糖尿病肾病防治专家共识

1、糖尿病肾病防治专家共识,糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病(endstage renal disease，ESRD)的首要原因。国外研究资料显示，20年以上病程的糖尿病肾病患者发展为ESRD的发生率为40.81 000人年，需要进行透析或移植等肾脏替代治疗。我国糖尿病肾病的患病率亦呈快速增长趋势，2009至2012年我国2型糖尿病患者的糖尿病肾病患病率在社区患者中为30-50，在住院患者中为40左右。糖尿病肾病起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESRD的速度大约为其他肾脏病变的14倍，因此早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其

2、生活质量具有重要意义。,中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%,研究对象：上海市区年龄30岁的2型糖尿病患者，n=1009,CKD 64%,一、糖尿病肾病的定义与诊断,糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，以往用DN(diabetic nephropathy)表示，2007年美国肾脏病基金会(NKF)制定了肾脏病生存质量指导指南，简称NKFKDOQI该指南建议用DKD(diabetic kidney disease)取代DN。2014年美国糖尿病协会(ADA)与NKF达成共识，认为DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率(GFR)低于60 (ml/min/1.73）或尿白蛋

3、白肌酐比值(ACR)高于30 mgg持续超过3个月。糖尿病性肾小球肾病(diabetic glomerulopathy)专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变。糖尿病肾病的诊断分为病理诊断和临床诊断,肾脏病理被认为是诊断金标准。,一、糖尿病肾病的定义与诊断,(一)糖尿病肾病临床诊断依据 1尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期的临床表现，也是诊断糖尿病肾病的主要依据，其评价指标为尿白蛋白排泄率(UAEAER)或ACR。个体间UAE的差异系数接近40，1，与之相比ACR更加稳定且检测方法方便，只需要检测单次随机晨尿即可，故推荐使用ACR。（目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病肾病早期

4、检测指标。） 2糖尿病视网膜病变：糖尿病视网膜病变常早于糖尿病肾病发生，大部分糖尿病肾病患者患有糖尿病视网膜病变，糖尿病视网膜病变被NKFKDOQI指南作为2型糖尿病患者糖尿病肾病的诊断依据之一，糖尿病视网膜病变是2型糖尿病肾病诊断和筛查的一个非常有用指标。,尿白蛋白尿排泄异常的定义, 单次样本 24小时样本 某时段样本 尿白蛋白尿排泄 ACR（mg/g） 24小时UAE（mg/24h） UAE(ug/min) 正常白蛋白尿 300 300 200 注：ACR：尿白蛋白尿肌酐比值；UAE：尿白蛋白排泄率,(二)糖尿病肾病的筛查和肾功能评价 肾功能改变是糖尿病肾病的重要表现，反映肾功能的主要指标

5、是GFR，根据GFR和其他肾脏损伤证据可进行慢性肾病(CKD)的分期。横断面调查结果显示，部分糖尿病患者无尿白蛋白排泄异常，但已经存在GFR下降，提示尿白蛋白阴性者也可能存在肾病，GFR可作为糖尿病肾病的诊断依据之一，本共识推荐使用2006年我国预估肾小球滤过率(eGFR)协作组制定的适用于中国人的改良MDRD公式:eGFR(ml/min/1.73)=175血清肌酐(SCr)年龄(如果是女性0.79)。一旦确诊糖尿病，应每年都进行筛检，所有2型糖尿病患者应从确诊时和1型糖尿病患者病程超过5年时每年检查1次以评估ACR及UAE。所有成人糖尿病患者，不管ACR及UAE如何，每年应至少检查1次血清肌

6、酐，并用血清肌酐估计GFR，如果有CKD，需进行分期。,一、糖尿病肾病的定义与诊断,慢性肾病的肾功能分期,分 期 特 点 描 述 GFR(ml/min/1.73） 1期 GFR正常或增加伴肾脏损害 90 2期 GFR轻度降低伴肾脏损害 6089 3a GFR轻中度降低 4559 3期 3b GFR中重度降低 3044 4期 GFR 重度降低 1529 5期 ESRD（肾衰竭） 15或透析,注：GFR：肾小球滤过率；肾脏损伤指病理、血、尿或影像学检查的异常,CKD分期,慢性肾脏病/终末期肾病中葡萄糖/胰岛素的动态平衡,(三)糖尿病肾病临床诊断标准,糖尿病肾病的国外诊断标准有美国肾脏基金会(NKF

7、) 肾脏病预后质量倡议(KDOQI)指南标准(2007年)和英国 国民医疗服务(NHS)标准(2010年)。我国目前仍无统一 的糖尿病肾病诊断标准，本共识推荐采用下表诊断标准，符 合任何一项者可考虑为糖尿病肾脏病变(适用于1型及2型 糖尿病)：诊断时，出现以下情况之一的应考虑其CKD是由其他原因引起的：(1)无糖尿病视网膜病变；(2)GFR较低或迅速下降；(3)蛋白尿急剧增多或有肾病综合征；(4)顽固性高血压；(5)尿沉渣活动表现；(6)其他系统性疾病的症状或体征；(7)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物开始治疗后23个月内肾小球滤过率下降超过30。病理活

8、检被认为是糖尿病肾病诊断的金标准，不能依据临床病史排除其他肾脏疾病时，需考虑进行肾穿刺以确诊。2010年，肾脏病理学会研究委员会首次提出了糖尿病肾病病理分级标准，在1型和2型糖尿病患者中均适用。,糖尿病肾脏病变诊断标准,(四)糖尿病肾病的临床分期和病理分级,1987年Mogensen建议，根据糖尿病肾病的病理生理特点和演变过程，将1型糖尿病患者的糖尿病肾病分为5期： I期：急性肾小球高滤过期，肾小球人球小动脉扩张，肾小球内压增加，GFR升高，伴或不伴肾体积增大； 期：正常白蛋白尿期，UAE正常(20gmin或30mg24 h)(如休息时)，或呈间歇性微量白蛋白尿(如运动后、应激状态)，病理检查

9、可发现肾小球基底膜轻度增厚； III期：早期糖尿病肾病期(UAE 20200 gmin或30300 mg24 h)，以持续性微量白蛋白尿为标志，病理检查肾小球基底膜(GBM)增厚及系膜进一步增宽； IV期：临床(显性)糖尿病肾病期，进展性显性白蛋白尿，部分可进展为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，如肾小球硬化，灶性肾小管萎缩及间质纤维化； V期：肾衰竭期。 2型糖尿病患者的糖尿病肾病可参考以上标准分期。,糖尿病肾病诊断的金标准,病理活检被认为是糖尿病肾病诊断的金标准，不能依据临床病史排除其他肾脏疾病时，需考虑进行肾穿刺以确诊。2010年，肾脏病理学会研究委员会首次提出了糖尿病肾病病理分级标准

10、，在1型和2型糖尿病患者中均适用。根据肾脏组织光镜、电镜及免疫荧光染色的改变对肾小球损害和肾小管肾血管损伤分别进行分级、分度。肾小球损伤分为4级：I级：GBM增厚；1I a级：轻度系膜增生；II b级：重度系膜增生；级：一个以上结节性硬化(K-w结节)；IV级：晚期糖尿病肾小球硬化。肾小管间质用间质纤维化和肾小管萎缩、间质炎症的程度评分，肾血管损伤按血管透明变性和大血管硬化的程度评分。,糖尿病肾损害的临床与病理联系,二、糖尿病肾病的防治,糖尿病肾病的防治分为三个阶段 第一阶段: 糖尿病肾病的预防，对重点人群进行糖尿病筛查，发现糖耐量受损或空腹血糖受损的患者，采取改变生活方式、控制血糖等措施，预

11、防糖尿病及糖尿病肾病的发生。 第二阶段: 糖尿病肾病早期治疗，出现微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病肾病治疗，减少或延缓大量蛋白尿的发生。 第三阶段: 预防或延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并发症，出现肾功能不全者考虑肾脏替代治疗。 糖尿病肾病的治疗以控制血糖、控制血压、减少尿蛋白为主，还包括生活方式干预、纠正脂质代谢紊乱、治疗肾功能不全的并发症、透析治疗等。,糖尿病肾保护及治疗四原则,肾脏疾病进展的促进因素,二、糖尿病肾病的防治,(一)生活方式指导：改变生活方式包括饮食治疗、运动、戒酒、戒烟、控制体重，有利于减缓糖尿病肾病进展，保护肾功能。 1医学营养治疗：医学营养治疗应强调饮食结构合理，

12、包括对碳水化合物、蛋白质、脂肪、钠、钾、磷等营养素的管理。 2运动：体力活动可诱导糖尿病肾病早期的尿蛋白暂时升高，长期规律的运动可通过提高胰岛素敏感性、改善糖耐量，减轻体重，改善脂质代谢，改善内皮功能，控制血糖、血压，减缓糖尿病及糖尿病肾病的发生发展。 3戒烟：吸烟是糖尿病肾病患者蛋白尿及肾功能进展的危险因素，戒烟或减少吸烟是糖尿病患者预防或控制糖尿病肾病进展的重要措施。,二、糖尿病肾病的防治,(二)控制血糖： 1血糖控制目标：糖尿病肾病患者的血糖控制应遵循个体化原则。血糖控制目标：糖化血红蛋白(HbAlc)不超过7。对中老年患者，HbAlc控制目标适当放宽至不超过79。但是由于CKD患者的红

13、细胞寿命缩短，HbAlc可能被低估，所以在CKD患者中，尤其是CKD4-5期患者特别要注意，如果能够用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更为可靠。 2抗高血糖药物的选择：包括双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物及胰岛素。,二、糖尿病肾病的防治,磺脲类,列奈类,各种口服降糖药肾脏安全性的比较,按CKD分期各种药物应用,糖尿病肾病常见口服药物用药原则,双胍类二甲双胍（格华止） 肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率 IDF(2005)建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗 噻唑脘二

14、酮类罗格列酮（文迪雅） 噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。 2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格列酮降为三线用药。 肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用 葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜唐平） 该药原型只吸收2，但其代谢产物35可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高5倍、6倍 严重肾功能损害者禁用,口服降糖药肾脏方面禁忌证,糖尿病肾病的防治,降血糖药物的配伍应用,胰岛素 刺激胰岛细胞药物 磺脲类药（糖适平或格列美脲等） 格列奈类药（瑞格列奈或那格列奈） 胰岛素增敏剂 双胍类药（二

15、甲双胍制剂） 噻唑烷二酮类药（文迪雅、瑞彤等） 葡萄糖苷酶抑制剂（拜唐苹等）,糖尿病肾病的防治,口服降糖药用量调整 肾衰竭时某些口服降糖药体内代谢发生变化，也必须调节剂量或停用,磺脲类药 仅可用格列喹酮 格列奈类药 中度肾功能不全可用 双胍类药 慎用 噻唑烷二酮类药 中度肾功能不全可用 -葡萄糖苷酶抑制剂 可用,糖尿病肾病的防治,肾衰竭时的糖尿病治疗 胰岛素用量需调整 体内胰岛素降解减少聚积身高，易致低血糖，最好用超短效胰岛素，如存在胰岛素抵抗增加用量。,糖尿病患者血糖控制不好会导致微血管及大血管疾病及不良预后，无论在1和2型糖尿病严格控制血糖，可推迟糖尿病肾病和减缓糖尿病肾病的发展速度。 在

16、明显的糖尿病肾病患者尤其是GFR已经下降者，严格控制血糖能否减缓CKD的进展仍未明确。 CKD3-5期的CKD患者，严格控制血糖可导致严重的低血糖，3-5期CKD患者个体化的控制血糖是明智的。,严格控制血糖与肾脏病预后,(三)控制血压：血压升高不仅是加速糖尿病肾病进展的重要因素，也是决定患者心血管病预后的主要风险因素。 1血压控制目标：糖尿病患者的血压控制目标为14090 mmHg，对年轻患者或合并肾病者的血压控制目标为13080 mmHg。 2降压药物的选择：ACEI或ARB在糖尿病肾病中有控制血压、减少蛋白尿、延缓肾功能进展的作用，是目前治疗糖尿病肾病的药物中临床证据最多的，被推荐作为治疗

17、糖尿病肾病的一线药物。糖尿病肾病或糖尿病合并高血压的患者首选使用其中一种，不能耐受时以另一种替代，使用期间应监测血清肌酐及血钾水平。ACEI或ARB降压效果不理想时，可联合使用钙通道阻滞剂(CCB)、噻嗪类或袢利尿剂、B受体阻滞剂等降压药物。,二、糖尿病肾病的防治,降压治疗对血压和肾功能的影响,(Parving et al, Lancet 1983),肾小球滤过率 ml/min/1.73m2,-24 -18 -12 -6 0 6 12 182430,1250 750 250,平均动脉压 mm Hg,100 95 85 75 65,125 115 105 95,蛋白尿 mg/min,月,治疗开始

18、,糖尿病/肾病降血压治疗方案,ACEI/ARB+噻嗪利尿剂,ACEI/ ARB +袢利尿剂,血压仍不能达到目标（130/80 mmHg）,加长效CCB （增加至中等剂量）,血压超过降压目标15/10 mmHg Scr1.8mg/dl,血压超过降压目标15/10 mmHg Scr1.8mg/dl,糖尿病/肾病降血压治疗方案,血压仍未达到目标值（130/80mmHg）,基础心率84,基础心率84,加小剂量的-阻滞剂 或，-阻滞剂,加其他亚组的CCB （若已用维拉帕米或地尔硫卓 则可用氨氯地平类药物）,血压仍不能达到目标（130/80mmHg）,高血压专科医师咨询,若不达标，则继续药物联合治疗,糖尿

19、病肾病的防治,选用降压药物的注意事项： 选用长效降压药（每天1次的最好）。 多种降压药配伍应用。 ARB和ACEI的疗效相当，不推荐联合使用ACEI和ARB，如果已在联合使用ACEI和ARB，则需要检测和随访血钾和肾功能。 首选ACEI或ARB，也可加用小量利尿剂，应用时并严格限盐，疗效不佳时再逐渐加用其它降压药物。 长期使用降压药时，需注意药物对糖、脂及嘌呤代谢的影响。,ACEI与ARB对糖尿病肾病作用的共性有如下方面：,一、ACEI主要是抑制血浆及组织中的血管紧张素转换酶，减少血管紧张素的生成，减少血管收缩和醛固酮的分泌。ARB其一是阻断血管紧张素(Ang 11)与血管紧张素II 1型受体

20、(ATlR)结合，从而直接或间接抑制血管收缩，减少血管加压素和醛固酮释放，减少肾脏水钠重吸收；其二是促使Angll与AT2R结合，使血管舒张，抑制细胞分化生长，抑制钠水重吸收和交感神经活性。ACEI和ARB均能抑制A致病作用。 二、有效降低系统高血压外，降低肾小球跨膜碳酸类物质的合成，而降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿。 三、减少血管内皮生长因子（VEGF）表达，阻断AngII所致肾小球硬化作用，达到延缓肾损害进展，发挥肾脏保护作用。,ACEI及ARB的肾脏保护机制,血液动力学效应 主要指减低肾小球内“三高” 高压、高灌注及高滤过（非血液动力学效应） 主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾

21、脏细胞外基质蓄积 由于上述部分效应与降血压作用无关，故合并高血压或无高血压的糖尿病肾病病人均可应用ACEI及ARB类药物进行保护肾脏,联合用药： 1.糖尿病肾病患者在血压控制不佳时，可在ACEIARB的基础上选择其他降压药物联合使用; 2.早期一些小型临床研究结果表明，ACEI联合ARB在糖尿病肾病患者中具有较高的耐受性和有效率，可使糖尿病患者的尿蛋白水平显著降低，有效降低了患者舒张压；但是新的研究表明ACEI与ARB联合治疗疗效并不优于单药治疗，联合ARB及ACEI后，糖尿病患者血清肌酐水平、ESRD发生及死亡率方面并无明显差异; 本共识不推荐联合使用ACEI和ARB，如果已在联合使用ACE

22、I和ARB，则需要检测和随访血钾和肾功能。,ACEI 延缓肾小球损伤的进展,Adapted from Hall JE, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:S258-S265.,肾排泄能力,高血压,肾小球内压,肾小球损伤,肾单位,出球小动脉 阻力,入球小动脉 阻力,原发性肾脏疾病,AII,糖尿病,肥胖,+,+,肾小球滤过率,停用ACEI,Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.,肾小球,肾小球囊,入球小动脉,出球小动脉,肾小球内压,扩张出球小动脉入球小动脉：,ACEI延缓肾衰进展的机理,应用AR

23、B/ACEI后出现eGFR下降的处理,K/DOQI：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,ACEI对肾脏疾病进展的保护作用,VEGF减少,减缓肾硬化、 纤维化,减少蛋白尿,控制高血压 降低肾小球内压 降低肾小球跨膜压力,选择性地降低GBM对大分子物质的通透性,减少ECM蓄积,严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0 -10 -20 -30 -40 -50,临 床 事 件 下 降 （%）,*,*,*,*,*与强化血糖控制相比，P0.05,强化血糖控制,严格血压控制,CCB在糖尿病肾病中的应用,1.非二氢

24、吡啶类钙拮抗剂地尔硫革和维拉帕米能够减少蛋白尿；二氢吡啶类钙拮抗剂能维持和增加肾血流量，改善Ccr和GFR；可以抑制内皮素对肾脏的影响以及预防肾脏肥大；CCB主要是通过降低系统血压减轻了体循环对肾小球内压力的传导，从而改善肾小球内高滤过、高灌注状态来延缓肾功能的进展。 2.肾功能受损时，长效钙通道阻滞剂无需减低剂量，尤其适用于合并冠病、肾动脉狭窄（尤其是双侧肾动脉狭窄）、重度肾功能不全、存在ACEI或ARB使用禁忌的患者。 3.CCB是治疗CKD合并高血压最常用的选择之一，若尿蛋白持续增多，需加用ACEI或ARB药物才能达到保护肾功能的作用。,利尿剂：6090糖尿病肾病合并高血压的患者使用噻嗪

25、类或袢利尿剂。 B受体阻滞剂：尽管ACEI在降低糖尿病患者蛋白尿方面较B受体阻滞剂更有优势，但两种药物均可延缓患者肾功能的衰退。 其他肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂：醛固酮受体拮抗剂(MRA)如螺内酯（但是需要注意高钾血症的发生）；肾素抑制剂阿利吉仑与ACEI能够降低尿蛋白，但是近期一项在2型糖尿病患者中进行的阿利吉仑临床试验却因阿利吉仑与ACEIARB的联合应用所导致的严重不良事件所终止，不良反应包括肾功能衰竭、高血钾及低血压等，因此FDA仍将阿利吉仑禁用于已使用ACEIARB的糖尿病患者。,(四)纠正脂质代谢紊乱：高脂血症不仅直接参与糖尿病胰岛素抵抗和心血管并发症的发生，低密度脂蛋白

26、胆固醇(LDL-C)还可以通过作用于肾小球系膜细胞上的LDL受体，导致系膜细胞和足细胞的损伤，加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤维化的进展。糖尿病患者出现肾病综合征和肾功能不全，又会进一步加重高脂血症。因此积极纠正糖尿病肾病患者体内脂代谢紊乱，亦对糖尿病肾病具有重要意义。 1血脂控制目标值：糖尿病肾病患者血脂干预治疗切点： 血LDL-C3.38mmolL(130mgd1)，甘油三酯(TG)2.26mmolL(200 mgd1)。治疗目标：LDL-C水平降至2.6 mmolL以下(并发冠心病降至1.86mmolL以下)，TG降至1.5 mmolL以下。 2降脂药物的选择：研究表明他汀类药物可减少糖尿病血管疾病的发生率和肾功能减退，建议所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物，