毛细血管渗漏综合征[特制荟萃]

1、北京军区总医院附属八一儿童医院 封志纯,毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome,CLS)是由不同原因引起的,以低血压、低蛋白血症和全身水肿为主要表现的临床综合征。通常病情危重,临床表现复杂,病期之间的界限模糊, 严重时引起心、肺、肾等器官功能衰竭,CLS在成人、儿童和新生儿都可发生。 CLS均有明确的病因或诱因,如:体外循环(CPB) 、脓毒血症、严重创伤、毒蛇咬伤、急性肺损伤、大面积烧伤、有机磷农药中毒、造血干细胞移植等；偶有药物也可导致CLS发生,CLS的病因和发病机理,吉林大学第一医院NICU对2008年3月至2010 年3月收治52例CLS患儿进行回顾性分析

2、： 结果显示严重感染、发病前 4 天液体正平衡、高血糖、低体温、肺部疾病（RDS）具有统计学意义（p0.05） Logistic 回归分析显示：高血糖是CLS发生的可能危险因素，而严重感染、液体正平衡、低体温、肺部疾病（RDS）是CLS发生的独立危险因素,新生儿或复杂心脏畸形患儿体外循环(CPB)术后CLS发病率最高。 浙江大学医学院附属儿童医院2003年6月至2007年7月38例行体外循环手术后发生CLS的婴幼儿先心患儿的临床资料， Logistic回归分析显示提示体外循环时间、心脏病类型、年龄、体外循环温度是婴幼儿体外循环术后发生CLS的独立危险因素。 其中CPB时间是最重要的独立危险因素

3、,即CPB时间越长,发生CLS的危险性就越高,造血干细胞移植治疗中，离不开应用细胞毒化疗药物进行移植前预处理，各种细胞因子如白细胞介素-2(IL-2)、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的应用机会也很多。 另外，由于受者经过清髓和严重免疫抑制处理，容易发生严重感染。 因此，移植治疗中较易并发CLS。异基因移植中最常应用的环孢素A，也可引起CLS,临床上最常见的病因为脓毒症, 原发病有烧伤、感染、ARDS、过敏、严重创伤、急性胰腺炎等。在内毒素及炎性介质的作用下出现毛细血管内皮细胞的广泛损伤。严重创伤、烧伤虽然为局部病变但可诱发全身炎性介质的大量释放,而

4、产生全身炎性反应综合征,CLS的发病机理，目前比较公认的是细胞因子介导的血管内皮损伤学说。生理条件下根据血管内外渗透浓度的改变,水和电解质可通过毛细血管屏障进入组织间隙,而白蛋白等分子质量稍大的物质则不能。 但在各种病因导致的炎性反应的病理情况下,单核巨噬细胞系统激活而释放肿瘤坏死因子- (TNF-)、IL-1、IL-6、血小板活化因子、磷酯酶A2等促炎性细胞因子,其中主要为TNF-。促炎性细胞因子进一步激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞,使这些效应细胞释放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代谢并释放血栓素A2、前列腺素I2 等炎性介质,形成瀑布效应并介导免疫反应参与,引起全身炎性反应综合征,

5、在炎性介质作用下,毛细血管内皮细胞损伤,血管内皮细胞收缩,细胞连接分离、出现裂隙,血管通透性增高。另外,内毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接损伤毛细血管内皮细胞。毛细血管通透性增高后不能阻留相对分子质量小于200103的分子,严重时相对分子质量为900 103的分子也不能阻留 ,血管内白蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙,引起组织间隙胶体渗透压升高,血管内水分进入组织间隙而引起全身水肿和有效循环血量下降,导致全身组织器官缺血、缺氧,同时肺内出现不同程度的渗出导致低氧血症,组织缺氧进一步加重,形成恶性循环。CLS的危害是从局部炎症改变到不能有效控制的大范围炎症病变,严重时可发生多器官功能障碍

6、综合征甚至多器官功能衰竭,物理因素,细胞因子,内 毒 素,血流动力学,CPB过程中，血液直接暴露于非生物性材料，导致内皮细胞溶解或从基膜上脱落，从而使血管内皮完整性受损,中性粒细胞,氧自由基,CPB存在血管内皮损害的因素,物理因素,细胞因子,内 毒 素,血流动力学,CPB过程中，血流动力学发生了极大的改变，产生各种生物机械力包括流体剪切力和流体压力等，这使得血管内皮的细胞骨架发生改变，屏障功能丧失,中性粒细胞,氧自由基,CPB存在血管内皮损害的因素,物理因素,细胞因子,内 毒 素,血流动力学,CPB过程中，内脏血供急剧减少，内毒素通过缺血的肠壁进入血液循环，使血中内毒素的水平升高，内毒素直接作

7、用于内皮细胞，使其通透性增加。另一方面，内毒素引起炎性细胞释放多种炎性介质和细胞因子，间接地引起内皮细胞屏障功能的改变,中性粒细胞,氧自由基,CPB存在血管内皮损害的因素,物理因素,细胞因子,内 毒 素,血流动力学,CPB可诱发IL-1、IL-6、IL- 8、TNF-等细胞因子的释放。它们中的大部分能直接作用于血管内皮细胞，引起内皮的屏障功能障碍,中性粒细胞,氧自由基,CPB存在血管内皮损害的因素,物理因素,细胞因子,内 毒 素,血流动力学,CPB中会产生大量的氧自由基，损害血管内皮细胞功能,中性粒细胞,氧自由基,CPB存在血管内皮损害的因素,物理因素,细胞因子,内 毒 素,血流动力学,CPB

8、还可通过激活中性粒细胞损伤血管内皮细胞。众多因素的综合作用，导致血管内皮细胞屏障能严重受损，血管内皮通透性发生改变,中性粒细胞,氧自由基,CPB存在血管内皮损害的因素,产科重度子痫前期也可合并CLS。因全身小动脉痉挛，导致血管壁紧张性增加，管内压力增高，管腔狭窄，周围阻力增大，血管内皮细胞损伤，通透性增加，大量蛋白及体液渗漏到组织间隙而致血浆蛋白降低。血管内皮细胞的损伤可激活炎性细胞因子的大量释放，引起广泛的毛细血管内皮细胞损伤，运输通道孔径增大、血管通透性进一步增高，血管内白蛋白渗漏加剧，引起组织间隙胶体渗透压升高、间质水肿、胸腹腔渗液、有效循环血量下降等,同时由于肺水肿，低氧血症，组织缺氧

9、，加重毛细血管内皮细胞损伤，血管内皮的损伤又进一步加重子痫前期，二者互为因果，相互影响，恶性循环。 关于新生儿和儿童重症相关CLS临床关注甚少，病理研究也亟待加强,CLS的临床表现： 具体特征：以低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三联征伴随全身水肿。 具体表现为血压下降、体液潴留、体重增加、肺水肿、腹水、低白蛋白血症,严重时可引起心、肺、肾等多器官功能衰竭(MODS,临床上CLS可以分为两期,即毛细血管渗漏期和恢复期。(1)毛细血管渗漏期，又称强制性血管外液体扣押期：此期持续约14d,血管内的液体和大分子急剧地渗出血管外,毛细血管不能阻留200ku的分子,甚至有些900ku的大分子亦不能阻留,

10、临床上可引起严重低血压、弥漫性全身水肿、腹水、胸腔积液、心包积液、心、脑、肾等重要脏器血液灌注严重不足。实验室检查示:血液浓缩、白细胞增高、白蛋白降低,2)毛细血管恢复期，又称血管再充盈期：此期毛细血管通透性增高现象逐步纠正,大分子、血浆回渗到血管内,血容量恢复。此时若继续大量补液,常会引起急性肺间质水肿、肺泡萎缩、气体弥散障碍、动静脉血分流增加、血氧含量下降、氧转运量减少、低氧血症和组织缺氧,形成恶性循环,是死亡的主要原因。故应在血流动力学监测的条件下补液,诊断,低血压/休克和低血容量的患者合并水肿，应该考虑CLS。诊断CLS的方法为输入白蛋白后测定细胞外液菊粉分布容量和进行生物电阻抗分析,

11、观察胶体渗透浓度的改变。此方法虽安全无创,但价格昂贵不适在临床推广应用。目前诊断CLS主要根据临床表现及实验室检查。如果存在脓毒症或外伤等致病因素,同时出现全身性水肿、血压及中心静脉压均降低、少尿、体质量增加、低蛋白血症、补充小分子晶体物质后水肿更加严重等可临床诊断CLS,鉴别诊断,1）系统性CLS（SCLS）：SCLS最初于1960年由Clarkson等报道,可无诱因反复发作，是一组少见的原因不明的低容量性低血压、血液浓缩、低蛋白血症、全身水肿,多数情况下伴有异型球蛋白血症的临床综合征,具有较高的病死率。 SCLS无明确的病因或诱因； CLS病因明确。 SCLS反复发作,静止期从4d至12个

12、月不等；CLS一般只发作一次,随着原发疾病的好转,毛细血管渗漏可完全逆转,原发疾病治愈后CLS不再发作。 多数SCLS患者有持续异常球蛋白血症,少数患者最终可进展为多发性骨髓瘤；CLS患者一般没有球蛋白血症,2）遗传性血管性水肿：该病为先天性常染色体显性遗传病,由于C1 INH (C1 酯酶抑制剂)缺陷引起, C2、C4 等补体成分大量消耗而裂解产物增多,血管活性肽激活,导致血管性水肿的发生。 其水肿多发生在皮下组织较疏松部位,常累及呼吸道和胃肠道,一般不发生全身性水肿,活性减低的雄激素可控制症状并预防复发,3）植入综合征（engraftment syndrome，ES）：造血干细胞移植相关C

13、LS需与ES鉴别，ES也是移植早期较常见一种并发症，临床表现与CLS相似。ES诊断的前提条件是移植后达到粒细胞植入标准，一般ES应出现在中性粒细胞植入后（ANC0.5109/L，连续2d）96h 内,2001年Spitzer提出造血干细胞移植并发ES的诊断标准，其主要诊断标准为： 体温38.3，无确定感染源； 非药物所致的红斑性皮疹，累及全身皮肤25以上； 表现为弥漫性肺浸润的非心源性肺水肿及缺氧症状。还有4条次要诊断标准： 肝功能异常，总胆红质34mol/L 或转氨酶水平基值2倍以上； 肾功能不全，血肌酐基值2倍以上； 体重增加（基础体重的2.5以上）； 不能由其他原因解释的一过性脑病。确诊

14、需要3条主要标准或2条主要标准加1条以上次要标准,新生儿CLS需要与硬肿症鉴别。 硬肿症可由寒冷、感染、缺氧、早产引起，重型可发生休克、肺出血和DIC。多发生体温不升，在35以下，重症低于30，体核温度（肛温）可能低于体表温度（腋温）；硬肿的特点为冷、硬、肿，发生顺序：小腿-大腿外侧-下肢-臀部-面颊-上肢-全身，有时只硬不肿，则皮肤颜色苍白，犹如橡皮，范围较局限，只影响大腿和臀部，这种情况常发生在感染性疾病引起的硬肿症；复温和抗凝治疗有效。 而CLS的少有体温不升；水肿多为凹陷性，肿比硬明显，特别是下坠部位明显；低蛋白血症；这些特点有助于区别,积极治疗原发病是控制CLS最根本措施, 如对脓毒

15、症患者进行早期集束化治疗,对创伤失血的患者及时止血、输血治疗等,CLS的防治,Tahirkeli等报道特布他林和氨茶碱是预防CLS发生的有效药物。特布他林、氨茶碱能增加细胞内AMP,可通过松弛内皮细胞改善毛细血管通透性,此外特布他林有抗炎成分,能调节细胞因子的产生。Zhang等发现对于缺乏C4A基因的病人术前补充富含C4A基因的血浆能够将体外循环术后发病率降低97%。Eric等通过实验证明自然杀伤细胞 、多形核嗜中性粒细胞在IL-2介导的肺CLS中发挥重要作用,CLS的防治,移植相关性CLS的预防比较困难，因为细胞毒药物、细胞因子及CsA的应用不可避免，且CLS的发生发展常较迅速，几乎无前驱症

16、状。移植期间对患者进行严格的全环境保护以预防感染的发生，早期发现感染并积极有效控制感染，能在一定程度上防止CLS发生。考虑CLS与静脉应用CsA有关时，可将CsA改为口服应用或用其他药物替代CsA预防GVHD,CLS的防治,CLS病人急性休克期的死亡是由于缺乏有效的血管灌注,对于纠正休克引起的组织低灌注和缺氧的关键是毛细血管渗漏期的液体治疗。液体治疗的目标是恢复正常血容量、改善循环功能、维持重要脏器的供氧,CLS的防治,补液的种类：CLS病人早期进行目的明确的液体复苏对改善预后有着明显的效果,应该选择什么类型的液体进行复苏还存在争议。目前,临床上进行容量复苏的液体主要为,血浆代用品,CLS的防

17、治,方向性,医院重点专科发展的过程是沿着由初级到高级再到超级的方向前进的，即由科室建设到学科建设再到科学建设。发展不可能逆向，即不可能由科学建设开始，向后依次进行前两个阶段建设，因为那不是建设医院专科而是建设基础研究所,1,3,2,血液,血液制品包括血细胞、血浆和血浆蛋白成分。输血可以补充血容量、改善血循环、增加携氧能力、提高血浆蛋白、增进凝血功能。由于血源有限并且可能传播病毒性疾病和引起免疫性疾病的发生且输血对器官灌注、氧供及免疫功能甚至是有害的,故血及血制品的使用大大减少,仅用于提高血红蛋白水平或患凝血功能障碍病人,CLS的防治,3,1,2,连续性,医院重点专科发展的前一阶段是后一阶段发展

18、不可缺或的基础，前一阶段基本完成后才可能顺利进入下一阶段，任一阶段都不可跨越。既不能省略科室建设就进行学科建设，也不能省略学科建设就由科室建设直接进入科学建设，没有前面阶段的建设，后面阶段的建设只能是空中楼阁,晶体液,晶体液输入使血液稀释、血液黏度降低、改善微循环、防止D IC,具有扩容、恢复功能性细胞外液的作用,对改善肾脏供血不足和防止肾功能不全有益。又由于晶体液价格低廉,故在临床中使用广泛。 晶体液中以乳酸林格液为首选,其在血管内存留时间约45min 。当失血量达总血容量的20% ,补晶体液可达到足够的血容量,但须补充所失容量的46倍且重复使用才能维持。大量的晶体液可引起血浆蛋白的稀释和血

19、浆胶体渗透压的下降,导致组织水肿的加剧。如果病人的心、肾功能不能代偿,将会发生高血容量和肺水肿,出现呼吸衰竭,CLS的防治,2,3,1,血浆代用品,血浆代用品是由高分子物质制成的胶体溶液,可以代替血浆扩充血容量。胶体分子质量和胶体渗透压近似血浆蛋白,能较长时间在循环中保持适当浓度,不在体内蓄积,也不会导致红细胞聚集、凝血障碍等不良反应。胶体产品无抗原性和致敏性,对身体无害。胶体液中含有分子质量较大的物质,输入后能维持或增加血浆COP,在血管内停留时间较长,补充血管内容量的效果更好,CLS的防治,临床常用的胶体产品包括羟乙基淀粉、右旋糖酐和明胶制剂等,羟乙基淀粉(hydroxylethy sta

20、rch, HES)：HES是由玉米淀粉制成的血浆代用品,淀粉羟乙基化的目的是防止被血浆中的淀粉酶迅速水解破坏,即在C2、C3和C6上用羟乙基基团取代无水葡萄糖基。HES不同的取代级对凝血和排除有重要的差别,CLS的防治,6% HES 200/0.5除能维持胶体渗透压外,还能补充细胞外液的电解质、提供碱储备、阻止机体炎性反应系统激活、保证适当的排尿量。 6% HES 200/0.5的使用剂量达到2036mL/kg时,不但无不良反应还可堵塞渗漏的血管系统,减少血管活性物质的释放,降低血浆黏稠度,使病人的心脏指数、氧供显著提高,CLS的防治,新一代胶体产品6% HES 130/0.4对凝血的影响很小

21、,而且能有效地增加血浆容量,确保血流动力学稳定,改善微循环,确保重要脏器灌注和组织氧合,有效提高血浆COP,防止组织水肿,即使病人存在严重的肾功能损害,也不会产生血浆蓄积作用 ,临床价值和价格效能比等方面具有更大优势, 6%HES 130/0.4特异的特性使其在临床上有着广泛的应用前景。羟乙基淀粉与白蛋白相比,在费用上更加低廉,更有利于合理应用有限的医疗资源,CLS的防治,右旋糖酐：6%右旋糖酐等渗盐溶液是多糖类血浆代用品。低分子右旋糖酐输入机体后在血中存留时间短,增加血容量的作用仅能维持1.5h,而且右旋糖酐可覆盖血小板和血管壁而引起出血倾向,同时其本身又不含凝血因子,故24h用量不应 15

22、00mL。 明胶类代血浆：各种明胶与电解质组合的血浆代用品,能提高肾小球滤过分数,产生渗透性利尿,但由于其分子质量很低(平均为35ku)在体内的半衰期相对较短(约2h) ,若要维持足够的血容量必须重复使用。目前由于其扩容作用较弱且有一定的不良反应,实际应用已很少,CLS的防治,液体治疗观念的改变,传统的补液观念：低血压、休克病人应立即输入大量的晶体液、白蛋白及血浆来补充血容量,但往往导致病人体重增加、全身组织水肿和存活率降低。大量的晶体液只会降低血浆COP并且加重CLS病人的临床症状。蛋白及血浆的输入也不能使病人状态得以明显改善。文献资料分析提示过多地补充白蛋白可使危重病人的病死率升高,认为应

23、该少用甚至不用白蛋白,CLS的防治,针对CLS病人补液的观念应是进行病因治疗的同时进行扩容治疗,保障有效循环血容量和氧供,为迅速纠正其低血容量状态,在选择输注液体时不应单纯采用晶体液、血液而应适当加用胶体液,选择适当比例的晶体液如乳酸林格液和胶体液如新型羟乙基淀粉。这类液体使用前无需特殊检验且能更快地发挥扩容作用,CLS的防治,液体治疗剂量的监测,CLS病人液体复苏存在两个问题,即快速大量输液还是限制性输液。由于液体复苏治疗终点缺乏确切依据,输注液体的容量和速度必须通过观察病人的一般状况、连续检测血流动力学、了解病人病情变化和治疗反应等实施个体化治疗方案,通过液体复苏恢复组织器官的血流灌注又不

24、至于过多扰乱机体的代偿机制和内环境,精神状态,心脏指数,尿量,肺毛细血管楔压,其他,血压,液体治疗剂量的监测,CLS的防治,CLS的防治,精神状态是脑组织血流灌流和全身状况的反映。病人神清语利,说明循环血量已基本满足；相反,病人表情淡漠、不安、淡忘或嗜睡则说明血循环不良。 血压是休克时最常用的指标,应定时测量、比较。通常用脉率/收缩压(mmHg)计算休克指数,指数为0.5 多提示无休克, 1.01.5提示有休克, 2.0提示严重休克。脉率变化多出现在血压变化之前,当血压较低时,脉率已恢复且肢体温暖者,常表示休克趋向好转,尿量 30mL/h,则休克已纠正。中心静脉压(CVP)反映右心室充盈和排空

25、情况,其在反映全身血容量及功能方面比动脉压要早。 临床实践中须连续测定、动态观察肺毛细血管楔压( PCWP),其反映肺静脉、左心房和左心室的功能状态,正常值为615mmHg (1mmHg = 0.133kPa) 。PCWP低于正常值反映血容量不足, PCWP高于正常值则应限制输液量以免发生或加重肺水肿,CLS的防治,心脏指数(CI)是影响预后的重要因素,正常值为2.53.5L / (minm2 ) 。一些研究显示,胸内血容积指数、血管外肺水指数、每搏变异指数、脉压变异指数的监测优于传统的方法,其中每搏变异指数、脉压变异指数对正压通气的患者具有更好的容量评价作用。 中心静脉氧饱和度、碱缺失、氧输

26、送指数、氧消耗指数、胃黏膜内pH、血乳酸及乳酸清除率等参数对组织细胞的灌注具有较好的评价作用。临床上还应作动脉血气分析、动脉乳酸盐测定和DIC检测,CLS的防治,液体治疗的时机,低血容量时毛细血管通透性增强(损伤的毛细血管修复的时间约4872h) ,输注的晶体液可以积蓄在组织间隙,在4872h后由于毛细血管通透性的恢复,随着血液中胶体渗透压的升高,液体将返回血管,此时输入胶体液可漏出组织间隙,增加组织中COP造成多脏器水肿。 但治疗CLS的关键问题是要维持循环血容量的稳定,维持组织灌注,故人工胶体补充血容量宜早期、适量,同时在保证循环的前提下,限制入水量,并辅以利尿剂,减轻多脏器的水肿,度过渗

27、漏阶段的难关。 早期目的明确的液体治疗对于改善CLS的预后具有明显的效果,CLS的防治,分期治疗,CLS分为渗漏期和恢复期,此两期的病理生理过程和临床表现均存在明显差异,有的方面甚至截然相反,因此液体治疗应根据病理生理过程而有所区别,CLS的防治,渗漏期全身毛细血管通透性增加,大量血管内液体进入组织间,有效循环血量减低。 此时的重点是在严密监测下进行液体复苏,维持机体足够的有效循环血量。液体的种类一般选用红细胞悬液、新一代羟乙基淀粉等结合一定比例的晶体液,有凝血功能障碍的可选用新鲜冰冻血浆,此期不主张用白蛋白扩容。另外,此期常会出现少尿甚至无尿,因为是由循环血量不足所造成,故不应使用利尿剂,C

28、LS的防治,恢复期毛细血管通透性逐渐恢复,大分子物质回流入血管内,血容量增加。由于机体自身调节,患者尿量多会自行增多,如果根据尿量进行补液,很容易发生急性肺水肿等并发症。此期应在严密监测下进行液体治疗, 一般需要限制补液甚至应用利尿药物,CLS的防治,毛细血管渗漏综合征的液体治疗首先应排除其他原因引起的低血容量休克,在血流动力学的严密检测下,快速补充胶体溶液如羟乙基淀粉,提高渗透压及中心静脉压,待血压稳定后逐渐减少胶体入量并维持至渗漏减轻;适当补充葡萄糖溶液,满足机体能量的需要;适当补充电解质溶液,维持酸碱平衡和防止离子紊乱,恢复血管内容量正常,保证心输出量在正常范围,血流动力学稳定,组织灌注正常。 同时进行抗炎、利尿,必要时使用糖皮质激素、正性肌力药物和血管活性药物。毛细血管渗漏综合征病因不清,病死率高,如果及时诊断、合理治疗,可有效地阻止病情恶化,从而达到治愈的目的,CLS的防治,改善毛细血管的通透性: 乌司他丁（UTI）是一种高效广谱的水解酶抑制剂，研究表明UTI可改善毛细血管的通透性，可用于CLS的临床治疗。 Aosasa等揭示UTI通过抑制单核细胞内蛋白激酶C(PKC)及核因子-B(NF-B)信号转导通路来直接抑制TNF-的翻译和分泌。TNF-可刺激单核