分化型甲状腺癌规范化诊治及甲状腺结节处理

1、分化型甲状腺癌的规范化治疗,一、概述,背景一：发病率增高最快的实体癌,The incidence of thyroid carcinoma is increasing faster than any other solid tumor. Steven I. Sherman, MD, of The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center during a recent presentation at the National Comprehensive Cancer Networks 14th Annual Conference on M

2、arch 14（2009）. 发病率每年增加6.2%！（美国数据） 重视：515%的甲状腺结节是癌,美国1989-2008年每年新发病例数,资料来源：A Cancer Journal for Clinicians,在女性恶性肿瘤中上升惊人,在女性恶性肿瘤中上升惊人,近30年发病率和死亡率变化,发病率上升的病理类型构成,发病率与乳头状癌大小构成,背景二：复发风险并不小,Mazzaferri EL, et al. Am J Med. 1994;97:418-428,美国大宗病例统计（53856例,美国大宗病例统计（53856例,A National Cancer Data Base report

3、on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S.（19851995） Cancer. 1998;83:2638-2648,死亡率及构成最新数据,19502004年甲状腺癌发病率增加了310%。 虽然未分化癌几乎全部致死，但乳头状癌、滤泡状癌、嗜酸性癌几乎占到全部死亡病例的95%。 尽管女性发病率更高，但男性死亡率高于女性，原因是男性发病和诊断年龄大于女性。 甲状腺癌与其他肿瘤死亡率下降不同，自1975年以来一直保持稳定,Increasing incidence of differentiated thyroid cancer in

4、 the United States,1988-2005. Cancer. 2009;115:3801-3807,背景三：诊治现状与规范化指南,甲状腺癌，尤其是乳头状癌发病率不断升高。 重视甲状腺结节的诊断和随访，利于早期发现。 超声检查和FNA是最主要的诊断方法。 手术为主的综合治疗（手术、碘131、TSH抑制）是目前保证良好疗效的最佳模式；靶向治疗开始引入难治性病例；外放疗和化疗作用不明显，不常规采用。 复发风险持续时间超长，主要风险持续10年。 年龄、肿瘤大小、腺外侵犯、肿瘤转移需重视。 目前缺乏1类循证医学证据，主要都是2类。 还有许多问题存在疑问和争议,2010年1月14日，新版NC

5、CN指南发布；更新版ATA指南也与2009年11月发布；我国目前还没有自己的指南。即使出台，主要参考的还是NCCN和ATA的指南,2010年版NCCN指南更新要点,修订了甲状腺结节的评估方法和步骤 对于FNA结果为滤泡性或嗜酸性肿瘤，以及性质不能确定的滤泡性病变，不能仅依据FNA诊断。 指南强调了可疑结节评估的重要性，B超仍然是可触及结节最重要的单一影像学工具，但良性病变却没有显著特征。 增加了结节检查的各结果恶性可能性的具体大小数据，对决策参考价值更大,2010年版NCCN指南更新要点,增加了专门的TSH抑制治疗指南页面 由于TSH抑制治疗可能存在潜在的心脏和骨代谢副作用，使用优甲乐的剂量变

6、得保守，要根据风险分级确定。 另外，对于转移性癌需要使用大剂量优甲乐的病人，推荐常规补充足量的钙(1200mg/天）和维生素D（1000u/天，09年版是800u/天）。 对小分子激酶抑制剂推荐内容进行了扩充 如sorafenib (Nexavar, Bayer)和sunitinib (Sutent, Pfizer, Inc.)等，可能对转移性或难治性乳头状癌、滤泡状癌、嗜酸性细胞癌、髓样癌可能有效,ATA指南应该予以高度重视,ATA指南由其主导，国际众多专业学会、协会联合完成 美国甲状腺学会（ATA） 美国临床内分泌医师协会（AACE） 美国内分泌学会（ACE） 英国头颈肿瘤医师协会（BAH

7、NO） 欧洲内分泌学会外科分会（EACMFS） 欧洲核医学学会（EANM） 欧洲内分泌医师协会（ESES） 欧洲小儿内分泌学会（ESPE） 国际内分泌外科医师协会（IAES） 拉丁美洲甲状腺学会（LATS） 美国内分泌外科医师协会（AAES） 美国国家综合癌症网（NCCN） 英国皇家医师协会，. 体现循证医学最新证据和多学科协作原则，相对客观，按照临床实践的问题分类逐个论述，参考性和可操作性强,提示有恶性可能的特殊病史 童年头颈部放射线照射史； 甲状腺癌家族史； 一级亲属患某些甲状腺癌综合征（Cowden综合征、家族性肠息肉病、Carney综合征、MEN2、Werner综合征等）； 儿童或青春

8、期有放射性尘埃接触史； 结节快速增大； 声嘶或声带麻痹； 结节同侧颈部淋巴结肿大； 结节与周围组织相对固定,实验室和影像学检查 甲状腺结节1cm或18PDG-PET扫描显示弥漫或局限性摄取时，应该检查TSH。 如果TSH低下，需要做核素扫描检查，高功能结节恶变率很低，无需细胞学评估。 如果TSH升高，甚至只是接近正常值上限，也需要对结节进行评估，此时结节恶变率较高。 已知或可疑结节均应行超声检查（低回声、结节内血供丰富、不规则边缘、结节内微小钙化、晕圈缺如或结节高度超过宽度等、以及颈部淋巴结浸润病变等）。 Tg不是常规检查项目，不特异也不敏感。 常规血清降钙素检测皆不支持也不反对。 FNA（或

9、超声引导下FNA）是性价比最高和最准确的术前评估方法，一般用于1cm的结节，可疑的5mm的结节也可使用,同位素扫描：四种结果； 1cm假阴性多，一般不做； 囊性可能假阳性，需要超鉴别,二、DTC的初始治疗方案,1、DTC初始治疗的目标,切除肿瘤原发灶、扩散至甲状腺包膜外的病变组织及受累的淋巴结。 最大限度降低治疗相关病死率。 对肿瘤进行精确分期。有助于预后、治疗和随访。 术后适当时机进行碘131治疗,2、术前分期的作用是什么,推荐超声+FNA。对判断预后和指导治疗均重要。 不推荐常规CT、MRI、PET等影像学检查。 也不推荐常规Tg检测,3、活检确诊的DTC的手术方案,甲状腺全切（近全切）适

10、应证 肿瘤直径1cm； 肿瘤对侧存在甲状腺结节； 有头颈部放疗史； 有甲状腺癌家族史； 年龄较大（45岁,3、活检确诊的DTC的手术方案,理由：扩大手术范围可能提高高危和低危患者生存率 一项超过50000名PTC患者的研究表明，甲状腺全切能明显改善1cm患者的复发率和生存率。 研究发现，即使是12cm的肿瘤，腺叶切除后仍有24%复发风险和49%的死亡风险。 另有研究指出，即使是低风险患者，甲状腺全切也可降低其复发率,3、活检确诊的DTC的手术方案,淋巴结清扫 伴有颈部中央区及侧方颈部淋巴结转移患者，应给予甲状腺全切及治疗性颈部中央区淋巴结清扫。 颈部淋巴结未受累的PTC患者，可行预防性单侧或双

11、侧中央区淋巴结清扫。尤其是那些侵袭性较强的肿瘤类型。 肿瘤较小、非侵袭性、淋巴结未受累的PTC或大部分FTC，可只做和甲状腺全切，不做预防性淋巴结清扫。 活检已经证实有侧方淋巴结转移者，应行颈侧区淋巴结治疗性清扫。 2090%的PTC在确诊时即存在局部淋巴结转移,颈部淋巴结分区,1991年美国耳鼻咽喉头颈外科会推荐,肿瘤小于1cm、单个癌结节、未突破甲状腺被膜、无淋巴结转移、低风险肿瘤等患者，可行腺叶加峡部切除。 残余腺叶碘131消融可以作为甲状腺全切的另外一种选择，但不推荐常规用碘131消融来代替甲状腺全切,4、术后分期的作用及系统,AJCC/UICCTNM分期 作用 确定DTC患者的个体预

12、后； 指导术后个体化的辅助治疗方案（碘131、TSH抑制），减少复发和死亡率； 确定随访的时间和频度，对高危患者进行密集随访； 有助于医生之间交流某个患者的信息； 评估临床研究中不同患者群体所采用的不同治疗方案,4、术后分期的作用及系统,TNM分期可以预测死亡风险而不是复发风险 复发风险分层 低危组：无局部和远处转移；所有可见肿瘤均已切除；邻近结构无侵犯；不是侵袭性组织学类型（高细胞、小岛状、柱状细胞、血管侵袭）；碘131治疗后第一次扫描无甲状腺床外的摄碘灶。 中危组：初次手术时发现周围组织侵犯；已有颈部淋巴结转移或甲状腺床外有摄碘灶；侵袭性组织学类型或有血管侵犯。 高危组：肉眼可见的肿瘤侵犯

13、；未完全切除的肿瘤；有远处转移；术后检查Tg浓度超标,临床分期（第六版,5、术后RAI消融残余物的作用,术后治疗性全身扫描（RxWBS）是用来消除术后残留的甲状腺组织，它的应用越来越广泛。 有利于通过检测Tg或Dx WBS来判断有无复发； 术后消融时的扫描便于判断先前未确定的分期； 是甲状腺癌的辅助治疗，杀灭可能残留的癌细胞。 多数研究表明RxWBS可以降低复发和死亡风险，尤其是肿瘤1.5cm，或有肿瘤残留者,不同初期治疗模式对复发率的影响,不同初期治疗模式对复发率的影响,资料来源：Mazzaferri. The Journal of Clinical Endocrinology & Meta

14、bolism. 2001,86(4):1447-1463,RxWBS治疗适应证： 有远处转移、肉眼可见的周围侵犯，不管肿瘤大小，均需要RxWBS治疗。 原发肿瘤4cm，也应考虑RxWBS治疗。 14cm的肿瘤且有淋巴结转移，或其他高危因素（年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学类型），应考虑RAI治疗。 单病灶肿瘤1cm且无高危因素，不推荐RxWBS治疗。 多病灶但所有病灶均1cm且无高危因素，不推荐RxWBS治疗,推荐：Yes or NO,RxWBS前的准备： 非对照研究表明TSH30mU/L可增加RAI摄取 停用优甲乐（LT4）三周 换用LT3用24周后停用LT3两周 注射外源性rhTSH R

15、xWBS治疗后第二或第三天恢复优甲乐治疗。 RxWBS治疗前DxWBS扫描应尽量避免，一是由于可能造成正常甲状腺组织和转移肿瘤抑顿，二是低剂量DxWBS扫描准确性不高。扫描可在RxWBS治疗后210天进行。 单纯RxWBS消融剂量30100mCi，治疗性RxWBS剂量100200mCi。 治疗前低碘饮食12周,6、TSH抑制治疗的作用,DTC的细胞膜表达TSHR，TSH刺激可以增加Tg、NIS等的表达，并加快肿瘤生长，应用大于生理剂量的LT4可以抑制TSH水平从而减少DTC复发率。 抑制目标： 中高危组：TSH0.1mU/L； 低危组：TSH0.10.5mU/L。 副作用：亚临床甲亢、加剧心肌

16、缺血患者的心绞痛、老年患者房颤风险增加、绝经后妇女骨质疏松发生率增加,7、化疗或外放疗,没有数据支持DTC患者常规使用化疗，多柔比星可能起到放疗增敏作用。 外放疗很少常规使用，可用于RAI不敏感，或局部侵犯、不能切除患者,三、远期治疗与随访,1、那些病人需要长期治疗,持续病态或复发患者需要长期治疗 高复发风险者需要密切监控 甲状腺全切或近全切+ RxWBS治疗患者，无病状态 无肿瘤存在的临床证据 无肿瘤存在的影像学证据 在没有抗体存在的前提下，TSH抑制或刺激下未检测出Tg,2、DTC患者随访Tg的作用,甲状腺全切后，或者近全切+ RxWBS治疗后，在TSH刺激下，在没有Tg抗体存在的前提下，检测Tg对于判断DTC复发或残留敏感性和特异性最高。 在无抗体存在，如果TSH刺激后Tg0.5ng/L，则提示该患者有9899.5%的可能处于无肿瘤生存状态。 TSH刺激后Tg2ng/L，尤其是10ng/L或持续升高，是提示肿瘤持续存在的高敏感指标,3、影像学随访的作用,Dx WBS：中高危组患者， RxWBS治疗后612月后应该停用优甲乐检查一次。 颈部超声检查：对于DTC患者的颈部转移具有高度敏感性。 PET-CT：Tg10ng/L，R