病理生理学 第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱

1、第九章,凝血与抗凝血平衡紊乱,Coagulation and Anti-coagulation Disturbance,1,正常机体是怎样维持凝血与抗凝血平衡的,2,血管内皮细胞在维持凝血与抗凝血平衡过程中,有何作用,3,什么是弥散性血管内凝血？它是怎样发生的,4,弥散性血管内凝血对机体会造成哪些影响,5,几个重要概念,DIC, MAHA, Schistocyte, FDP,3P,试验,D-dimer,Waterhouse,Friderichsen,syndrome,2004,第一节,正常机体凝血与抗凝血的平衡,Normal coagulation-anticoagulation,homeos

2、tasis,一、凝血系统,三个阶段,1,因子,FX,激活成,FX,a,凝血酶原激活物的形成,2,凝血酶原,FII,激活成凝血酶,FII,a,凝血酶的形成,3,纤维蛋白原,Fbg,转变成纤维蛋白,Fbn,纤维蛋白的形成,1,2,3,因子,FX,激活成,FX,a,1,外源性凝血途径,1,组织因子,tissue factor,TF,2) VII,因子的激活,XII,a,X,a,2,组织因子,VIIa,Ca,3,传统通路,classical pathway,直接,选择通路,alternative pathway,(IX,a,2,内源性凝血途径,1,接触激活,2,酶性激活,PK-XI-HK-XII,复合

3、物,激肽释放酶，纤溶酶和胰蛋白酶,XII,XII,a,XII,f,碎片,XII,f,3,共同凝血途径,图,9-1,凝血瀑布反应过程,二、抗,凝,血,系,统,1,细胞抗凝,1,单核吞噬细胞系统,2,肝脏,合成抗凝物质,AT-III, PC,Plg,灭活凝血因子,IXa , X,a,XI,a,等,2,体液抗凝系统（起主要作用,蛋白,C,蛋白,S,抗凝血酶,AT-III,TFPI,tissue factor pathway inhibitor,肝素,l,蛋白质,C,protein C ,PC,肝脏合成，以酶原形式存在,经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性,活性蛋白,C,APC,与蛋白,S,使凝血因子

4、,V,a,VIII,a,失活,限制,Xa,与,pt,结合,促,t-PA,u-PA,释放，促纤溶,血栓调节蛋白,thrombomodulin ,TM,使凝血,酶由促凝转向抗凝,促,t-PA,u-PA,释放,限制,Xa,与,pt,结合,l,抗凝血酶,III,antithrombin III,AT-III,肝脏,VEC,合成,主要作用,与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活,灭活凝血因子,X,a,XI,a,XII,a,和,VII,a,能抑制因子,X,a,所致的血小板聚集反应,AT,HC,等都是,丝氨酸蛋白酶抑制物家族,可封闭许多凝血因子,丝氨酸活性中心,l,组织因子途径抑制物,TFPI,由,VEC,产生

5、，主要作用抑制,X,a,VII,a,l,肝素,肥大细胞产生,增强,AT,HC,活性，促,TFPI,释放,三、纤,溶,系,统,纤,溶,系,统,组成,纤溶酶原,plasminogen, plg,纤溶酶,plasmin,pln,纤溶酶原激活物,plasminogen activators, PAs,纤溶酶原激活物抑制物,PAIs,纤维蛋白原,Fbg,纤维蛋白,Fbn,FDP(fibrin degradation product,正常的纤溶过程（二个阶段,1,纤溶酶原的激活,外激活途经,t-PA,u-PA,内激活途径,F,f,FX,I,a, KK, F,II,a,纤溶酶原,纤溶酶,抑制物,2,纤维蛋白

6、的降解,Fbg FDP Fbn,A,B,C,X,Y,D,E,四、凝血与抗凝血平衡的调节,一,VEC,的调节,双重作用,1. VEC,的抗凝作用,物理屏障，抑制,pt,活化聚集,产生、吸附抗凝物质,TFPI,AT,TM,2. VEC,的促凝作用,产生吸附凝血物质，分泌粘附分子,FN,ICAM-1,3. VEC,对纤溶的作用,促纤溶,t-PA,抑纤溶,PAI,4. VEC,对血管的作用：舒张血管，收缩血管,来源,转化,激活,促进,灭活,抑制,图,9-2,血管内皮细胞及体液抗凝系统对血液凝固过程的调节,二）分子网络调节,1,正反馈调节,内外凝血途径的相互激活,f,a,2,负反馈调节,a,TM,3,凝

7、血因子和抗凝血因子的相互制约,VEC,4,凝血、纤溶、补体和激肽系统的相互作用,三）肝脾的调节,II,a,的作用,Fbg,Fbn,pt collect,活化,FX,a, FVa, F,a , F,a,PC,APC,Plg,Pln,Pln,的作用,Fbg, Fbn,FDP/FgDP,A,B,C,肽,X,Y,D,E,片段,破坏,a,V,a,a,XII,XII,f,FDP,的作用,抑制凝血酶,抑制血小板聚集,X,Y,片段与纤维蛋白单体,形成,可溶性复合物,3P,第二节,凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型,1,血栓形成,自学,VEC,损伤，血液凝固性增高，纤溶活性,降,低，血液流变学改变,2,止、凝血功能

8、障碍,自学,血液凝固性降低，纤溶功能亢进,3,弥散性血管内凝血,disseminated intravascular coagulation, DIC,第三节,弥散性血管内凝血,disseminated intravascular coagulation, DIC,一、概念,Concept,DIC,是指在某些致病因子作用下,大量促,凝物质入血,凝血因子和血小板被激活,凝血,酶增加，引起血管内,微血栓形成,高凝状态,同时又因微血栓形成,消耗了大量凝血因子和,血小板,或,继发纤溶亢进,低凝状态,使机,体止凝血功能障碍，从而出现,出血,贫血,休克甚至多器官功能障碍,的病理过程,曾用命名,如,消耗性凝

9、血病,consumption coagulopathy,去纤维蛋白综合征,defibrination syndrome,血管内凝血,纤溶综合征,intravascular coagulation with fibrinolysis,二、病因学,Etiology,1. DIC,常见病因,2,国内,190,例,DIC,的病因分析,3.DIC,常见诱因,表,9-1 DIC,的常见病因,病因类型,主要原发病或病理过程,感染性疾病,细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都,可以引起,DIC,发生。感染性疾病是,DIC,最重要、最常,见的病因,恶性肿瘤,主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及,泌

10、尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居,DIC,第二位原因,妇产科疾病,妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫,内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡,萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等,病理产科位居,DIC,第三位原因,DIC,是产科大出血,及产妇死亡的最重要原因之一,手术及创伤,富含,TF,器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤,严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居,DIC,第四位原因,其它,某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等,表,9-2 DIC,的常见诱因,诱因类型,作用机制,单核吞噬细胞,处理及清除活化凝血因子的能力降低,系统功能障碍,Shwartzman,肝功能严

11、重障碍,合成凝血、抗凝血及纤溶物质的平衡发生严,重紊乱,妊,娠,妊娠,4,个月以后，孕妇血液处于高凝状态，到,妊娠末期最为明显,酸,中,毒,使血液凝固性增加、血小板聚集性增强及内,皮细胞损伤,微循环障碍,血浆成分外渗、血细胞聚集、血液粘度增加、血,流淤滞，血液甚至可呈淤泥状。酸中毒、内皮细,胞损伤、组织损伤,应用纤溶抑,造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高,制剂不当,遗传性血液,各种相关基因突变或染色体异常，使抗凝因子,数量减少或活性降低，如,APC,抵抗,高凝状态,三,DIC,的发生机制,一,DIC,的起始,启动内外源性凝血途经,1,组织损伤,TF,2. VEC,损伤,3,血细胞破坏,4,促凝

12、物质入血,1,组织损伤,大量,TF,入血,凝血,为跨膜糖蛋白，体内分布广，脑、肺,子宫等丰富，平滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定,表达，而内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才表,达，启动外凝血途经,可提高,因子活性,4,万倍,2. VEC,损伤,新观点,内皮细胞受损，既可激活内凝途径，也可,激活,外凝途径,1,大量表达,TF,启动,外,凝途经,2,胶原而激活，启动内凝途径,3)pt,聚集，凝血过程加速,4)VEC,分泌,TFPI,AT,TM,减少,抗凝力量减弱,3,血细胞破坏,1) RBC,的大量破坏,动因,溶血，自身免疫病,作用,ADP,pt,激活,PF,3,磷脂,浓缩局限凝血因子,IIa,2) W

13、BC,的大量破坏,LPS, IL-1, TNF,PMN, M,TF,4,促凝物质入血,急性胰腺炎,胰蛋白酶,羊水栓塞,异常颗粒物质,肿瘤细胞,外源性毒素（蛇毒、蜂毒,二,DIC,的发展,高凝状态,微血栓,低凝状态,多发性出血,发生机制,凝血系统激活,凝血酶,微,血栓,血小板活化,凝血因子和血,小板因消耗而,减少,纤溶系统激,活,产生大量,纤溶酶；纤维,蛋白（原）降,解产物形成,主要表现,实验室检查,凝血时间缩短,血小板粘附性,血小板计数,凝血酶原时间,纤维蛋白原含量,出血时间,凝血时间,FDP,凝血酶时间,3P,试验,优球蛋白溶解时间,高凝期,血液处于高凝状态,消耗性,低凝期,继发性,纤溶亢,

14、进期,血液处于低凝状态,有出血表现,明显出血,1,血小板的激活,pt active,1,激活因子：内毒素,Ag-Ab,颗粒物,凝血酶,TXA,2,PAF,胶原等,如,胶原纤维,vWF,GPIb,2) pt,的作用,为凝血因子提供反应的表面场所,如：血小板,GPIIb/IIIa,受体,Fbg,释放,ADP, 5-HT, PAF,TXA,2,激活剂,2,纤溶系统被激活,1,纤溶酶活化,t-PA,f,凝血酶,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶的作用,产生,FDP/FgDP,破坏凝血因子,FDP,的作用,抑制凝血酶,抑制,pt,聚集,X,Y,碎片,3P,抗凝,plasma protamin paracoagul

15、ation,纤溶系统被激活,3P,试验,即,鱼,精,蛋,白,副,凝,试,验,plasma,protamin,paracoagulation test,目的：检查,X,片段的存在,原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与,FDP,结合,使血浆中原与,FDP X,片段结合的纤维蛋白单体分,离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用，而形,成纤维蛋白的现象称为副凝试验,意义,DIC,患者呈阳性反应,3P test,a,X,a,Fbg FM Fbn,PLn PLn,A, B, C,FDP,X,Y,A, B, C,鱼精蛋白,可溶性复合物,游离单体,FM,多聚体凝块,Fbn,2,a + TM,使,PC,APC,抗凝及

16、促纤溶,3,VEC,释放,PAs(t-PA,纤溶亢进,4,肝脏灭活,PAs,及合成,PAI,纤溶亢进,肝功能严重障碍时,引起凝血、抗凝和纤溶系统失调,灭活,IXa, Xa, XIa,凝血,功能,DIC,合成,AT-III, PC,Plg,抗凝,图,9-3 DIC,的发病机制示意图,四,DIC,的分型,DIC,的分型,按发生,快慢,分型,按,代偿情况,分型,按发生,范围,分型,按发生快慢分型,发病和病程,发病急，几小时,或,1-2,天发病,临床特点,常见疾病,表,现,明,显,以,休,克,和,出,血,为,主,病,情,迅,速,恶,化,分,期,不,明,显,实,验,室,检查明显异常,表现轻，不明,显，有

17、时仅有,实验室检查异,常,介于急慢性之,间,严重感染,异型输血,严重创伤,急性移植排斥反,应,产科意外,急性型,慢性型,病程长,数天内形成,亚急,性型,恶性肿瘤,胶原病,慢性溶血性贫血,恶性肿瘤转移,宫内死胎,2004,按代偿情况分型,特点,实验室,检查,临床,表现,明显出,血和休,克,不明显,不明显,常见于,急性型,DIC,轻度,DIC,慢,性,DIC,或,恢复期,DIC,失代,偿型,代偿型,过度,凝血因子和,凝血因子明,血小板消耗,显减少,生成,消耗,生成,无明显异常,消耗,生成,凝血因子暂,时性升高,代偿型,五,DIC,时机体的功能代谢变化,一,出血,出血的机制,1,凝血物质被消耗而减少

18、,2,继发性纤溶亢进,3. FDP,的形成,4,血管壁损伤,二）休克,DIC,与休克互为因果，形成恶性循环,机制：微血栓，出血，血管扩张，心泵,三）贫血,微血管病性溶血性贫血,microangiopathic hemolytic anemia, MAHA,裂体细胞,schistocyte,机制,图,9-4 DIC,时红细胞挂在纤维蛋白丝上（扫描电镜图,四）多器官功能障碍,皮肤,肾,肺,脑,心,肝,肾,急性肾衰,腰痛，少尿，蛋白尿，血尿,肾,上,腺,皮,质,出,血,坏,死,华,佛,综,合,征,Waterhouse-Friderichsen syndrome,肺,肺出血、呼吸困难、呼吸衰竭,神经系统,头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷等非特,异症状,垂体,坏死,席汉综合征,Sheehan syndrome,心脏,缺血、梗死、心源性休克,肝,黄疸，肝衰,消化系统,呕吐、腹泻、消化道出血,六,DIC,的诊断,诊,断,1994,年全国出血与血栓学术讨论会提供,自学,临床表现,有下列两项