《药理学》复习资料：7抗胆碱酯酶药.ppt

1、第七 章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,第一节 胆碱酯酶（Cholinesterase ChE,乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 真性胆碱酯酶,为糖蛋白，在于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头，活性高，1个酶分子 1分钟水解6105 分子ACh,AChE 通过三个步骤水解ACh,乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位,阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基,酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作 用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点） ，两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲 核性增加,ACh季铵阳离子头，以静电引力 与 酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸

2、羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性,假性胆碱酯酶 (Pseudocholinesterase PChE,特点,1) 存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠,2) 对ACh特异性低，也可水解其他胆碱 酯类，如琥珀胆碱, 先天性缺少PchE的人 琥珀胆碱易中毒,第 二节 抗 AChE药,定义,能与AchE结合，使AchE活性 受到抑制，从而使胆碱能神经末梢 释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆 碱作用,易逆性抗AChE药,毒扁豆碱、新斯的明,难逆性抗AChE药,有机磷酸酯类,一、易逆性抗AChE药,药理作用,1.

3、平滑肌,1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃 酸分泌, 增加小肠、大肠的活动，促进肠内 容物排出,2)支气管: 收缩,3)输尿管和逼尿肌收缩,膀胱括约肌：松弛,排尿,2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压,3. 骨骼肌神经肌肉接头,ACh增加,直接兴奋骨骼肌（新斯的明,4.中枢神经系统,低浓度兴奋，高剂量时引起抑制或麻痹,5.其他,腺体分泌增加,如支气管、泪腺、汗腺、 唾液腺、胃腺、小肠、 胰腺等,心血管系统影响复杂,临床应用,1重症肌无力,新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵,2腹气胀和尿潴留,新斯的明（手术或其他原因引起的,3青光眼,毒扁豆碱、地美溴铵,4竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒,新斯的明、依

4、酚氯铵,5 阿尔茨海默病 (中枢胆碱能神经元缺陷） 他克林，donepezil, Rivastigmine,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内 有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少 70%-90,常用易逆性抗AChE药 新斯的明（neostigmine,特点,属季铵化合物，口服吸收不规则， 不易进入中枢和 眼前房 选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用 强, 对腺体、眼、心血管、支气管作用 弱,结构,用途,1治疗重症肌无力,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内 有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少 70%-90,新斯的明,)AchE; 直接(+)NM-R;

5、 (+)运动N末梢释放Ach,2减轻腹气胀，减轻术后尿潴留 3阵发性、室上性心动过速。 4非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,给药途径,口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉 注射(0.25-1.0mg/次,3次/日,禁忌症,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮 喘等,不良反应,主要为胆碱能N过度兴奋,毒扁豆碱（physostigmine） 依色林（eserine,来源,原产于非洲，为毒扁豆中提取的 生物碱，现为人工合成,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用： 作用机理 用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质 不良反应,降低眼内压 (+)虹膜括约肌MR 直接作用 青光

6、眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 稳定 调节痉挛,降低眼内压 (-) AChE；ACh 间接作用 青光眼 5 min 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解， 避光保存 调节痉挛,常用抗AChE药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,其他,24h高峰， 维持9天,无晶体青光眼,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,药 名,青光眼,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,其 它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或 鉴别诊断,起效快,维持短， Iv2mg,30-45秒症 状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收 缩，可诊断；

7、应准 备阿托品防中毒,不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者,脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒,中枢浓度高，阿尔 茨海默病,难逆性抗 AChE药 有机磷酸酯类: 杀虫剂 化学武器,有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶,中毒表现,轻M样症状; 中N样症状; 重N样+中枢症状,M样症状,瞳孔缩小,视物模糊 流涎,大汗,呼吸困难 恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁 心率减慢及血压下降,上述症状多数加重 并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹,N样症状,中枢症状 先兴奋,后抑制,可因呼吸麻痹死亡,急性中毒表现,慢性中毒,多发生于长期接触农药的人员 血中AChE活性持续明显下降 临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束

8、颤动及瞳孔缩小,中毒的预防,严格执行农药生产、管理制度，加强劳动防护及安全知识教育等,有机磷中毒救治,一般处理: 清除毒物 特效治疗: 阿托品, AChE复活药（解磷定,一般处理注意,1. 清洗皮肤忌用热水 2. 洗胃灌肠宜用盐水或2% NaHCO3 3. 敌百虫中毒忌用碱性液 4. 对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃,特效治疗,1. 轻症单用阿托品,反复,阿托品化 2. 中度以上及早加用解磷定,反复用药 3. 根据病情调整剂量,胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性 应用：解救有机磷酸酯类中毒 代表药物：碘解磷定（派姆，PAM） 氯磷定（PAM-Cl,解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制： 1.复活AChE,解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰 化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性,1.2. 与有机磷酸酯类直接结合,解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接 结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄， 阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，