肝素类抗凝药物作用机制及发展

1、,感谢您的阅览,肝素类抗凝药物作用机制及发展,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,2,普通肝素的发现,2000万人/年 使用肝素 1916年 Mclean The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation. 1918年 William Henry Howell.,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,3,肝素的制备,Combine 5,000 lbs. intestines, 200 g

2、allons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90F for 17 hours. Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.,Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat. Keep

3、 pancreatic extract at 100F for three days, then bring to boil. Filter solids and assay for heparin content.,Courtesy of Neil Kleiman,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,4,肝素的首次临床应用,1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin, iso

4、lated from animal organs. The condition of Dr. Wrights patient improved in two weeks. 1960, Dr. Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国-亚伯雷斯克奖 from the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,5,肝素作用机制的研究历程,1968-73 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化 凝血瀑布） 1976 只有部分肝素

5、分子能与AT结合(30-50%) 1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 1976 低分子量肝素发明 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,6,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,抗凝血酶III (AT),IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性血栓途径,自身血栓途径,肝素通过AT发挥抗凝作用,肝素,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,7,只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%),2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制

6、及发展PPT课件,8,切碎普通肝素,UFH,LMWH,高亲和力结构,物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,9,不同长度肝素分子的抗Xa 与 抗IIa 活性,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,10,肝素作用机制的研究历程,1968-73 肝素通过AT发挥作用 197

7、6 只有部分肝素与AT结合(30-50%) 1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 1976 低分子量肝素发明（85年、95年） 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,11,低分子肝素的制备方法,低分子肝素 制备方法 速避凝 亚硝酸解聚法 达特肝素 亚硝酸解聚法 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin (Normiflo) 过氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶进行酶法解聚,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,12,普通肝

8、素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性,低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,13,肝素作用机制的研究历程,1968-73 肝素通过AT发挥作用 1976 肝素只有部分与AT结合(30-50%) 1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 1976 低分子量肝素发明 （85年 95年） 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与 AT的结合位点,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,14,特殊的戊糖序列是肝

9、素与AT的结合位点,六糖,五糖,八糖,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,15,人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列,1983-84 75个步骤人工合成戊糖,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,16,人工改建的戊糖序列 - 磺达肝癸钠,1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 开始临床研究,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,17,肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗Xa活性,

10、2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,18,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0% 监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 根据体重调整 需要 需要 不需要 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展P

11、PT课件,19,肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理,免疫球蛋白G抗体(IgG),肝素,血小板因子4 (PF4),Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7,免疫复合物与 血小板Fc受体结合,血小板减少症 血栓,免疫复合物 (PF4-肝素-IgG),血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,20,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋

12、白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0% 监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 根据体重调整 需要 需要 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,21,Lormeau 74:14747,在治疗剂量，磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性相关； 在更高浓度时，磺达肝癸钠的

13、抗凝作用呈“饱和效应”，这可能和体内AT III得到充分利用有关,磺达肝癸钠浓度 (g/mL),抑制凝血酶产生率(%),治疗剂量范围,磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,22,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0% 监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 根据体重调整 需要 需要 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式

14、 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,23,磺达肝癸钠的临床循证过程,治疗VTE,治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE,预防VTE,骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO,治疗ACS,治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PE

15、NTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6, 50 000 例患者,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,24,Ephesus试验 N = 1817,Pentathlon 2000试验 N = 1584,Penthifra试验 N = 1250,Pentamaks试验 N = 724,总的比值比下降,比值比下降百分比,磺达肝癸钠更好,依诺肝素更好,-100,-80,-60,-40,-20,20,0,40,60,80,100,58.5%,28.1%,61.6%,63.1%,55.3%,P = 0.0000001,近端深静脉血栓 总的比值比下降 = 57.4%

16、可信限：72.3 - 35.6;,磺达肝癸钠与依诺肝素在预防深静脉血栓时总体疗效的比较：荟萃分析,Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,25,磺达肝癸钠显著减少骨科大手术后DVT/PE的发生,使用安卓的患者症状性DVT/PE的发生率显著低于其它药物 观察到的出血发生率：安卓1.5%，LMWH 1.5% (p=NS），UFH 4.2% (p0.05) 观察到的住院病人全因死亡率：安卓为0.6%，显著低于LMWH 1.1% (p0.001) 和UFH 2.2% (p0.001

17、),Shorr AF, et al. Thromb Res 2007; 212: 17-24.,* 与所有其它对照药物相比 p0.0001,大样本观察性队列研究：03-05 509家医院14万例,n=12,532,n=16,109,n=97,827,n=18,338,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,26,磺达肝癸钠的临床下循证过程,治疗VTE,治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE,预防VTE,骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PEN

18、THIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO,治疗ACS,治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6, 50 000 例患者,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,27,R,5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) + OAC (INR 2-3),90 7 days,5 days 7.5-mg fondaparinux* SC + OAC (INR 2-3),Patients with PE DVT,Open-label,5 days SC en

19、oxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3),R,Double-blind,Patients with DVT,Primary Efficacy Outcome (3 months) Fatal PE/unexplained death Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVT,Principal Safety Outcome (initial treatment) Major bleed Clinically relevant nonmajor bleed,* 5 mg if body weight 100 kg,MAT

20、ISSE系列 试验设计,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,28,主要疗效终点,1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702. 2. The Matisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,29,MATISSE DVT2,Fondaparinux,LMWH,1.2%,1.1%,3.0%,2.6%,0%,2%,4%,6%,8%,3.7%,安全性终点,Major blee

21、d,Clinically relevant nonmajor bleed,Fondaparinux,UFH,MATISSE PE1,1.1%,1.3%,5.2%,3.2%,0%,2%,4%,6%,8%,4.5 %,6.3 %,1. The Matisse Investigators. N Engl J Med. 2003;349:1695-1702. 2. The Matisse Investigators. Ann of Intern Med. June 1, 2004,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,30,结 论,Fondaparinux is at leas

22、t as effective and equally safe as UFH for the initial treatment of PE and as LMWH for the initial treatment of DVT The fondaparinux regimen is a once-daily SC injection without body weight adaptation Will allow for simplified treatment at home,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,31,磺达肝癸钠临床循证过程,治疗VTE,治疗D

23、VT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE,预防VTE,骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO,治疗ACS,治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6, 50 000 例患者,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,32,NSTE ACS患者，胸部不适24h,至少符合下列3项中的2项：年龄60岁，S

24、T段，心肌坏死标志物,磺达肝癸钠,OASIS5 研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,随机分组,依诺肝素,1 mg/kg sc 每日2次,主要终点：,疗效：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI),安全性：,第9天严重出血,风险获益：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血,次要终点：,在30天和6个月分别观察上面每一组分,假设：,首先检验非劣效性，然后检验优效性,结果,PCI 6 h，不加用 UFH,PCI 6 h， IV UFH,同时用IIb/IIIa 抑制剂 65 U/kg,不用IIb/IIIa 抑制剂 100

25、 U/kg,PCI 6 h： IV 磺达肝癸钠 2.5 mg,不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂,PCI 6 h： IV磺达肝癸钠2.5 mg同时用,:,以及5.0 mg不用IIb/IIIa抑制剂,排除,年龄 21岁,存在任何依诺肝素禁忌,出血性卒中 12 月,肌酐, 3 mg/dL/265,umol,/L,N=20,078,2.5 mg sc 每日1次,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,33,死亡/心梗/顽固性缺血：第9天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0,1,2,3,4,5,6,7,

26、8,9,依诺肝素,磺达肝癸钠,风险比 1.01 95% CI 0.90-1.13,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,34,严重出血：第9天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,35,出血发生率：第9天,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,36,严重出血：第30天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0

27、.04,0.05,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,37,死亡：第30天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 p=0.022,依诺肝素,磺达肝素,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,38,6个月时的死亡,天数,累计风险比,0.0,0.02,0.04,0.06,0,2

28、0,40,60,80,100,120,140,160,180,风险比 0.89 95% CI 0.79-0.99 p=0.037,依诺肝素,磺达肝癸钠,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,39,死亡或心梗：6个月,天数,累计风险比,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,风险比 0.91 95% CI 0.84-0.99 p=0.036,依诺肝素,磺达肝癸钠,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,40,OASIS 5研究显示9天时出血率较低能够转化为

29、长期死亡率下降,180天时死亡例数,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,41,研究期间接受PCI手术并发症,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,42,肝素类药物延长ACT/APTT主要依赖抗IIa活性,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,43,肝素类药物抗IIa活性差异,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,44,IIa生成速度或IIa生成总量可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力,2020/12/15,肝素类抗

30、凝药物作用机制及发展PPT课件,45,OASIS 8,Objective: compare the safety of two different dose regimens of UFH during a PCI procedure in patients with UA/NSTEMI who have been initially treated with fondaparinux Endpoints Composite of major bleeding, minor bleeding or major vascular access site complications Composi

31、te of major bleeding with death, MI or target vessel revascularisation Design Fonda treated patients will receive one of two UFH doses atleast 1 min prior to PCI Standard dose UFH: Experimental 85 U/kg bolus with additional bolus (2,000 U - 4,000U) if needed Low Dose UFH: Experimental - 50 U/kg bolu

32、s Timeline Estimated Enrollment:4000 Study Start Date:February 2009 Estimated Study Completion Date:January 2010,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,46,OASIS-5 结 论,与依诺肝素相比，第9天时磺达肝素不劣于依诺肝素，而且，严重出血事件发生率明显降低。磺达肝癸钠的获益-危险净效益优于依诺肝素 出血事件增加可显著增加死亡的危险性，出血事件降低与死亡率相关。 在第1月和第6月时，磺达肝癸钠组的死亡率显著降低 磺达肝癸钠也显著降低卒中的发生率，因此，采用

33、磺达肝癸钠治疗时，死亡率、心梗发生率以及卒中发生率下降 在接受PCI的患者中以及其它各亚组患者中，所观察到的结果与上述结果一致,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,47,12,000 STEMI 患者 1.8, 妊娠, ICH12 mo.,无普通肝素适应症,OASIS-6试验设计: 随机,双盲,双模拟,溶栓 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接 PCI 或无再灌注治疗 (如来诊时间晚),分层,有普通肝素适应症,随机,随机,磺达肝癸钠 2.5 mg,安慰剂,磺达肝癸钠 2.5 mg,UFH,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,48,主

34、要疗效终点：30天死亡/MI,天,Cumulative Hazard,0.0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,普通肝素/安慰剂,磺达肝癸钠,HR 0.86 95% CI 0.77-0.96 P=0.008,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,49,试验结束时死亡/再梗(3-6个月),天,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,50,30天严重出血事件,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,51,预设的亚组分析：30天死亡和再梗,Inter

35、action P value,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,52,OASIS 6 结论:,与安慰剂和普通肝素比较，磺达肝癸钠明显降低STEMI患者死亡和再梗，即使联合溶栓治疗不增加出血。 严重出血有减少的趋势。 疗效从治疗第9天出现，一直持续到180天。 3.直接PCI时应该使用普通肝素，避免导管内血栓。 在未接受再灌注和溶栓的患者中获益明显 (30天21% RRR)。 5. 死亡率明显降低。,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,53,总 结,与UFH/LMWH比较，磺达肝癸钠降低ACS患者的死亡率，并具有卓越的安全性。 各种不同临床表

36、现和多种治疗的亚组患者均获益。 固定剂量，无监测，无需剂量调整。,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,54,如何理解戊糖的抗栓机制,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,55,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,对传统凝血模式的质疑,XIIa,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,56,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血机制的新认识,XIIa

37、,血小板 激活,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,57,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,修订的凝血模式,XIIa,血小板 激活,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,58,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性途径 （接触性血栓 ）,组织因子途径 （自身性血栓）,新的血栓分类,XIIa,血小板 激活,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,59,XIa,IXa,VIIa

38、- III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性途径 （接触性血栓 ）,组织因子途径 （自身性血栓）,新的血栓分类,XIIa,血小板 激活,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,60,两类血栓的特点有很大区别,接触性血栓,自身性血栓,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,61,XII因子缺乏,接触性血栓,自身性血栓,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,62,VII因子缺乏,自身性血栓,接触性血栓,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,63,XIa,IXa,VIIa - II

39、I,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外源性凝血系统 （自身血栓途径）,肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制,XIIa,抗凝血酶III,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,64,普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性,低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗Xa活性,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,65,常用抗凝药物抗凝特性,普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性 戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性 水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性,2020/12/15,肝素类抗凝药物作用机制及发展PPT课件,66,XIa,IXa,VIIa - III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统 （接触性血栓途径）,外源性凝血系统 （自身血栓途径）,ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力,XIIa,ACT：白