胞和非免疫细胞（如内皮细胞），释放大量细胞因子如 TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-、MCP-1 和 IL-8 等，细胞因子再招募、活化大量免疫细胞，分泌更多促炎性因子导致正反馈循环，当反馈调节机制失灵，炎性因子过度过度升高（CSS），更多人体自身细胞破坏和自身免疫性损伤，机体进入无差别终极攻击模式，而这早就开始，只不过当时处于代偿之中； CSS是1严重病毒感染2 免疫功能异常过激的反应。CSS是人为描述。控制细胞因子风暴的机制不明。BRISC复合物认为可以调节免疫信号。 CSS标志一种失控和功能失调的免疫反应，在一种过度活

16、跃、持续放大的免疫反应，涉及淋巴细胞和巨噬细胞的持续激活和扩增，大量细胞因子产生。 活化T细胞和单核巨噬细胞释放的IL-6等炎性因子，通常可以作为细胞因子风暴中疾病严重程度和预后指标的生物标志物；,16,COVID感染谱,感染谱是机体感染了病原体后，经过传染过程，所表现出的轻重不等的临床表现。根据人体免疫系统（强、中等/弱，前弱后强等）和病毒数量（开始便多，后来增多）和毒力的强弱，感染过程可以出现多种不同的结局。这几种状态可以移行或转化，呈现动态变化,小结：COVID发病与感染病毒的数量和机体的免疫反应有关； 重症COVID由于病毒的致病力和病毒数量大+机体过激的免疫反应； 个体对病毒的反应性

17、，是免疫学基础研究和临床的难题；,17,感染谱1 无症状感染者,隐性感染者：人体固有免疫强，病毒相对数量较少、较弱的时候，可以把病毒直接阻挡在体外或者直接消灭，人体并不会有任何症状。 30%-60%的感染者无症状者，病毒载量与其他患者无明显差异，核酸等阳性，传播病毒的能力1/3，免疫力形成。此多年轻； 儿童感冒发病快恢复快可能就和免疫反应迅速有关。但成人短短几天内（4d）较少形成特异免疫并且非常有力。 病毒携带者？机体的免疫力偏弱，病毒的毒力和数量也一般，双方纠缠的时间过长，发生一定的免疫抑制、免疫逃逸。病毒低水平复制，机体成为病毒的携带者，产生缓慢损害。比如乙肝病毒携带者。另一种可能的情况是

18、病毒定植，携带者没有抗体，不确定。,18,感染谱2 轻型、普通型,轻型COVID 临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。 普通型COVID 有发热、呼吸道等症状，影像学肺炎表现 COVID患者多属于这类情况：可能 病人的适应性免疫力很强，机体产生大量的抗体去消灭病毒。这时可能有较长时间的潜伏期后发病，最终将病毒消灭； 病毒数量少；第三、第四代传染病人，疫情后期，病毒毒力轻； 免疫系统不敏感；COVID有潜伏期长达14-30天 多方面因素,19,感染谱3 重症、危重症,重症 宿主免疫力强，病毒强，或感染初始病人一过性固有免疫力下降（日常感染中常见）/吸入的病毒数量大，感染后免疫力不断增强的过程中，出

19、现超常自身免疫性破坏，抗体既消灭了病毒，也造成宿主破坏。患者潜伏期短，起病早期（2-3天）进行性加重，1周出现呼吸衰竭；病人赶上特异免疫初步形成，可能迅速好转（鲍），也会转入危重症。 危重症 重症病人由于自身免疫功能（后述）或病毒方面的某种机制，病毒载量大，免疫反应持续激活并表现过激，炎症反应过重，发生大量自体细胞损伤破坏，达到失控的程度，出现“炎症风暴”，随之出现ARDS、MOF。,20,感染谱4 轻症转化为重症,7轻症转化为重症危重症 这种病人或许潜伏期较为普通，开始症状也比较普通，病人特异免疫能力是正常的，大多是可能恢复的，但在病程早期（5-7d后）或病程中期（7-14d）病情突然加重；

20、大多预后尚好。 早期，在大多数情况下，与CoV相关的肺部和全身炎症反应是由先天免疫系统在识别出病毒时触发的。病毒量不很大，固有免疫相对反应一般，病毒初始感染时免疫细胞也未能捕获并有效完成抗原提呈，特异免疫反应形成滞后，未及时阻止病毒复制扩散。直到特异免疫反应形成就出现较大免疫炎症反应（先天弱获得强）。 中期，可能见于重大疫情期间，发病后休息不好（文亮）、精神情绪不良、生活事件、治疗不足、延迟诊疗等因素，或因为病毒的免疫抑制作用，发病后出现免疫功能暂时/一过性低下，病毒持续复制或加速复制，病毒感染的细胞数量多，获得性免疫力迟早出来拼死一战。并发症、合并感染、潜在疾病的加重不计其中。,21,感染谱

21、5 免疫低下者、高危人群感染质,老年、基础疾病、免疫力低者：非特异免疫不能阻止病毒复制扩散，病毒数量大，特异性免疫形成慢，但老年和此类病人的免疫反应同样可以很剧烈，重症比例高。病人发病症状不典型，甚至无过多临床症状时突然多器官衰竭； 免疫缺陷者：不太会形成典型的炎症风暴和影像变化，不妄议。,22,重症COVID早期识别和治疗理念,否,否,I 级,否,是,是,是,III 级（7190 分）,IV 级（91130 分）,V 级（130 分）,II 级（70 分）,对下述项目评分： 人口统计变异值 合并疾病情况 医生观察结果 实验室及X线检查结果,患者年龄 50 岁吗？,患者是否合并有下述疾病： 肿

22、瘤；充血性心力衰竭；脑血管疾病；肾脏疾病；肝脏疾病,患者是否伴有下述异常情况： 精神状态改变；脉搏 125/分；呼吸频率 30次/分；收缩压 90 mmHg；体温 35C 或 40C,死亡风险预测力高；特异性较高，但敏感性的变异大,借鉴：重症CAP入院评估 PORT评分系统,23,借鉴：腺病毒肺炎重症化早期识别,重症早期： 体温39.5不降大于3天；低热病人病程中出现高热； 精神萎靡不振，衰竭； 咳嗽加重，刺激性干咳，咳嗽剧烈伴胸闷气急；深吸气不能吸到底，深吸气后咳嗽 心率增快；心率大于90-100次/分；活动后胸闷气急； 呼吸频率增快，大于是25次/分；PaO2小于70%； 血压不稳定，血压

23、偏低下降大于20%； 甲强龙治疗中体温复升或不降； 治疗中肺部阴影短期内增大，早期治疗中出现新发病灶； 短期内血小板下降、纤维蛋白原、D二聚体增高、CRP显著高 危重症早期： 精神萎靡不振，衰竭；面色肤色灰暗，血压下降，PA0260%，呼吸衰竭，呼吸困难出现三凹症感染性休克等,24,借鉴：甲流肺炎重症早期临床特征,高热不退；肺部影像学改变进展快；合并其他脏器损伤 血气分析较指脉氧更敏感。部分重症病例相对早期时自觉症状较轻，喘憋不明显，血氧饱和度也不低。但血气分析却显示明显异常。其实这是较佳的早期干预的窗口期。 对于重症疑似病例、高危人群，尽早的行血气分析，对确定病情，指导治疗有重要的意义。,2

24、5,借鉴： SARS病程与重症化早期预警模型,病程初期（第一周），以高热不退为主要表现，化验可有血 WBC下降或不高，胸片检查可表现正常或小片状阴影CT检查敏感性更高。 极期（第二周），呼吸道症状逐渐加重，干咳比较突出，胸闷气短常见，重患者呼吸困难明显，有低氧血症，需呼吸机辅助呼吸；此期胸片进展较快，可出现肺部多叶的炎症渗出性改变或实变。 病程的第4-5周左右，病情进入缓解期和恢复期，大部分者预后良好。 发现31.3%的重型SARS患者入院时为轻型患者。 SARS重症化早期预警模型与年龄、病后高热持续时间、红细胞沉降率和呼吸功能不全持续时间有关，敏感性好86%，特异性强80%。,26,COVI

25、D 重症化早期指标,詹庆元发现：3项指标可提示住院患者将出现临床恶化：中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR) 升高、低血钠症、肺部磨砂玻璃影伴实变。 胡必杰 ：如果T淋巴细胞亚群CD4指标绝对值小于400，就容易重症化。小于200甚至100，要采取更强有力的措施阻止重症化。 同济医院呼吸内科：COVID住院12周时，病情会突然恶化，白细胞介素-2受体（IL-2R）、IL-6的表达水平，与病情严重程度有明显相关性，病情越重，表达水平越高。 汉口医院和南方医院联合发布：新冠肺炎疫情爆发早期患者死亡风险预测模型，发现患者的年龄和C反应蛋白(CRP)是预测死亡的独立危险因素。3级风险的患者（年龄高于60岁

26、，C反应蛋白高于34 mg/L）12天内死亡率为33.2%，显著高于2级风险(5.6%)和1级风险(0%)。 云南省第一人民医院： “基于人工智能的新型冠状病毒肺炎临床决策支持系统-重症分析”模块，纳入“入院氧饱和度、发热、咳嗽、咽痛、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、影像学表现”等25项临床数据 455：根据免疫学及常规检查结果，借鉴CRS的分层及管理方案，评估CRS导致的肺、肝、肾等的功能损伤。,27,COVID重型、危重型临床预警指标,重型、危重型临床预警指标（7版） 外周血淋巴细胞进行性下降；SARS-CoV-2感染也会导致巨噬细胞和淋巴细胞焦亡；约82.1%感染者外周淋巴细胞低下；2.

27、外周血炎症因子如IL-6、C反应蛋白进行性上升；3. 乳酸进行性升高；4. 肺内病变在短期内迅速进展第7版新冠肺炎诊疗方案。 D-二聚体、C-反应蛋白、白细胞介素-6水平升高，还有淋巴细胞持续低，白细胞升高，血小板下降等，提示新冠肺炎患者存在血凝块形成、严重炎症、细胞因子风暴。“发热可能不是确定疾病严重程度的有用标准” ？但是极重要的临床观察指标吧。,COVID 重型标准（7版） 1. 出现气促，RR 30次/分；2. 静息状态下，指氧饱和度 93%；3. 动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）300mmHg 4. 肺部影像学 2448 小时内病灶明显进展 50%按重型管理。成人符合任

28、何一条。,28,COVID重症诊治理念,重症和危重症病毒性肺炎的诊治，是建立在经验性的多因素合理权衡基础上的一个连续动态的过程。充分认识到预后的严重性，重视临床事件和临床变化趋势，有助于重症病毒性肺炎的及早识别和治疗决策。建立有效的病情评估系统应用于重症病人的早期诊断，并积极推进如液体复苏、抗炎治疗、抗凝治疗等措施的前移，可以阻止轻症向重症的转化，对降低重症病死率具有重要意义。CAO2014 早期治疗，防止轻症向重症转化。 “上海经验2020”,29,COVID重症化早期治疗理念,对症、支持治疗 充分缓解症状，维持液体平衡和细胞器官循环等正常的生理状态，保护自身的免疫力，避免基础疾病的加重；强

29、化和保护性策略； 抗病毒、抗炎治疗有效抗病毒有决定性意义，病毒性疾病自愈的防御型理念面临极大挑战；非/GC的合理用药，可控制炎症反应程度，延缓病情进程，为免疫系统赢得时间； 重症策略前移 液体复苏、抗炎、抗凝、免疫调节治疗等用于重症前期，可以预防和延缓病情进展。 除了有抗病毒，什么是关键性治疗？有效的组合方案？个体化的要点？,30,一、 一般治疗,重症监测，列入重症监测对象，建立重症量表 密切监测生命体征、尿量、指氧饱和度等。 监测血常规、尿常规、CRP、生化指标（肝酶、心肌酶、肾功能等）、凝血功能、细胞因子检测。 动脉血气分析优于指氧饱和度 胸部CT复查 1/2日 免疫学功能的检查：淋巴细胞

30、亚群、辅助调节性T细胞、细胞因子、免疫球蛋白、血清铁蛋白等。 基础疾病的监测,31,卧床休息,卧床休息、适当活动、多喝水、少折腾 心理支持 疾病暴发流行期间与散发发病时的个体心理差异巨大，不少病人应积极给予快速抗焦虑药物为主的治疗，临床恰当地鼓励病人，相关措施不得影响病人的治疗氛围，帮助病人自我调控情绪，减轻应激反应并至病人达到持续稳定的心理状态； 氧疗 必要时须有保障,32,心理支持 控制创伤应激反应,药物治疗：常用的治疗药物有SSRI 类抗抑郁药、苯二氮类和受体阻滞剂等。 初期为了快速控制焦虑等不适症状，应按需加用苯二氮类药物。在SSRI类药物治疗3-4周逐渐起效，此时需逐渐减停苯二氮类药

31、物。 劳拉西泮的推荐初始剂量为1-2mg/日，分2-4次服用，或按需服用。阿普唑仑同。 对出现心率持续升高，胸闷的患者，可以再加用一种受体阻滞剂治疗，原则上症状改善后，即可停用。 认知和行为等专业心理治疗通常是后期的重点。,33,充足睡眠 睡眠与病毒感染的发病率证据,存在与平均睡眠时间的分级关联：睡眠少于7小时的参与者比睡眠8小时或更长时间的参与者患感冒的可能性高2.94倍（95置信区间，1.18-7.30） 。 睡眠效率低于92的参与者比效率达到98或更高的参与者患感冒的可能性高5.50倍（95CI，2.08-14.48）。 这些关系无法通过挑战前病毒特异性抗体滴度，人口统计学，一年四季，体

32、重，社会经济状况，心理变量或健康习惯的差异来解释。感到休息的天数与感冒无关。 结论暴露于鼻病毒前几周的睡眠效率差和睡眠时间短与疾病抵抗力降低有关。,34,营养支持 蛋白质,饮食构成：足量蛋白质、维生素ACE等、微量元素（铁锌硒等）、* 饮食方式：易消化半流汁，多喝鸡汤、肉菜汁等； 蛋白质是构成抗体和免疫球蛋白IgA、IgM和IgG和补体主要成分，是构成白细胞、淋巴细胞和吞噬细胞等主要成分(含量90)。负氮归因于机体应激反应，代谢紊乱以及能量供求的失衡： 患者因感染、发热、机械通气治疗存在高炎症、高应激反应，机体处于高分解代谢状态，能量消耗增加； 机体出现代谢紊乱，糖异生增加，胰岛素抵抗，糖代谢

33、障碍，蛋白质分解代谢增加，机体出现负氮平衡； 患者长期卧床出现厌食，导致严重摄入不足；腹泻导致的胃肠道功能障碍，营养吸收不良。因此当机体出现营养不良，肌肉蛋白合成减少，呼吸肌功能降低，出现呼吸肌无力，进而加重病情。,35,均衡营养 微量元素和维生素,VIT C 1-3g，恢复期后0.1g。过量不良反应：每日服14g，有时引起腹泻、皮疹、胃酸增多、胃液反流，深静脉血栓形成、血管内溶血或凝血等，每日用量超过5g时，可导致溶血，重者可致命。 维生素A能促进糖蛋白的合成,细胞膜表面的蛋白主要是糖蛋白,免疫球蛋白也是糖蛋白.呼吸道上皮细胞缺乏抵抗力。 维生素B1,B2等多种元素都与人体非特异性免疫功能有

34、关。除了做到一日三餐全面均衡适量外,还可以补充金施尔康多维元素片。 微量元素锌,硒, 锌片可减少普通感冒的天数。,36,COVID重症营养支持方法,按照五阶梯方法实施营养治疗，膳食+营养教育、口服肠内营养（ONS）、管饲肠内营养、补充性肠外营养（SPN）及全肠外营养（TPN）。 必要时提供非浓缩型肠内营养制剂，短肽型口服制剂,37,二、对症治疗,日常呼吸道病毒相关炎性介质，主要是组胺、前列腺素释放导致一系列相应的临床症状。COVID重症阶段涉及广泛的炎症途径； 对症目标：充分缓解症状，充分保障进食和睡眠； 退热的目标：舒服点a little comfortable feeling 低中度发热如

35、果伴有明显的头痛全身不适，应该予退热。 重症及时退热好处：减少体内氧耗，进而减轻肺脏负担和减少吸氧量，最终减少肺损伤；,38,日常退热药物的安全使用,日夜百服宁 对乙酰氨基酚成人最大日剂量4片/ 2 g 1）有肝脏疾病者：优选布洛芬 2）哮喘消化道溃疡心脏病高血压腹泻呕吐：优选对乙酰氨基酚 3）有肾脏疾病：（布洛芬和对乙酰氨基酚都慎用，遵医嘱） 莲花清瘟对COVID19引起的TNF-、IL-6、CCL2/MCP-1和CXCL-10/IP-10炎症因子表达显示出抑制作用。 防止大量出汗、腹泻脱水！,物理降温是肯定有降温效果退热措施，副作用最小，可以单独或与其他降温措施合用的降温方法。 物理降温也

36、是难治性发热的治疗措施的基础。 体内白细胞大概在38度左右抗感染能力最强？一般掌握的是口温38.5度，腋温38度以上使用退热药物。,39,顽固性发热处理,高热持续1-2小时，可以考虑更换一种退热剂，继续物理降温，增加冰袋等；口服或静脉较多量补液等； 少部分3-6小时的严重持续发热、一般药物等措施无效的高热，降温毯、低温液体输注、血管内降温的措施。 常用感冒药对重症感染的退热效果差，原因一是炎症反应过于剧烈，二是重症病人的炎症通路更广泛，非甾体类不能覆盖，对症治疗时需要其它抗炎、免疫抑制性治疗措施； 激素类虽是广谱抗炎药，对IL途径炎症反应和过激的炎症即便较大剂量效果也差，必要时联合靶向药物等等

37、退热治疗。,40,止咳化痰,咳嗽影响睡眠休息进食情绪等，导致并发症和全身消耗。 咳嗽明显者酌用中枢性镇咳药，如右美沙芬或可待因等复方制剂 剧烈顽固性咳嗽的原因和处理方法：试用支舒剂、顺尔宁或吸入激素，阿片类、镇静剂 口罩呼吸道隔离的间接好处是，温湿气体保护呼吸道粘膜，缓解咳嗽。 祛痰药物如氨溴索等能对患者呼吸道内黏液进行稀释或溶解，保持气道通畅，缓解咳嗽，有助于改善缺氧状态；溴己新据说还抗病毒呢！,41,全身酸痛肌痛乏力,全身肌痛、乏力部分是由于乳酸积聚引起的，但是根本是与前列腺素等炎症介质有关，非甾体抗炎药有效。激素对缓解此类症状有一定作用，但除非过于剧烈。 日常方法：热水浴，多渴水,42,

38、三、支持治疗,支持治疗就是有针对性的生理机能和免疫功能的保护、 维持、加强和预防治疗： 充分补液 维持细胞内环境稳定 心脏等器官营养功能支持 胰岛素极化液 肾脏微循环和早期抗凝治疗 肝脾等免疫支持 预防继发感染积极治疗并发症等 氧疗和基础疾病的及时处置,43,足量补液, 重症早期，充分补足容量！维护水电酸碱平衡。特别是患者心率大于基础值的 20%或血压下降大约基础值 20%以上时，若伴有皮肤灌注不良和尿量减少 ，排除其它原因，给予液体复苏（重症者并发低血压71）； 重症后期，ARDS保守性液体管理 。ARDS前期临床需要结合肺水肿的可能性（呼吸困难，尿量）小心把握液体入量； 部分病人重症化始于

39、容量不足。入院充分评估病人入院前的进食、饮水、发热、出汗和尿量情况；结合体征，充分评估病人的病情阶段、容量状况，明确脱水情况的严重程度； SARS病毒的靶细胞为上皮和内皮细胞,重症化阶段容易出现肺泡毛细血管屏障破坏,血管通透性增加,肺泡和全身大量液体渗出,造成有效容量不足； 鼓励病人多饮水，或给予多补液，每日目标尿量大于2000ml，尤其高热病人。补水充足对免疫系统有巨大影响。水冲洗毒素，利于血流和淋巴流动；有助于人体各系统。,44,胰岛素极化液 SARS经验,胰岛素是蛋白同化激素，在代谢和免疫学方面起到了非常重要的作用，被公认为免疫促进激素。长期以来，临床上为病人静脉补充葡萄糖+氯化钾+胰岛

40、素+维生素C、B6等，为及时增加机体储备起到积极的作用。 SARS病人补充胰岛素，依据： 机体过于消耗能量和各种营养，在及时补充营养物质的同时，注意外原性胰岛素的补充。 胰岛素提高体内蛋白质合成的效率，促进免疫物质形成。 SARS处在病理性应激状态，儿茶酚胺类激素通过胰岛上的细胞膜的受体，使胰岛素分泌减少； 胰岛素有促进免疫功能的作用。,45,抗凝治疗,新冠病毒会攻击血管内皮细胞，导致凝血指标发生显著变化，使血液处于高凝状态，出现APE乃至DIC D-二聚体（D-dimer）、血小板计数、纤维蛋白原等凝血相关指标提示一些尚不危重的病人血液已经处于高凝状态，必须及时干预。 出现高凝时（D-dim

41、er高于正常高值四倍？）给予低分子肝素100U Kg/q12h，更重时给予低分子肝素+冻干血浆，疗程3-5天的抗凝治疗方案。持续至患者 D-二聚体水平恢复正常。,46,保护肝功能,一、解毒类：含有巯基或葡萄糖醛酸，可以有效结合人体内的自由基，有效对抗氧化剂对巯基这种物质造成破坏，保护肝细胞、增强肝脏的解毒功能。还原型谷胱甘肽。 二、抗炎类：主要为甘草甜素制剂，这种药物有类激素作用，可以起到保护肝细胞、抗炎、改善肝功能的功效和作用。复方甘草酸苷，甘草酸二胺，异甘草酸镁。 三、利胆类：腺苷蛋氨酸，可以起到稳定肝细胞膜、肝内解毒的作用，同时还可以防止胆汁淤积。 四、促进能量代谢类：中主要包括维生素及

42、辅酶类。 五、白蛋白等,47,免疫支持,提高自身免疫力，个体免疫力高低归根到底在于细胞功能。 肝脏蛋白合成功能强 补体系统完整，有助于阻止病毒的入侵和吞噬细胞对病毒的清除；肺上皮细胞在病毒进入后，能够快速合成较高水平的I型干扰素，则抗病毒的效果就好；其浆细胞样树突状细胞反应越快以及释放I型干扰素量越大，巨噬细胞吞噬功能越强，自然杀伤细胞对病毒感染的细胞杀伤活性越好，则抑制病毒的效果越好；细胞产生抗体的亲和力越高和量越大、活化病毒特异性T细胞越早和数量越大，则控制病毒的效果更好。 脾为主要免疫器官 中药玉屏风散、核酪口服液、维生素C、贞芪扶正冲剂、匹多莫德、补锌口服液和硒制剂等。,48,并发症和

43、合并症,预防继发感染:传染病毒性肺炎常见气道上皮损伤,治疗大多是针对继发细胞性感染 避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。注意药物不良反应和症状的鉴别（方案7） 微生态调节剂分为益生菌、益生元、合生元三部分，其中益生菌为临床常用制剂 并发症的防治：中毒性心肌炎、急性肺栓塞可能导致猝死 基础疾病：老年人的直接死亡原因。,49,四、 COVID重症前期的抗炎治疗,抗炎治疗具有重要的对症支持和保护性治疗作用；临床应用于从轻症、普通型到危重症病人，可能是重症前期的关键治疗； 抗炎治疗措施包括：一般抗炎药、SAID类抗炎药、靶向类抗炎药、血液净化治疗等； 抗炎药物又可分为免疫抑制性抗

44、炎药和非免疫抑制性抗炎药，前者主要包括较大剂量的糖皮质激素、单抗类靶向抗炎药物；羟氯喹、甘草酸类有较明显的抗炎作用，也有一定的免疫抑制作用，临床是否有不利影响需要数据。 单纯抗炎作用的药物或剂量，通常抗炎作用弱，用于轻和普通病人； 具有免疫抑制作用的抗炎药物，免疫抑制常常是控制炎症反应的重要途径。较重的病人应用较多，病人病毒载荷往往也比较大，免疫抑制削弱病毒的清除能力，影响预后。掌握免疫保护和炎症控制的平衡，合理用药是免疫抑制性药物治疗的关键。理论上可以维持炎症因子的适量释放以杀灭病毒，同时控制炎症反应的程度而不伤及自身。,50,a、一般抗炎药,一般抗炎药包括：1 NSAID类抗炎药2 自由基

45、清除剂3 蛋白酶抑制剂4 免疫调节剂5 中药等 针对不同病情和不同病人类型的应用没有明确和具体规范； 目前对这类抗炎药物作用的强弱需要明确；临床病人或可通过体温和炎症指标的变化判断疗效和选择药物，避免安慰剂效果； 甘草酸二铵和羟氯喹有一定的免疫抑制和抗炎作用，治疗的安全性不明确。,51,非甾体类抗炎,NSAID和免疫调节性抗炎药 对较轻的病人有缓解症状的作用； NSAID 非甾体类抗炎药物作用途径单一，剂量大有一定效果但有封顶效应、且损害胃肠心肾等 环氧酶抑制剂如阿斯匹林和消炎痛可逆转前列环素对低氧性血管收缩区域的血管扩张作用。有许多接受消炎痛治疗的病例PaO2有较明显的改善。最近一项队列研究

46、结果却显示尽管阿斯匹林能有限的改善肺内分流，但动脉血氧变化不明显。因此，抗炎药物在低氧血症治疗中究竟起多大作用还不十争清楚。非甾体类消炎药（NSAIDS），如布洛芬被证实不能有效地抑制细胞因子风暴，降低死亡率。 下列大多数药物在方案中无推荐。,52,抗氧化和细胞保护,自由基认为是SARS发生机理中的重要介质。但氧化应激可能不是主要的损伤途径，CoVID-19及SARS的国家方案中均未提及清除自由基的治疗。 自由基清除剂分为非酶类清除剂和酶类清除剂。 非酶类清除剂主要有维生素E（1000u/天）、-胡萝卜素、叶酸片，辅酶Q10、微量元素硒、芦丁黄酮类等。 大剂量维生素 C 治疗：100200 m

47、g/kg /d，静脉滴注，持续使用时间以氧合指数显著改善为目标（专家共识？SARS3g/d说有作用） 酶类清除剂主要有SOD、过氧化氢酶等、甘草酸二铵类 细胞保护剂 还原型谷胱甘肽 罕见有过敏性休克； 心肌、内皮、微循环保护、缺血再灌注损伤治疗：众多,53,乙酰半胱氨酸,乙酰半胱氨酸的强效抗氧化作用，可以保护细胞，防止细胞损伤；并具有免疫调节、抗炎、抗氧化、改善血液动力、抑制胶原合成等作用，以及增强呼吸道纤毛运转能力，更有效发挥祛痰作用。NAC 可以减弱细胞因子风暴带来的细胞损伤，已针对新冠肺炎应用于临床。 抗炎作用包括改善神经源性炎症有关，呈剂量依赖，600-1200mg/日 不良反应：支气

48、管痉挛、咳呛、恶心、呕吐、胃炎等，减量即可缓解，化痰后可能出现痰液过多；,54,乌司他丁,蛋白酶抑制剂-对胰蛋白酶等具有较强的抑制作用； 具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放，抑制心肌抑制因子产生，清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用； 乌司他丁对各种休克有明显疗效。 可降低血浆炎症因子 IL-6 水平，提高抗炎因子 IL-10 水平 ，每天 60100 万单位，剂量大小依据病情，持续至肺部影像学检查改善。,55,甘草酸二铵,甘利欣，强力宁等等较强的抗炎、抗氧化、清除自由基、解毒及保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，效果优于还原型谷胱甘肽，没有明显不良反应： 甘利欣通过肝脏的内源性类固醇激素调节发

49、挥抗炎作用。 明显活化NK细胞，激发和增强杀伤靶细胞的能力； 显著抑制病毒抗原提呈细胞对T细胞的过度激活，并抑制TNF-介导的细胞免疫作用，从而抑制亢进的免疫反应。 调节T细胞释放细胞因子，使Th1和Th2细胞达到平衡。 诱生内源性干扰素，改善机体免疫功能。 有退热作用 急性期使用，口服，150 mg，tid。水钠潴留。 有一定的免疫抑制作用,56,羟氯喹,免疫调节、抗炎效应显著： 稳定溶酶体、抑制酶的活性，抑制炎症介质的激活 抑制炎症细胞如中性粒细胞的趋化和浸润，并显著减少促炎细胞因子如TNF-、IL-1和IL-6的产生； 抑制成纤维细胞的生长 羟氯喹抑制抗原抗体的相互作用及免疫复合物的合成

50、； 有一定的免疫抑制作用。抗炎作用可能是氯喹治疗COVID的重要机制，可能适用于症状明显的早期病人、重症前期的病人？ 已经大量应用于临床，目前确切疗效和最佳用法不明确，可能不适于免疫低下者，以避免持续的免疫抑制？ 推荐400mg首剂量，依据个体反应调整后续剂量和疗程，建议4d短程，见不好就收。,57,中药 血必净等,中药具有一定的抗炎作用；其抗炎作用有与甾体类抗炎药作用相似的，也有类似于非甾体类。推荐丹参酮、喜炎平、热毒宁、醒脑静等成药；麻黄、苦杏仁、大黄在新型冠状病毒诊疗方案中使用频次较高。临床难通过观察退热效果等判断疗效。 血必净注射液认为能够对冠状病毒导致的炎症因子风暴或者炎症反应有抑制

51、作用，对新型冠状病毒也有一定的抑制作用。 化学成分：红花，赤芍，川芎，丹参，当归。功能主治：化瘀解毒。用于温热类疾病，症见：发热、喘促、心悸、烦躁等瘀毒互结症； 适用于因感染诱发的全身炎症反应综合征； 用法用量静脉注射。 全身炎性发应综合征：50ml加生理盐水100ml静脉滴注，在3040分钟内滴毕，一天2次。病情重者，一天3次。 多器官功能失常综合征：100ml加生理盐水100ml静脉滴注，在3040分钟内滴毕，一天2次，病情重者，一天34次。,58,b、甾体类抗炎药,SAID类的抗炎和免疫抑制作用通常是一体的。有认为高剂量GC具有免疫抑制作用，而低剂量则呈现免疫调节作用；也有认为GC小剂量

52、时主要抑制细胞免疫；大剂量时抑制体液免疫功能。COVID临床发现，小剂量GC主要是抗炎作用，淋巴细胞数量并没有下降； 需依据病人的免疫状况、病程、重要组织的功能变化和趋势、副作用等，把握合理性，时机、剂量、疗程；或可依据免疫学检查指导，进一步区分细胞免疫或/和体液免疫异常，选择适当的治疗； 针对细胞因子风暴的治疗，糖皮质激素仍是首选，但剂量难以把握。糖皮质激素可影响免疫反应的多个环节，包括可抑制巨噬细胞，使淋巴结、脾及胸腺中淋巴细胞耗竭，对T细胞较明显，辅助性T细胞减少更显著；糖皮质激素有效抗炎的同时不可避免地伴有免疫作用，这也是药物发挥作用的必然途径；,59,欧美肺炎指南不主张应用GC,特别

53、是HAP,认为没有任何裨益，除非出现血流动力学不稳定 日本肺炎指南推荐在选择性病例使用GC: 肺炎并发呼吸或循环衰竭，PaO60Hg 病毒性肺炎 随着肺炎病理生理研究深入，认识到炎症反应对于疾病的结局较特定病原体或抗生素更具决定性影响抗炎治疗愈益显示其重要性 两项关于激素治疗CAP的多中心临床随机对照试验表明,激素治疗能够明显抑制细菌性肺炎患者的炎症反应，降低治疗失败的发生率，缩短达到临床稳定的时间。,参考 重症细菌性肺炎激素治疗,60,重症甲流糖皮质激素指征,糖皮质激素影响机体对病毒的清除，诱发其它损害，即使病情极危重也不建议甲强龙超过160mg每天。临床控制良好应及时减量，同时严密监测细菌

54、和真菌感染。美国非常规推荐糖皮质激素药物。 应用指征： 1、短期肺内病变进展迅速 2、常规措施不能保证有效氧合状态，并有迅速下降趋势。 3、脓毒性休克伴肾上腺功能不全。甲强龙0.5-1.0mg/kg/d。 推荐剂量： 甲强龙0.5-1/d 即使病情极危重，也不建议甲强龙超过160mg/d。 建议在临床状况控制好后，及时减量停用，同时严密监测细菌和真菌感染。 对于肺部病变广泛，纤维化较重，可考虑小剂量应用强的松10-30mg应用3-4周。,61,重症SARS糖皮质激素有效,既往SARS、MERS及近期对CoVID-19患者研究中细胞因子水平是显著升高的，糖皮质激素能够对抗患者细胞因子风暴应答，但

55、2004年一项RCT研究指出，早期应用糖皮质激素（发病7天内）延缓SARS-CoV病毒清除，反而加重病情，可能与激素同时抑制IFN-、IFN-及IL-6等细胞正向作用因子相关。 Chen等对2002年12月至2003年6月广州地区确诊的401例SARS患者和152例重症SARS患者的研究表明，合理使用激素（注：剂量范围大）可降低SARS患者的病死率，缩短住院天数，并且与较高的下呼吸道二次感染不相关，也不会引起其他相关并发症。,62,重症病毒性肺炎糖皮质激素应用,在对 MERS 患者的回顾性研究中，接受了皮质类固醇治疗的患者更可能需要机械通气、升压药和肾脏替代治疗等措施；对 SARS 患者的回顾

56、性分析也表明皮质类固醇药物存在危害。 对 2019 年流感进行的观察性研究发现，接受皮质类固醇治疗的患者死亡率增加，重症监护病房住院时间增加，继发性细菌或真菌感染率增加。 在针对儿童的临床试验中，未发现皮质类固醇对呼吸道合胞病毒（RSV）有效；在针对成人 RSV 感染的观察研究中，接受皮质类固醇治疗的人出现了免疫反应受损。 此外，研究者指出，针对败血症引起的休克，皮质类固醇对其死亡率影响甚微。,63,COVID激素治疗现状与分析,曹彬 在炎性因子显著升高的CoID-19患者，接受激素治疗的一组，出现ARDS、休克、AKI及继发感染等并发症的风险更高。总体讲，不论早期、轻症还是重度CoVID-1

57、9，均不建议根据“炎症风暴”说或经验性使用糖皮质激素 柳叶刀回顾分析 从现有证据看，皮质类固醇治疗对COVID患者不仅无益还可能有害。研究者建议，除临床试验外，不应使用皮质类固醇治疗新冠病毒引起的肺损伤或休克。为了COVID患者接受皮质类固醇治疗的危害或获益的情况，研究者梳理了涉及 574 例患者的 6 项研究，对急性呼吸窘迫综合征的治疗方法进行回顾，结果表明：没有足够证据表明用皮质类固醇治疗呼吸道感染有益。 上述各种类型的肺炎提示临床慎用GC。但事实上，重症病人中GC较普遍应用，不用激素临床一线不现实；问题可能是对GC不够了解；也可能是治疗目标和用药时机、用法用量问题。所谓GC无效，不能否定

58、抗炎治疗的合理性；,64,COVID影像预警与激素WH经验,1、局限型 局限型COVID发病机制可能为吸入致病因子所致，不是全身性炎症的表现，所以应慎重使用GC。如果炎症反应程度高，如高热及各项炎症介质指标高，肺部影像改变处于前期，可以适量使用皮质激素，否则不用。 2、弥漫型 1）前期：此时肺部主要病理变化为肺泡渗出阶段，双肺广泛GGO改变，往往是“炎症风暴”的先兆。为应用皮质激素的最佳时期。 必须应用皮质激素。往往可以取得良好疗效。 2）中后期：此时肺部主要病理变化为组织坏死，为肺部不可逆的病理改变，增加GC的剂量未必增加疗效，慎用大剂量。后期GC无效。 评：肺部弥漫型（跨叶段，非气道分布倾

59、向的病灶特征）不同于多发性（段、亚段、小叶腺泡性和气道围围分布倾向）病灶，弥漫型病灶非气道非血流非淋巴路分布，是肺部整体性抵抗力低下和炎症反应强大，以至炎症风暴引起的系统性病变的特征。,65,COVID GC适应证、时机、用量,感染谱3 4人群：对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内（35日）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙 12 ml/kg/d 方案7 重症化早期迅速进展的病人是合理的用药时间，机体炎症反应激烈，但所谓的“炎症风暴” 尚未鼎盛（此时无效了），更未出现免疫抑制证据（GC有害了）。有述： “临床观察COVID-19疾病进展早

60、期，给予小剂量短疗程激素治疗，会明显抑制炎症反应，缓和炎性损害，成功救治了重症患者。”,66,COVID GC适应证、时机、用量,感染谱3人群： “多项研究显示病毒性肺炎早期应用激素与患者较高的病死率和较差的预后相关，并且越早使用，患者获益越差。”本人群病程早期小剂量风险不大，说不定有奇效！病毒数量可能大但也可能是病人免疫反应过激类型，从小剂量GC的反应可以做出判断。反正免疫不差钱，病毒更困难，可以考虑适时调整为中大剂量，坚持短程； 感染谱4人群： “免疫抑制性抗炎剂不需要一开始就使用，并非越早使用越好。”这种病人已经不早了，自身免疫有点了。 感染谱5人群：反正小剂量无大碍；替代治疗的意义可能