hbv肝硬化抗病毒治疗管理

1、HBV相关肝硬化抗病毒治疗的综合管理,节选自乙肝肝硬化专家共识 科技部十二五重大专项联合课题组,福建医科大学附属泉州第一医院感染病科 余雪平 苏智军 教授,.,内容,治疗目标 治疗指征 抗病毒治疗药物介绍 安全性 耐药监测及管理 选药原则 患者随访、监测和管理,.,3,治疗目标,.,各国指南,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EASL. J He

2、patol2012;. 57(1):167-85,.,治疗目标,总体治疗目标 总体治疗目标是通过长期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等终点事件的发生，提高患者生活质量，延长生存期。 代偿期肝硬化的首要目标 阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生 失代偿性肝硬化的首要目标 维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症和HCC的发生以及对肝移植的需求,.,6,治疗指征,.,抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展,7,疾病进展发生率（）,月,疾病进展发生率（）,月,安慰剂17.7%,NUCs 7.8%,P = 0.001,Liaw YF,et al.N E

3、ngl J Med 2004;351:1521-31.,疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝病引起的死亡。,下降55.6%,.,越早抗病毒治疗死亡风险越低,8,基线（月）,HBV相关肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗,J Clin Gastroenterol 2011;45:818823,.,代偿期肝硬化抗病毒治疗指征,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 20

4、12;6(3): 531561 4.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,决定是否开始治疗的唯一因素是HBV DNA水平,.,抗病毒治疗显著降低CTP及MELD评分,ETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果,Child-Turcotte-Pugh评分改善2 分患者比例,MELD评分改善,Liaw, et al. Poster 266 2010 APASL Liaw, et al. Poster PP13-104 2011 APASL. Hepatol Int 2011;5:3558,.,失代偿肝硬化抗病毒治疗指征,1.中华医学会肝病

5、学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,.,抗病毒治疗药物介绍,.,目前的抗病毒药物,干扰素 普通干扰素 聚乙二醇干扰素-2a 聚乙二醇干扰素-2b,核苷（酸）类 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 替诺福韦酯,.,核苷（酸）类药物治疗1年HBV DNA降幅,1.Chang T-T,et al.

6、 N Engl J Med 2006;354(10): 1001-1010. 2.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2006;354(10): 1011-1020. 3.Marcellin P,et al. N Engl J Med 2008;359(23): 2442-2455. 4.Marcellin P,et al. N Engl J Med2003; 348: 808-816. 5.Hadziyannis SJ,et al. N Engl J Med 2003; 348: 800-807. 6.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2007; 3

7、57: 2576-2588.,ETV是目前最强效的核苷类药物,.,ETV可改善乙肝肝硬化患者组织学、逆转肝纤维化,组织学改善,Ishak 纤维化评分改善,69例患者接受ETV治疗3年以上并具有长期肝脏活检数据（中位活检时间6年） 100% 患者于进行长期活检时达到 HBV DNA 300 拷贝/毫升 96%的患者获得组织学改善，88%的患者获得肝纤维化改善,组织学改善定义为：Knodell 炎症坏死评分下降2分，并且Knodell 纤维化评分没有恶化 Ishak 纤维化评分改善定义为：Ishak 纤维化评分下降1分,Chang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116

8、(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009.,.,TDF抗病毒治疗可逆转肝硬化,N=641，替诺福韦 300mg/d 348名受试者有完整肝穿刺结果，且均完成240周的治疗 治疗1年和5年，Knodell 评分和 Ishak 评分均明显改善,Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 46875.,.,安全性,.,线粒体毒性是核苷（酸）类的共同安全隐患,1.Ha NB, et al. Hepatology 2009;50:1-8; 2.Van Bommel F,et al. AASLD 2009

9、; 3.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24 4.Vigan M, et al. AASLD 2010. Poster 414.,.,耐药监测及管理,.,核苷（酸）类药物的耐药累积发生率,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242 Tenney D.J. et al. J Hepatol 2009;50(suppl1):s10,.,耐药者疾病进展风险更高,随机化后的时间 (月),疾病进展终点: HCC, 肝脏失代偿 或死亡,1. Liaw Y-

10、F, et al. NEJM 2004; 351:1521-1531,疾病进展 (患者的%),.,耐药者HCC风险增高，有效挽救也难降低风险,1. George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356,.,耐药患者的生存率显著低于无耐药者,P=0.001,持续病毒抑制,YMDD突变,无病毒抑制,无疾病生存率,P=0.001 N=59,1. Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9,.,抗病毒耐药的挽救治疗,1.庄辉.中国病毒病杂志2013，3（1）

11、：1-11.,.,选药原则,.,抗病毒治疗药物选择,干扰素 在代偿期肝硬化患者尚存有争议。选择干扰素时时应十分慎重，建议治疗前全面评估可能的风险/获益。禁用于失代偿患者。 核苷（酸）类药物 无论代偿期或失代偿期患者均可选择 条件许可，建议首选或优选高效、低耐药的药物如ETV、TDF单药长期治疗，以最大程度地降低长期治疗中耐药发生的风险。,Lai CJ . Gastroenterol Clin North Am. 2004;33(3):629-654.,.,代偿期患者的抗病毒治疗药物,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-2

12、4 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,.,失代偿期患者的抗病毒治疗药物,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EASL. J Hepatol201

13、2;. 57(1):167-85,.,选择强效、低耐药、安全性高的核苷类似物,LAM = 拉米夫定, ADV = 阿德福韦, ETV = 恩替卡韦, TBV = 替比夫定,1.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2,.,关于肝肾功能不全患者的治疗,肝功能不全患者 目前无证据显示已上市核苷类药物需进行剂量调整 肾功能不全患者 应进行剂量或给药间隔调整 轻度肾功能受损者，每2-3个月一次检测血清肌酐和血磷；中重度肾功能受损者，每月检测一次 尽可能避免使用其他肾毒性药物 对长期使用阿德福韦或替诺福韦的患者，应每3个月一次监测血清肌酐和血磷水平。如肌酐水平超过

14、基线值0.5 mg/dL以上，或者血磷水平低于2.0 mg/dL，如肾功能受损，优先考虑换用其他核苷（酸）类似物，否则需根据eGFR对剂量或给药时间间隔进行调整,.,肾功能不全时的剂量调整,.,患者随访、监测和管理,.,患者随访、监测和管理,HBV相关肝硬化临床诊断、评估、抗病毒治疗流程图,HBsAg阳性6月，目前HBsAg和/或HBV DNA仍为阳性,携带者,慢性乙型肝炎,隐匿性慢性乙型肝炎,临床表现、实验室检查、肝组织活检、影像学检查等证实存在肝硬化,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,可检测到HBV,HBV DNA 104cp/ml或103cp/ml,核苷（酸）类似物，干扰素禁用,核苷（酸）类似物，干扰素慎用,HBV DNA：初始治疗后1-3月检测1次，以后每3-6月1次。血清学指标适时检测。根据病情定期检测生化指标，应用Child-Pugh和MELD模型等定期评估肝脏功能。定期监测、评估肝硬化并发症，并进行HCC筛查。定期监测CPK、肾功能、血磷、淀粉酶等检查，以及早发现不良反应。,感染,组织或临床提示存在肝硬化,治疗指征 （HBV DNA水平）,抗病毒治疗 药物选择,疗效及安全性 监测,.,患者随访、监测和管理,接上图,评估治疗过