顾乐怡激活代谢型谷氨酸受体1防止足细胞损伤(印刷)

1、激活代谢型谷氨酸受体1防止足细胞损伤,顾乐怡 上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科，分子细胞（肾病）实验室,足细胞和神经细胞有相似之处,Nephrin expression in brain,Synaptopodin expression in brain,Asanuma K,et al. JCI 2005; Li M et al. J Pathol 2011,足细胞表达含有神经递质的囊泡以及囊泡相关的蛋白质,足细胞表达神经递质囊泡相关蛋白质Rab3A和rabphilin-3A； 足细胞内存在含有谷氨酸递质的囊泡，这些囊泡和Rab3A，囊泡谷氨酸转运子以及囊泡质子泵共表达； 在蜘蛛毒素的作用下

2、，足细胞分泌谷氨酸,Am J Pathol 2003; FASEB J 2006; JASN 2009,谷氨酸受体模式图,Nature Rev Drug Dis 2005,足细胞存在有功能NMDA受体,Am J Physiol Cell Physiol 2011,阻断足细胞谷氨酸信号导致小鼠出现白蛋白尿,Giardino L, JASN, 2009,除了离子型谷氨酸受体外，足细胞是否表达代谢型谷氨酸受体,足细胞表达部分代谢型谷氨酸受体,KI 2012,BALB/C小鼠肾小球表达mGluR1,5,mGluR1,1 2 3 4,mGluR5,Line1: brain; line 2: glomer

3、uli; Line3: differentiated podocytes; line4: undifferentiated podocyte,hippocampus,KI 2012,激活mGluR1诱导足细胞快速生成cAMP，激活CREB信号,Time (min) 0 30 60 60,Cool probe - - -,DHPG 50M,KI 2012,DHPG诱导的cAMP信号依赖于腺苷酸环化酶以及mGluR1和5,KI 2012,p-CREB DAPI,KI 2012,激活mGluR1减轻ADR诱导肾病,Control,ADR,ADR+ DHPG,PAS,nephrin,Synaptopo

4、din desmin,激活mGluR1抑制ADR小鼠足细胞凋亡,WT-1,Control,ADR,ADR+ DHPG,体外激活mGluR1防止PAN和ADR诱导的足细胞减少和凋亡,Control PAN PAN+DHPG,DHPG通过mGluR1和5/cAMP信号防止足细胞凋亡,Cleaved caspase 3 DAPI,我们的发现,足细胞表达有功能的mGluR1和5； 激活足细胞的mGluR1和5防止ADR诱导的肾病； 体外激活mGluR1和5防止PAN和ADR诱导的足细胞凋亡,其他研究小组的发现,Puliti A, et al. Am J Pathol, 2011,mGluR1基因敲除小

5、鼠出现白蛋白尿以及足突增宽,Wild type,Heterozygous,Homozygous,Puliti A, et al. Am J Pathol, 2011,mGluR1可能和一些裂隙膜蛋白相互作用,蛋白组学的研究显示：-actinin4和mGluR1共同作用； 免疫共沉淀的研究显示：Nephrin可能和mGluR1直接相互作用,J Neurochem 2009,J Pathol 2011,总结,足细胞表达 mGluR1和5 基因和蛋白质； 激活mGluR1/5诱导足细胞快速产生cAMP并激活CREB； DHPG防止PAN诱导的足细胞凋亡, 至少部分依赖于cAMP/PKA信号； 足细胞中的mGluR1和5可能在维持足细胞正常的生物学作用中产生重要的作用,致谢,倪兆慧教授 钱家麒教授 严玉澄教授,梁馨月 王丽华 李肖瑛 陶花 高嘉元 陈新宇,This work was supported by grants from Nature Science Foundation of Ch