ARB作用机制和临床应用

1、ARB,作用机制及其临床应用,肾素,血管紧张素系统,RAS,传统的,RAS,含义是血管紧张素原在肾素的作,用下形成十肽的血管紧张素,I(AngI), AngI,在,ACE,的作用下转换成八肽的,AngII,AngII,再作,用于它的特异性的受体,引起氧化应激,血管收,缩,细胞增殖,醛固酮分泌增加,从而造成血压,升高,重塑等一系列病理作用,血管紧张素原,AngI,AngII,AT1,受体,AT2,受体,AT3,受体,AT4,受体,Ang-(1-7,血管收缩,增殖,基质形成,醛固,酮分泌,血管舒张,抗增殖,凋亡,血管完整性,AT(1-7,受体,血管舒张,抗,增殖,ACE,ACE,无活,性的,肽,肾

2、素,肽链内切,酶,目前认识的,RAS,系统全貌,激肽释放酶,激肽系统,KKS,KKS,系统,激肽原在激肽释放酶的作用下生成,缓激肽,BK),BK,作用于,B2,受体,升高,NO,前列,腺环素,内皮衍生超极化因子和,tPA,引起血管,扩张,抗增殖,抗氧化应激等有利作用,拮抗,AngII,的不良反应,激肽原,激肽释放酶,缓激肽,BK B2,受体,血管扩张,NO,前列腺素,EDHF,无活性,肽,ACE,血管紧张素,II,形成途径,1.ACE,途径,2,非,ACE,途径,激肽释放酶型丝氨酸蛋白酶途,径和糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶途径,3,非肾素途径,AngII,的产生途径,Ang,AngI,AngII,R

3、enin,肾素样酶,ACE,tPA,组织蛋,白酶,G,BK,释放,酶型丝,氨酸蛋,白酶,糜蛋,白酶,型丝,氨酸,蛋白,酶,血管紧张素,II,受体,AT2,AT1,AT3,胎儿组织普遍表达,在成人组织和修复过程独特,血管舒张,抗增殖,抗生长,凋亡,分化,神经元再生,抗氧化,普遍表达,血管收缩,醛固酮分泌,肾素抑制,肾小管钠的再吸收,血管加压素的分泌,细胞肥厚和生长,钙转运,促纤维化,促进氧化和炎症,AT4,在兔,豚鼠的脑,心脏表达,刺激内皮细,胞,分泌,PAI-1,维持血管的完,整性,血管紧张素,II,和靶器官的损害,AII,AT1,受体,动脉粥样硬化,血管收缩,血管增厚,内皮功能失调,LV,肥

4、厚,纤维化,重构,心肌凋亡,GFR,下降,蛋白尿,醛固酮释放,肾小球硬化,卒中,高血压,心肌梗,死,心力,衰竭,肾功,衰竭,死,亡,血管紧张素,II,受体阻滞剂,ARB,ARB,能与,ACE,非,ACE,途径产生的,AngII,的,AT1,受体特异性结合,对,AngII,不良反应的阻,断比,ACEI,更直接,应用,ARB,之后引起,AngII,的,升高,与,AT2,受体结合加强,发挥其有利的作用,而对缓激肽系统的影响较小,血管紧张素原,AngI,AngII,AT1,AT2,AT3,AT4,ACE,激肽原,缓激肽,BK2,受体,无活性肽,Ang(1-7,AT(1-7,受体,ACE,无活,性肽,A

5、RB,ACEI,ACEI,血管,扩张,NO,ARB,和,ACEI,的比较,1.ACEI,抑制了所有的,AT1,AT2,受体效应,同时,加强了,KKS,的作用,缓激肽的降解减少,ACE,对,B2,受体的抑制作用减弱,B2,受体对,BK,的敏感,性升高,Ang(1-7,升高,2.ARB,则完全阻断,AngII,与,AT1,受体的结合,增,强了,AT2,受体后效应,AT2,受体活化可使激肽,释放酶的活性升高,缓激肽的水平升高,程度较,ACEI,明显弱,ARB,与,ACEI,的比较及,ARB,的优势,两者均有,不同点,相同降压效果,相同的抑制,ECM,生成,抗动脉粥样硬化,促进,ECM,的降解,抑制各

6、种促炎症因子表达,ARB,有无与伦比的耐受性,对内皮素抑制更明显,不受,ACE,基因多态性的影响,对肾功能影响较小,ARB,的临床应用,1. ARB,在高血压治疗中的作用,ARB,的降压效应的发挥是通过双重机制实现的,即通过抑制,AII,系统中的,AT1,受体及刺激,AT2,受体,1,通过与,AT1,受体结合,完全阻断,AngII,的直接收缩血管作用,包括非,ACE,途径生成的,AII,降低外周血管阻力,2,通过激活,AT2,可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素,的释放而介导血管扩张剂,NO,的生成,3,通过抑制醛固酮的分泌,抑制肾小管的水钠的重吸收,使血,压下降,4,通过抑制,II,的促血

7、管平滑肌细胞,心肌细胞的增殖作用,防止,血管壁增厚和心肌肥厚,5,通过拮抗,AII,的血管交感神经兴奋的作用,抑制中枢或外周,交感神经系统,理想的降压药应该具有良好的降压疗效和靶,器官保护作用,而,ARB,作为一种新型的降压药,物,具有高的选择性和特异性,可以高效,平稳,的控制血压,与其他的降压药比较研究提示,在降压效果方,面,ARB,同,CCB,受体阻止剂等具有同样的降,压效果,而,ARB,却具有更好的靶器官保护,L,osartan,I,ntervention,F,or,E,ndpoint,Reduction in,Hypertension Study,LIFE,2002,入选人数,9193

8、,性别,男,46,平均年龄,66.9,入选条件,以前接受治疗,未接受,治疗,160-200,95/110mmHg,试验设计,多中心随机双盲,药物,Losartan vs,阿替洛,尔,治疗时间,6,个月药物调整,5,年稳,定剂量,LIFE,研究主要结论,与阿替洛尔相比,Losartan,治疗高血压的益处,1,降低心脑血管发病率和心脑血管死亡,13,2,减少脑卒中的发病率,25,3,降血压作用相同,2.ARB,在心力衰竭治疗中的应用,慢性收缩性心力衰竭的标准治疗药物,ACEI,阻滞剂,利尿剂,地高辛,控制容量,减慢病变进展,Val-HeFT,和,CHARM,试验,评价,在最佳治疗基础上,ACEI,

9、阻滞剂,利尿,剂,地高辛,加用颉沙坦,康德沙坦,能否进一步,降低死亡率和病残率,结论,1.ARB,治疗慢性收缩性心衰是有效的,显著降,低心血管病死亡和病残,但是未证实相当于或,是优于,ACEI,因此作为心力衰竭的二线药物的,地位得到确立,2.ACEI,和,ARB,合用有相加的效益,3ARB,ACEI,阻滞剂三者合用可能是安全的,4.ARB,可以用于不能耐受,ACEI,的患者,3.ARB,在肾脏疾病中的应用,1,血流动力学作用,能扩张出球小动脉,入球小动脉,降低球内高压,2,减少蛋白尿,AngII,能改变肾小球滤过膜孔径屏障,增加大孔物质的通透性,ARB,可以改善肾小球滤过膜,选择通透性,3.A

10、RB,还可以抑制细胞增殖,肥大,减少肾小球细胞,外基质蓄积,4,促进尿酸的排泄,降低血尿酸水平,流行病学研究,提示,血尿酸升高是心衰,冠心病,糖尿病患者心血,管事件发生的先兆,LIFE,试验分析发现,氯沙坦降低,终点事件发生的风险至少部分与其降低血尿酸有关,ARB,和,ACEI,在肾脏的作用的比较,参数,ARB,ACEI,蛋白尿,尿酸,肾小球滤过率,高钾血症,血压下降,AT2,受体刺激,缓激肽水平,AngII,水平,动物实验证实,特异阻断,AT2,受体更有益于保,护肾脏的结构和功能,在,NDN,治疗中,ARB,缺乏大规模,多中心的,RCT,研究,最近,COOPERATE,研究的发表初步,表明,

11、ARB,在,NDN,中可能同样具有良好的肾脏,的保护作用,4.ARB,在糖尿病中的应用,1.ARB,在糖尿病肾病中,除了降低球内压,改善滤过膜的通透性以外,目前,突破性研究显示，血管紧张素,本身可造成肾小球足突细胞的形态改变,促进足突细胞凋亡，使之数量下降（足突细胞越少，蛋白尿就越多,1.ARB,在糖尿病恰可阻断这一过程，从而改善足突细胞的功能,减少蛋白尿,2,预防型糖尿病的可能机制有：改善胰岛血流、增强胰岛素敏,感性、减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化。可促进大,脂肪细胞转变为小脂肪细胞，因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗，因此增,加了胰岛素受体的数量，从而进一步增加胰岛素的敏感性,3,替米

12、沙坦的分子结构与过氧化物增殖活化受体,激动剂,吡格列酮相似，能部分激动,是唯一可同时阻断受体,和激动,受体的。它不仅增加了胰岛素敏感性，还可能,改善胰岛素抵抗，但却无噻唑烷二酮类降糖药水钠潴留和致肥胖的副作,用，这对代谢综合征和糖尿病患者预防心脑血管病可能具有重要意义,Benefit of ARB in diabets:important,fingdings of 3 major clinical trials,1.RENAAL (2001,losartan compared to placebo reduced the risk of,diabetic nephropathy develop

13、ing to renal failure,2.IRMAII (2001,higher doses of the irbesartan reduced the risk of,progiession of renal insufficiency,3.IDNT(2001,irbesartan compared to the CCB provided better,renal protection in hypertenhsion type 2 diabetics,reducing the chance of diabetic nephropathy,developing to renal failure,ADA,指南,2002,年,美国糖尿病学会,ADA,制定的糖尿病,治疗指南指出,1,型糖尿病伴微量白蛋白尿或,临床蛋白尿者无论有无高血压,均应首选,ACEI,类药物,2,型糖尿病合并高血压并伴有微量蛋,白尿或临床蛋白尿者,应首选,ARB,类药物治疗,如果一类药物不能耐受,可选择另一类代替,ARB,和,ACEI,联合应用,ADA,推荐将,ARB,作为,2,型糖尿病患者肾脏保护,的首选药物,但是这一建议没有考虑心脑血管,的保护,最近一项,MICRO-HOPE,研究证