COPD合并肺曲霉菌病课件

1、COPD合并肺曲霉菌病的诊治,仁济医院呼吸科,COPD合并肺曲霉菌病,2,真菌的分类,治病性 条件致病性真菌 隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉 致病性真菌 组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌 皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌,COPD合并肺曲霉菌病,3,真菌的分类,根据生物学性状，分为： 单细胞真菌 酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌 类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如念珠菌 多细胞真菌 由菌丝和孢子组成，即一般称为丝状真菌(filamentous fungus)或霉菌(mold)（烟曲霉） 双相菌：酵母型(37)或丝状型(25) (副

2、)球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌,COPD合并肺曲霉菌病,4,霉菌：条件致病菌、多细胞丝状真菌,COPD合并肺曲霉菌病,5,宿主与曲霉相互作用,黏膜屏障与纤毛运动：防止真菌在气管支气管浸润，并破坏肺组织 巨噬细胞和中性粒细胞 破坏无性孢子 杀灭菌丝和芽孢,COPD合并肺曲霉菌病,6,曲霉与宿主相互作用模式,IA:侵袭性曲霉菌病 ABPA：过敏性支气管肺曲霉菌病,COPD合并肺曲霉菌病,7,侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的危险因素,粒缺 非粒缺 COPD 激素使用 晚期肝病 慢性肾衰透析治疗,COPD合并肺曲霉菌病,8,COPD合并IPA的危险因素,激素：长时间（ 3周）、大剂量（20mg）、ICS？

3、 流感、CMV感染 长期吸烟 应用广谱抗生素 营养不良,激素抑制巨噬细胞的吞噬,COPD合并肺曲霉菌病,9,IPA高发于COPD患者疾病的终末期,COPD合并肺曲霉菌病,10,COPD合并IPA的原因,有限的通气功能减少真菌孢子的清除 激素抑制巨噬细胞的吞噬,COPD合并肺曲霉菌病,11,COPD合并IPA的流行病学,发病率:不详 曲霉菌导致死亡的患者中COPD占1.3% COPD合并IPA的死亡率72%-95,COPD合并肺曲霉菌病,12,COPD合并IPA的发病逐年上升,COPD COPD合并IPA COPD合并曲霉菌定置 COPD合并IPA发病趋势 COPD合并曲霉菌定置发病趋势,Cli

4、ni Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877,COPD合并肺曲霉菌病,13,COPD合并IPA生存率降低,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x,COPD合并肺曲霉菌病,14,COPD合并IPA的存活率,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x,COPD合并肺曲霉菌病,15,COPD合并IPA的临床表现,非特异性耐药菌肺炎 呼吸困难、气急加重 体温超过3

5、8C 气道分泌物增加 持续的支气管痉挛，激素加量无效,COPD合并肺曲霉菌病,16,胸痛、咯血少见 从症状至诊断：8.5天,COPD合并肺曲霉菌病,17,影像学改变,渗出影和结节影是最常见的影像学改变 空气征和晕轮征少见,COPD合并肺曲霉菌病,18,COPD合并IPA的影像学改变,COPD合并肺曲霉菌病,19,CT影像学改变,COPD合并肺曲霉菌病,20,气管镜,气管支气管炎表现 溃疡 结节 伪膜 斑块,COPD合并肺曲霉菌病,21,PMATB镜下表现,COPD合并肺曲霉菌病,22,微生物学和组织病理学检查,1. 合格的深部咳痰标本培养连续2次分离到霉菌。 2. 气管内吸引物、支气管肺泡灌洗

6、液(BALF)或胸液分离到霉菌。 3. BALF 和(或) 血液G-test或曲霉半乳甘露聚糖抗原(galactomannan, GM)连续2次阳性。 4. 肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、呈45分叉、放射状分布的典型霉菌菌丝和(或)组织研碎培养分离到霉菌,COPD合并肺曲霉菌病,23,镜下曲霉菌（病理片,COPD合并肺曲霉菌病,24,镜下曲霉菌（痰涂片,COPD合并肺曲霉菌病,25,Molecular marker,G GM PCR,COPD合并肺曲霉菌病,26,G-Test(1,3-D葡聚糖,1,3-D葡聚糖(1,3-D-glucan) 存在于大部分真菌，除外隐球菌和接合菌

7、 是真菌细胞壁的成分 缺乏特异性，假阳性率高 受多因素影响,COPD合并肺曲霉菌病,27,D-葡聚糖测试，呼吸样本不优于血液样本 假阳性：细菌感染也会升高 含葡聚糖的纱布,COPD合并肺曲霉菌病,28,静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品； 链球菌血症； 操作者处理标本时存在污染； 使用多糖类抗癌药物； 放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液； 服用多粘菌素也可引起假阳性,COPD合并肺曲霉菌病,29,GM-Test(半乳甘露聚糖,半乳甘露聚糖（galactomannan，GM） GM大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分，还存在于青霉

8、GM抗原检测（ELISA法）的阳性敏感预计值为1ng/mL 可在临床征象出现之前提示诊断 抗原血症在发热、胸片阳性、HRCT阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为3.5天、8天、6天和9天 每周至少需进行两次检测 然而，其他研究并不支持这一结论 甚至有作者报道其敏感度低达29.4% 抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义 青霉菌：哌拉西林/他唑巴坦或阿莫西林/克拉维酸的患者可出现假阳性结果,COPD合并肺曲霉菌病,30,水溶性 BALF 特异性95%，cutoff 1.5 in 确诊和临床诊断中,COPD合并肺曲霉菌病,31,半合成青霉素尤其是哌拉西林

9、/他唑巴坦； 新生儿和儿童（双歧杆菌定植、食用乳制品）； 血液透析； 自身免疫性肝炎等； 食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等,COPD合并肺曲霉菌病,32,BALF中GM检测优于血清,Wouter Meersseman, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,COPD合并肺曲霉菌病,33,IPFI的分级诊断,COPD合并肺曲霉菌病,34,COPD合并IPA的诊断,P.Bulpa,et al. Eur Respir J 2007;30:782-800,COPD合并肺曲霉菌病,35,肺曲霉菌病的分型,COPD

10、合并肺曲霉菌病,36,支气管肺曲霉菌病,寄生性曲霉菌病：肺曲霉菌球 过敏性支气管肺曲霉菌病：ABPA 侵袭性肺曲霉菌病：半侵袭性（慢性坏死性肺曲霉菌病、慢性坏死性支气管炎）、侵袭性（IPA：气道侵袭性和血管侵袭性） 肺曲霉重叠综合征,COPD合并肺曲霉菌病,37,治 疗,曲霉菌球 ABPA IPA,COPD合并肺曲霉菌病,38,COPD合并IPA的治疗,一般治疗：激素减量 抗真菌治疗,COPD合并肺曲霉菌病,39,抗真菌治疗的药物种类,细胞膜 多烯类,细胞壁合成 棘白菌素类 （顶端和分支接合处细胞，仅抑菌,麦角固醇合成 唑类,核酸合成 5-氟胞嘧啶,COPD合并肺曲霉菌病,40,卡泊芬净对曲霉

11、菌的作用机制,在曲霉菌中，1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1 Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1,Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):30013012 Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000,COPD合并肺曲霉菌病,41,药物特点,两性霉

12、素：肾毒性,对土曲霉无效 唑类：伊曲康唑 环糊精,COPD合并肺曲霉菌病,42,IDSA推荐: Voriconazole Amphotericin B FDA初始治疗,COPD合并IPA,COPD合并肺曲霉菌病,43,侵袭性曲霉菌病全球对照研究,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415,伏立康唑组 两性霉素B组 P =0.02,研究的天数,71,58,生存率 (,100,80,60,40,20,0,0,14,28,42,56,70,84,COPD合并肺曲霉菌病,44,伏立康唑治疗COPD合并IPA提高生存率,Guinea J, et

13、 al. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,COPD合并肺曲霉菌病,45,疗效判断,影像 GM实验 症状,COPD合并肺曲霉菌病,46,疗 程,对于非中性粒细胞减少的IA患者，至少需治疗12周。 可通过CT随访了解病变情况同时结合免疫抑制/缺陷情况来决定疗程长短,COPD合并肺曲霉菌病,47,当IA合并肾功能衰竭时，需慎用伏立康唑(环糊精)和两性霉素B； 而合并肝功能衰竭时，需慎用伏立康唑,COPD合并肺曲霉菌病,48,治疗,早期积极治疗极为重要 Amphotericin B 1.01.5 mg/kg/day. Amphocil (Amphotec) 34 mg/kg/day 6 mg/kg/day Itraconazole 400600 mg/day(2 days) 200 mg/day Caspofungin 70