第二章-人工合成抗菌药-第一节-喹诺酮类药物

1、第四十三章 人工合成抗菌药,第一节 喹诺酮类药物(quinolones,第一代 萘啶酸 第二代 吡哌酸 第三代 氟喹诺酮类,一、药物发展史,第三代 氟喹诺酮类,诺氟沙星 (norfloxacin 氟哌酸) 环丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin氟嗪酸) 依诺沙星 (enoxacin )洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin)氟罗沙星 (fleroxacin) 芦氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin） 左氧氟沙星(levofloxacin,1)抗菌谱广：G-

2、(绿脓),G+(金菌),结 核,支原体,衣原体,厌氧菌(2)无交叉耐药性(自身和与其它)(3)口服吸收良好,体内分布广组织浓 度高,半衰期长,血浆蛋白结合率 低,尿中浓度高(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、 前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、 软组织感染(5)不良反应少:恶心、呕吐、食欲减 退、皮疹、头痛、眩晕,二、氟喹酮共同特性,三、抗菌作用机制 1 抑制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导 致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA 双链中非配对碱基结合,抑制DNA 螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构 不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA 与蛋白合失控,细菌死亡. 2 抑制拓扑异构酶IV,形 成,正超

3、螺旋,DNA断裂,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,1.与DNA回旋酶A亚基结合 G(,抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡,作用机制,2.与拓扑异构酶IV G(,解环连,四、细菌耐药机制(基因突变)(1) 细菌DNA螺旋酶改变(2) 细菌细胞膜孔蛋白通道改变(3) 胞浆膜上形成特殊的转运通道 药物泵出增多,口服吸收较好，血药浓度较高 t 1/2 较长，3.5 7 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广， 主要经肝代谢，肾排泄差异较大,五、体内过程,六、临床用途 1 泌尿道感染 前列腺炎 2 呼吸系统感染 肺炎 3 肠道感染与伤寒 痢疾 胃肠炎,七、不良反应,少且轻微 有胃肠反应、CNS兴奋

4、症状、过敏反应、软 骨损害,抗酸药可减少其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 与非甾体类抗炎药（阿司匹林）增加其中枢毒性反应 因抑制GABA与其受体结合,八、药物相互作用,诺氟沙星 (norfloxacin) 用于泌尿系和肠道感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广 抗菌活性强 用于G-、耐药菌株感染 氧氟沙星(ofloxacin) 用于全身感染 洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好 司氟沙星(sparfloxacin) 主要对G- 、G+ 用于耐药菌株感染,八、常用药物特点,磺胺类抗菌药,第二节,一、药

5、物发展史 最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶的增效作用,二、抗菌作用与机制 影响叶酸代谢,对氨苯甲酸 + 二氢蝶酸合酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢蝶酸 四氢叶酸 +谷氨酸 一碳单位 核酸合成,磺胺类,甲氧苄啶 （TMP,磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能,增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性,抗菌谱 抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:(1)对G+、G-球菌,大部分G-杆菌、溶血 性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、 伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌(2)其它:少数真菌、衣原体、原虫 （疟原虫、弓形体）有效,抗菌特点1.为慢效抑制剂2.必须足量足程,首次加倍3.易受脓液

6、坏死组织或普鲁卡因代产 物PABA的影响,使磺胺药效下降,故 在局部感染应清创排脓,且不应与普 鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小.三、抗药性 较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关,1.全身性感染 短效磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染 长效磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用,四、药物分类,2.肠道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,3.外用药 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

7、 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,五、体内过程1.吸收: 用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,4小时达高峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染,2.分布：吸收后,全身各组织和体液均 可分布(1)游离型(有抗菌作用) (2)结合型(丧失作用,不透过血脑 屏障 ,血清蛋白结合多,不易从肾排出.3.代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要 是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧 失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降 低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时 易析结晶.4.排泄:以原形或乙酰化物从肾排出,六 不良反应及其防治,一）肾脏损害 磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在

8、尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状. SD、SMZSIZ,1.碱化尿液(加等量NaHCO3),多饮水增 加药物在尿中的溶解度和排泄2.联合用药 3.避免长期,定期查尿:如有结晶尿则停药4.老年肾功能不良,脱水、少尿及休克 病人慎用,预防措施,多为皮疹、药热、哮喘、剥 脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺药,重者 宜用糖皮质激素,二）过敏反应,1. G-6-PD缺乏可致溶血性贫血2. 大量使用可致粒细胞减少,血小板减少, 3 新生儿黄疸(幼儿肝功能不完善,解毒能 力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆 红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离 胆红素增多.) 预防:G-6-P

9、D缺乏、孕妇、早产儿、 新生儿不宜用,三）造血系统影响,四）其它:恶心、呕吐、眩晕、头痛（五）神经中枢症状 头晕 乏力,七、临床应用及制剂的选择1.流脑 首选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率 低,脑脊液浓度高)重者加青霉素或 氯霉素静滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ (抗菌作用强,口服吸收快,排泄快, 尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低)3.呼吸道感染:SD,SMZ 抗菌作用强,体内乙酰化率低,游离 型多,4.肠道感染:(菌痢、肠炎) 口服难吸收,肠道浓度高5.鼠疫:SD+链霉素6.局部软组织或创面感染(如烧伤)： SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛 作用,刺激小 SML(甲磺天脓)不受 PAB

10、A脓液影响7.眼部疾患(沙眼、结膜炎)： SA中性,刺激性小,穿透力强,第三节 其他合成抗菌药,甲氧苄啶(TMP) 又称磺胺增效剂作用及应用 抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性,故常与磺胺药合用,原理 (1)能选择性地抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细菌核酸的合成而。 (2)与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。 (3)临床上常与SMZ用,两者除双重阻断作用外,因体内过程,半衰期大致相同,血浓度稳定,可以发生协同作用. (4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用,也有增强作用,不良反应 一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治,临床应用 常与SMZ和SD合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒,呋喃妥因(呋喃坦啶，nitrofurantoin） 治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强 呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone） 口服不吸收，治疗肠炎和痢疾