恶性黑色素瘤的诊治内科进修生班讲诉.ppt

1、恶性黑色素瘤的治疗,中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心 张晓实 2006.11.9,恶性黑色素瘤(Malignant melanoma) 来源于黑色素细胞 黑色素细胞由神经管多能干细胞的成黑素细胞分化而来，分布于表皮与真皮交界处、鳞状细胞覆盖的粘膜、牙垠、葡萄膜、脑膜 不含黑色素细胞的部位也可能发生黑色素瘤，如肌腱和腱膜的透明细胞肉瘤 在生理状态下，黑色素细胞很少增殖，其生存、迁移及分化受特定基因以及表达于自身与邻近细胞表面和细胞外基质的一系列分子调控 发病率：澳大利亚 17/10万；美国 10/10万 中国：？很低 肿瘤医院 2000年2002年 新诊断 30人/年,美国恶性黑色素瘤发病率和死

2、亡率上升情况,发病率不断上升,不同人种和年龄阶段黑色素瘤的发病率,危险因素,黑色素瘤的发展过程（Clark模型,TNM分期,AJCC 2002版对1997版大幅修订 依据： 13个癌症中心和协作组的 17 600例恶性黑色素瘤患者的详细资料，所有患者均未行术后辅助治疗 预后分析： 1）局限性黑色素瘤（III期）：肿瘤厚度和溃疡形成是最重要的预后相关因素，而对于T1的病例，肿瘤浸润深度也有重要意义 2）局部转移性黑色素瘤（III期）：转移淋巴结的数目、大小（转移淋巴结肿瘤负荷）、原发灶溃疡形成情况、淋巴管内转移情况（过路转移灶或卫星病灶形成）是最重要的预后相关因素； 3）远处转移性黑色素瘤（IV

3、期）：远处转移灶的数目、解剖位置以及血清乳酸脱氢酶水平是最重要的预后相关因素,更改项目 1997版 2002版 说明 原发灶厚度 次要预后因素 T分期的主要标准， 与转移风险相关 .75mm,1.5mm,4mm 1mm,2mm,4mm Clark分级 T分期的主要标准 只限于T1期 薄病灶预后相关 溃疡形成 未包括作 为T 分期的次要标准 局部进展期病灶 卫星病灶 T分期 属于N分期 淋巴管内转移 淋巴结直径 N分期的主要标准 去除 与预后无关 淋巴结数目 未包括 N分期的主要标准 淋巴结显微病灶 未包括 N分期的次要标准 肺转移 M1b单列 预后较好 LDH水平 未包括 M分期的次要标准 I

4、V期的预后相关,2002版和1997版的差异,肿瘤厚度 溃疡形成情况 Tx 原发肿瘤情况无法评估 T0 无原发肿瘤存在证据 Tis 原位癌 T1 1.0 mm a:无溃疡形成和Clark II/III级 b:有溃疡形成或Clark IV/V级 T2 1.012.0 mm a:无溃疡形成b:有溃疡形成 T3 2.014.0 mm a:无溃疡形成b:有溃疡形成 T4 4.0 mm a:无溃疡形成b:有溃疡形成,T分期,溃疡形成：指病理组织学检查发现原发灶表面的表皮层不完整 Clark分级： I级：肿瘤在完整的基底膜之上（原位癌） II级：肿瘤进入真皮乳头层 III级：肿瘤达到真皮乳头层与网状层之间

5、 IV级：肿瘤侵入真皮网状层 V级：肿瘤侵入皮下脂肪层,转移淋巴结数目 转移淋巴结大小 Nx 无法评估 N0 无区域淋巴结转移证据 N1 1个 a:微小 b:临床可见 N2 23个 a:微小， b:临床可见， c:过路或卫星转移灶，而不伴淋巴结转移 N 34个， 淋巴结互相融合成团， 过路或卫星转移灶伴淋巴结 转移,N分期,转移灶部位 血清LDH Mx 远处转移灶情况无法评估 M0 无远处转移证据 M1 皮肤、皮下软组织或远处淋巴结转移 正常 M2 肺转移 正常 M3 其他内脏器官转移 升高,M分期,0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 IB T1b N0 MO T2a N0 M0

6、 IIA T2b N0 M0, T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0 , T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1-4a N1a M0, T1-4a N2a M0 IIIB T1-4b N1a M0, T1-4b N2a M0, T1-4a N1b M0, T1-4a N2b M0, T1-4a N2c M0, T1-4b N2c M0 IIIC T1-4b N1b M0, T1-4b N2b M0 任何T N3M0 IV 任何T任何N任何M,临床分期,问题,1997版和2002版无连续性 强调淋巴显像和前哨淋巴结活检 国内前哨淋巴结活检 ？分期不准 LDH,T

7、分期 淋巴结 5年生存率 10年生存率 P值 T1a N-(n=379) 942.0 864.00 .0035 N+(n=15) 6417.7 6417.7 T2a N-(n=1480) 940.8 861.6 0.0001 N+(n=150) 735.6 735.6 T3a N-(n=808) 861.6 732.4 0.0001 N+(n=177) 596.0 535.1 T4a N-(n=203) 753.9 636.1 0.0116 N+(n=66) 617.4 4111.4,微小转移对预后的影响,17600例 IIV期黑色素瘤患者远期生存情况,恶性黑色素瘤的远期生存率,分期 5年生存

8、率 10年生存率 I期 93 85 II期 68 55 III期 45 36 IV期 11 6,治疗原则,以手术为主的综合治疗 IIII期患者应根治性切除原发灶和受累淋巴结,依据复发风险选择辅助性IFN-治疗或参加临床试验。多个淋巴结和结外软组织受累的IIIC期患者可辅助性放疗 IV期和复发患者应个体化治疗，选择免疫治疗、化疗、生物化疗或参加临床试验,手术原则,足够切缘：T1期：切缘距肿瘤1.0cm；T2T4期：切缘距肿瘤2cm；如为面部等有美容要求的特殊部位，或较难切除以及广泛切除后难以愈合的部位，边缘可为12cm 区域淋巴结切除：淋巴结清扫数目腹股沟区不少于10枚，腋窝区不少于15枚，颈部

9、不少于15枚并应包括IV区淋巴结，必要时切除腮腺；腹股沟淋巴结受累者若盆腔CT提示髂窝或闭孔淋巴结转移，或3枚以上浅表淋巴结转移，则应行深部腹股沟淋巴结清扫术（清扫髂窝及闭孔淋巴结） 前哨淋巴结活检阴性者不行预防性区域淋巴结切除,复发风险,低危：0I期 中危：IIA期 高危：IIB期、IIC期、III期、非皮肤原发者 极高危：IV期,辅助治疗,大剂量IFN-a有助于减少复发,尤其是单个淋巴结受累者 肿瘤疫苗、自体淋巴细胞治疗和单克隆抗体等治疗方法的辅助治疗价值尚不明确 没有证据提示辅助化疗（单药或联合化疗）能减少高危患者的复发率,一）IFN-a,1.机制：1）免疫调节；2）抑制血管生成；3）直

10、接抑制肿瘤细胞生长 2.大剂量IFN-辅助治疗黑色素瘤的证据主要来自 E1684、1690和1694 3项III期临床试验。在上述临床试验中淋巴结受累患者占大多数，不能肯定大剂量IFN-辅助治疗能否使无淋巴结受累（II期）的高危复发患者受益 3.大剂量IFN-的价值:改善高危患者RFS，对OS的影响尚有争议。 4.大剂量IFN-毒副作用明显，大多数中国人不能耐受。 5.小剂量IFN-对生存无改善，中等剂量的价值不明 6.推荐IFNa-2b, IFN-r无效,大剂量IFN-a的临床证据,研究编号 IFN-2b剂量 对照组 病例数 分期 中位随访期 RFS OS E1684 20MU/m2 I.V

11、. 5天/周4周， 观察 287 IIB,IIC 6.9年 10MU/m2 S.C. 3次/周48周 III（89）12.6年 E1690 A:20MU/m2 I.V. 5天/周4周， 观察 642 IIB,IIC 6.2年 A： 10MU/m2 S.C. 3次/周48周 III B:3MU S.C. 3次/周2年 B： E1694 20MU/m2 I.V. 5天/周4周 GM2 774 同上 1.9年 10MU/m2 S.C. 3次/周48周 疫苗,大剂量IFN-a的常见毒副作用,急性:发热、寒战、头痛、恶心、食欲减退、肌痛、粒细胞减少、转氨酶升高 慢性：乏力、抑郁、认知障碍、消瘦、食欲减退

12、、皮疹 300600900万单位递升方案 每月查WBC和肝功能,二）疫苗（抗原+佐剂,抗原：肽、蛋白质、细胞、核酸 佐剂：明矾、BCG、NDV 细胞因子 GM-CSF APC DC 蛋白质：HSP,1. Canvaxin,病人：IV 期，根治术后 疫苗Canvaxin：3株细胞系（8x10E（6)/株）、混合、照射，表达20种以上的肿瘤抗原 方案：1次/2周 x5 1次/月 x10 1次/6月到第5年底,Hsueh EC. JCO,2002;23(11):4549,中国的具体情况,不能耐受大剂量IFN-a 我们的辅助治疗方案：高危复发者，生物化疗2程后小剂量IFN-a维持治疗1年，有条件者加上

13、肿瘤疫苗（DC-CIK，4-6次/前2年,转移性黑色素瘤,药物 病例数 CR+PR（） DTIC 1936 20 TMZ 56 21 BCNU 122 18 CCNU 270 13 DDP 188 23 CBP 58 14 VCR 52 12 VLB 62 13 VDS 273 14 IFO 36 11 PTX 65 18 DOC 30 17,1. 化疗单药对黑色素瘤的有效率,DTIC单药是标准治疗(有效率20，平均缓解期5.7 个月） DTIC 200-250mg/m2,d1-d5,3周重复 DTIC 400mg/2,d1-d3，3周重复 DTIC 850mg-1000mg/m2，d1，3周

14、重复 以DTIC为基础的联合化疗提高有效率（2040）和毒性，不改善生存 CVD: DDP/VLB/DTIC Dartmouth: DDP/CCNU/DTIC/TAM TMZ可能有助于减少脑转移,2. 细胞因子治疗,IL-2的原理： 1)通过诱导NK细胞激活、促进LAK细胞产生, 2)诱导其他一些细胞因子如TNF、IFN- 大剂量IL-2方案： 60万至72万 IU/kg，静脉注射，每8h 1次，不超过15次 副作用：低血压、心律失常、肺瘀血、肝肾功能损害、精神异常、骨髓抑制 疗效：270例，有效率为16， CR 6，中位有效时间为8.9个月，中位CR持续时间可达59个月以上 不清楚降低IL-

15、2剂量对疗效的影响,大剂量IFN-a单药平均有效率16 GM-CSF 胸腺肽a1(日达仙,3. 生物化疗（MD Anderson,入组190例，其中21例III期，169例IV期 化疗组：CVD，生物化疗组：IL-2、IFN-a 生物化疗组 化疗组 有效率 48 25 CR 7 2 全组OS 11.9月 9.2月 RR者OS 18.4月 15.7月 有效部位：淋巴结、软组织、肺转移 血小板减少和贫血明显增加,KaplanMeier analysis of progression-free (A) and overall (B) survival for patients with distan

16、t metastatic melanoma according to serum loss of heterozygosity (LOH) status at the initiation of concurrent biochemotherapy Taback B, et al . J Natl Cancer Inst 2004;96:1526,个体化生物化疗,Survival of patients with metastatic melanoma biochemotherapy (dacarbazine, vinblastine, cisplatin, IL-2, and IFN-2)

17、by combination of IFN-g (+874A!T), IL-10 (1082G!A), and ERCC1 (codon 118) gene polymorphisms Liu D,et al. Clin Cancer Res,2005,11:1237,4. 肿瘤疫苗,对转移性黑色素瘤的有效率低下 有效患者疗效持久,Rosenberg SA.Nat Med 2004 ;10 (9):909,4.1 异体肿瘤细胞疫苗Melacine,由来源于2个不同恶性黑色素瘤患者皮下转移灶建立的细胞系制成：Mel-D，表达HLA-I,II类分子；Mel-S，表达HLA I类分子。 每支疫苗含2

18、0106细胞数的裂解物,表达的黑色素瘤抗原包括：gp100，神经节苷脂GD2、GD3，酪氨酸酶，MART-1/ Melan-A，TRP-1，MAGE-1、2、3，HMW-MAA等,Melacine治疗转移性黑色素瘤（140例，加拿大,Melacine Dartmouth 有效率 7.1% 10% 中位OS 281天 362天 P.05 与化疗相当，但疫苗组生活质量明显提高，加拿大批准上市,Melacine治疗失败的18例IV期黑色素瘤患者，治疗结束2周后改用IFN- 5MU/m2，3次/周治疗，可取得44的有效率和27.8的CR率，有效者中位生存期达36个月,Melacine联合小剂量IFN-

19、a辅助治疗,604例III期黑色素瘤术后 联合治疗组接受Melacine接种1次/周4次，1次/4周1次，继以1次/8周，第4周起予IFN-5MU/m2，3次/周，共治疗2年；IFN-单药组应用IFN-2b 20 MU/m2，5次/周4周，10 MU/m2，3次/周48周 中期分析示联合治疗组中位RFS 31个月，大剂量IFN-2b组25个月（P0.05），中位生存期尚未达到，但Melacine联合小剂量IFN-组毒性较低,4.2 树突状细胞（DC）-职业抗原递呈细胞免疫系统的哨兵,源于骨髓CD34细胞 未成熟时摄取、加工抗原成熟后递呈抗原到CD4和CD8 T 淋巴细胞 成熟DC: 多突起、高

20、表达MHC-I、II类分子，高表达免疫共刺激分子和细胞因子,DC疫苗抗肿瘤的机理,激活记忆T淋巴细胞，致敏原初T淋巴细胞，打破免疫耐受 诱导产生大量CD8CTL细胞和激活CD4T细胞 激活NK、NKT细胞 启动效应细胞迁移到肿瘤部位 保持效应细胞在肿瘤部位 抑制肿瘤血管生成（细胞因子,树突状细胞疫苗,DC疫苗的临床试验,从 1996 年到2003年底 , 报告于著名医学杂志、ASCO、AACR、ASH的 临床试验 98个, 累计1000例 病种: 20种, 黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤 试验设计： I、II期 ，前列腺癌III期（) 小样本、多种制备方法、免疫方案和免疫检测指标,Va

21、ccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells,Nat Med. 1998 Mar;4(3):328-32. Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, Sun Y, Grabbe S, Dummer R, Burg G, Schadendorf D Department of Dermatology, University of Zurich Medical School, Switzerland 16例转移性MM，2CR，3PRMR 2003年4月

22、提前关闭III期临床试验,2004年ASCO，德国Schadendorf III期随机对照研究，比较在IV期黑色素瘤自体多肽抗原负载的DC疫苗与DTIC化疗的疗效 DC组 化疗组 RR 3.8 5.5 中位TTP 2.8个月 3.2个月 中位OS 9个月 11个月,4.3 热休克蛋白疫苗,HSP 抗原递呈的分子伴侣 HSP疫苗 IV期黑瘤 CR 2/28 SD 3/28,1例HSP疫苗治疗后CR患者（接种疫苗前,1例HSP疫苗治疗后CR患者（接种疫苗16个月后,1例HSP疫苗治疗后CR患者（接种疫苗32个月后,5. 淋巴细胞祛除性化疗联合TIL治疗转移性黑色素瘤,Prepare CTL fro

23、m TIL（高亲和力克隆） CTX 60mg/kg,d1,d2Fludarabine 25mg/m2,d3-7（祛除淋巴细胞，尤其是Tr） When Lymphocyte 20/mm3,CTL infusion(averge 7.8(2.313.7)x10(10), followed by IL-2 720,000 u/kg tid to tolerance (212 dose)（维持CTL活性,Dudley ME. Science，2002；298, 850854,Response,13 metastaic melanoma,heavily pretreated PR 6 cases Res

24、ponse site: lung,liver,lymph node, intraperitoneal mass, cutaneous and subcutaneous site,6.小分子靶点药物,Sorafenib,单药: PR 1/20 (5) Sorafenib+PTX+CBP RR 11/35（31） SD 19/35（54.3,小 结,2002版黑色素瘤的TNM分期与1997版无连续性 分子靶点药物治疗尚无无重大突破，辅助治疗以IFN-a为主，姑息治疗以化疗或生物化疗为主,肾癌的治疗,肾细胞癌（WHO，1998,肾透明细胞癌 （90） 乳头状腺癌 嫌色细胞癌 肾直管癌 颗粒细胞癌 梭

25、形细胞癌囊肿伴肾细胞癌 起源：透明细胞癌近曲小管，其它远曲小管,T分期定义,Tx: 原发肿瘤不能评价 T0: 原发肿瘤未能证实 T1: 肿瘤最大直径7cm, 且局限于肾内 T1a: 肿瘤最大直径4cm，且局限于肾内 T1b: 肿瘤最大直径7cm，但4cm, 且局限于肾内 T2: 肿瘤最大直径7cm, 且局限于肾内 T3: 肿瘤侵犯大血管、肾上腺和肾周围组织，但仍局限于肾周围筋膜内 T3a: 肿瘤侵犯肾上腺、肾周围组织，但局限于肾周围筋膜内 T3b: 肉眼可见肿瘤侵犯肾静脉或膈下静脉 T3c: 肉眼可见肿瘤侵犯膈上静脉或静脉壁 T4: 肿瘤侵犯肾周围筋膜以外,N分期定义,Nx: 区域淋巴结不能评

26、价 N0: 无区域淋巴结转移 N1: 单个区域淋巴结转移 N2: 多于1个区域淋巴结转移 （备注：若行淋巴结切除，病理检查至少包括8个淋巴结,临床分期,分期 T N M I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T1-3 N1 M0 T3 N0 M0 IV T4 N0-1 M0 任何TN M1,治疗原则,以手术为主的综合治疗 临床I期III期患者行根治行肾切除术，特殊情况，如肿瘤直径小于4 cm、双侧肾癌、孤立肾、对侧肾功能不良等，行单纯肾癌切除术 IV期病人行姑息性肾切除术不仅能缓解症状和还能提高免疫治疗有效率。禁忌手术时可采用肾动脉栓塞控制血尿,5年生存率,I、II期：5080

27、 III期：3550 IV期：2，中位生存 18月,高危复发,T =7 cm N (+), N2（多个区域淋巴结受累） 2年DFS 15 T3c（肿瘤侵犯横膈以上腔静脉） 2年无病生存率（DFS） 25,辅助治疗,IFNa III期临床试验 3项（-） IL-2：1项 阴性 肿瘤疫苗：2项， 肿瘤裂解物1项 （） 肿瘤细胞+BCG 1项（,IFN-a(ECOG,病人：pT3-4a或N 283例 方案：IFN- 3MU/M2，d1, 5 MU/M2,d2, 20MU/m2，d3-5，每3周1疗程，重复12次 随访：中位随访 10.4年,结 果,自体肿瘤细胞疫苗,德国 55单位 随机 III期 5

28、58例病人 疫苗：肿瘤组织 单细胞悬液 IFN Vit E孵育 5x10E(6)/份 冻融 细胞裂解液 皮内接种，4周1次，共6次,Jocham D,et al. Lancet,2004,363:594,T3N0治疗结果,5yPFS mTTP 25TTP Vaccine 67.5 未到 47.8月 Control 49.7 51.5月 13.5月,T3N（,Vaccine 4/6 复发 Control 2/5 复发,T2N0治疗结果,5yPFS mTTP 25TTP Vaccine 81.3 未到 未到 Control 74.6 未到 58.9月,结 论,疫苗延长T3N0病人的生存时间 第一个

29、阳性III期临床试验，肾癌免疫治疗的“milestone,转移性肾癌- 细胞因子治疗,IL-2,大剂量IL-2有效率 723（平均14），其中1/3达完全缓解。中位有效时间21个月，有效部位包括肝、肾、肾床、肾上腺、肺和淋巴结等处转移 明显副作用，主要系血管渗透性增加引起的低血压、肺水肿、肾功能受损，以及室上性心动过速、呕吐、腹泻、精神错乱、呼吸困难、血小板减少症、寒战、发热和不适等,早期治疗相关死亡达24,小剂量IL-2可能有效,Bordivin报告极低剂量IL-2方案为皮下注射IL-2 3MU，一日2次，每周5天，持续6周。如果疾病无进展，休息21天后重复1疗程，随后每月治疗5天，直到疾病

30、进展为止 92例转移性肾癌病人完全缓解率 2、部分缓解率21、稳定40，中位有效时间25月，5年生存率9,2005年1月，美国细胞因子工作组公布的III期临床试验结果显示，大剂量的IL-2治疗转移性肾癌的有效率为23.2,而低剂量IL-2加IFN的有效率仅为9.9% 有效者疗效持久，以大剂量IL-2疗法尤其明显。2000年Rosenberg报告255例转移性肾癌患者接受大剂量IL-2治疗，有效率15，中位生存时间16.3月，但是，部分缓解者疾病进展时间（TTP）为20月，完全缓解者TTP超过80月，估计5年生存率达1020,IFN,IFN-单药于转移性肾癌的有效率介于826之间，完全缓解率为2

31、%7%，部分缓解病人的中位进展时间是10个月 最常见有效部位是肺和淋巴结 治疗开始到临床上观察到疗效的时间通常是13个月，个别患者在6个月之后显效，有效或稳定者IFN-可持续治疗1年以上,肾切除后IFN-疗效提高,TTP MST EORTC 手术IFN- 5月 17月 IFN- 3月 7月 Flanigan 手术联合IFN- 11.1月 IFN- 8.1月 肺转移、体力状况较好、无不良预后因素者宜先行肾切除术，再接受IFN-治疗,IL-2IFN：有效率提高，远期生存无变化,多项临床试验显示IFN联合IL-2治疗转移性肾癌有效率约11%27% 2项IL-2联合IFN- 的III期临床试验 未能显

32、示优于IL-2单药。1998年德国Negrier报告IL-2、IFN-2a和IL-2IFN-2a有效率分别为6.5、7.5%和18.6%，1年无事件生存率为15、12和20，但3组的总生存率无差异 IFN-治疗失败后用IL-2的疗效也差，反之亦然,影响细胞因子疗效的因素,脑转移、肝转移、两个或两个以上部位转移、未行肾切除、1年内复发转移、PS评分1、半年内体重减轻10%、血红蛋白6109/L、LDH280U/L、血沉70mmHg/h,3分法预测细胞因子治疗反应,体力状态（0/1）、肿瘤复发间隔时间(24月/1）各1分 中位生存时间（天） IL-2 IFN-a 化疗 1分 570 652 352

33、 2分 320 315 202 3分 177 193 158,生物化疗,德国Hannover Atzpodien 的IIF8周方案： 第1周：IFN- 5MU,周一；IL-2 10MU, 2次/日，周二至周五 第24周：IFN- 5MUIL-2 2.5MU,周一、周三和周五 第48周：IFN-10MU5-Fu 1000 mg，周一，IFN-10MU,周三和周五,疗 效,1993年该协作组报告该方案对转移性肾癌的总有效率达39，完全缓解率 17，部分缓解率 22，中位生存时间17.5月 2005年 IIF8周 13-顺式维甲酸 +IFN/VLB RR(%) 31 27 20 PFS（月） 6 7

34、 5 MST（月） 25 27 16,IIF 5天方案（MD Anderson,IIF 5天方案：IFN- 4 MU/m2/d，皮下注射，IL-2 2MU/m2/d，持续静脉滴注，5-Fu 600mg/m2/d，持续静脉滴注，第一至第五天。28天1疗程，用24疗程 27例转移性肾癌，完全缓解 16、部分缓解 31，有效部位包括肺、淋巴结、软组织和骨 IIF 5天方案适用于中国人,分子靶点治疗,癌基因,抑癌基因,环境因素,遗传因素,正 常,癌基因,抑癌基因,癌 变,肿 瘤,肿瘤是基因病,恶性肿瘤的生物学特征,自我满足的生长信号 对生长抑制信号不敏感 逃避凋亡 无限复制的潜能 血管生成 侵袭和转移

35、 免疫逃逸,受体（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR,2条主要通路 Ras-raf-MAPK PI3K/AKT,信号通路调节和控制肿瘤的生物学行为,小分子靶点药物和单克隆抗体主要抑制癌基因信号,小分子靶点药物,第二代直接作用于靶细胞的分子靶点药物,肾细胞癌的分子生物学特点,Von Hippel-Lindau(VHL)抑癌基因 突变 75 高表达VEGF、TGF-a、PDGF、EGFR 高表达MDR,pVHL与HIF的相互作用及其信号转导。(a) Von HippelLindau基因编码的蛋白(pVHL)是肿瘤的抑制蛋白，在有氧的情况下能结合HIF-形成复合物。此复合物随后被蛋白酶降解。(

36、b)在pVHL突变或功能异常或缺氧时，此复合物不能形成，并导致HIF-的聚集。随后， HIF-转移至细胞核，与HIF-形成二聚体, 导致一些乏氧可诱导的基因转录，如某些生长因子VEGF, PDGF, bFGF, 促红细胞生成素和TGF,抗血管生成主要靶标,抗细胞增殖主要靶标,靶向抗血管生成和抗细胞增殖作用,1. SORAFENIB,Bay 43-9006 FDA:2005.12 靶点：多靶点VEGFR/kit/PDGFR/Raf 适应症：转移性肾癌、肝癌 用法：400mg/d，bid,Sorafenib的开发过程,II期 randomized discontinuation trial (RD

37、T)试验,TARGETs试验,Phase III Treatment Approaches in Renal cancer Global Evaluation Trial 随机、双盲、安慰剂的多中心研究 903例,19个国家，117个肿瘤中心,安慰剂,索拉非尼 400mg bid,1:1 随机化 N=903,入选标准 组织学/细胞学证实为 不可切除性和/或转移性疾病 细胞组织透明 可测量性疾病 最近8个月内系统性治疗失败 ECOG体力状况 0或1 器官功能良好 没有脑转移 低风险Motzer组除外,TARGETs研究,216例安慰剂组病人揭盲，转服索拉非尼,索拉非尼 400mg bid,研究者

38、评价; 患者最晚于数据收集起始日期2005-5-31前6周随机入组 Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France,亚组分析,年龄（65岁) 复发时间（1.5年) 肝、肺转移 既往细胞因子治疗（IL-2、IFN-a） 对sorafenib疗效无影响 人种,副反应,皮疹 40 手足综合症 30 腹泻 43 疲乏 37 III度,2.SUTENT,Sunitinib 、SU11248 FDA: 2006.1 多靶点：VEGFR、PDGFR、KIT、FLT3、RET 抑制Tr细胞（CD4CD25CTLA-4+T细胞） 适应症:

39、转移性肾癌，伊马替尼耐药的GIST 用法：50mg/d，持续4 周，休息2周,SUTENT一线治疗转移性肾癌,SUTENT IFN 病例数 375 375 有效率 24.8 4.9% PFS 47.3周 24.9周,受体（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR,2条主要通路 Ras-raf-MAPK PI3K/AKT,3. CCI-779,Temsirolimus (TEMSR, CCI-779) mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）抑制剂,Mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathways. Activation of mTOR via growth factors and environmental nutrients downstream signaling from mTOR,CCI-779一线治疗转移性肾癌,gr asthenia 27% 12% 30% gr anemia 24% 21% 39% gr dyspnea 8% 9% 11,4.Avastin,人源化抗VEGF单克隆抗体,pVHL与HIF的相互作用及其信号转导。(a)