循证医学知识讲座

1、循证医学概述,内 容 一、循证医学概念、发展与作用 二、循证医学实践方法: 临床医疗实践 临床研究实践,一、循证医学概念、发展与作用 (一)循证医学概念Evidence Based Medicine (EBM) 遵循科学证据的医学 提倡结合以下三方面作出临床决定： 最佳临床研究依据 临床专业知识技能、经验、判断 病人的选择(病人所关心和期望的,二) 背 景,1992年加拿大麦克玛斯特大学的David Sackett及同事正式提出循证医学概念 1992年英国牛津的Iain Chalmers及同事们正式成立了英国Cochrane中心,为循证医学实践提供证据 从此循证医学在世界范围迅速兴起,临床实践

2、为什么需要循证医学,1. 对同一疾病或病情，不同地区和医生采用的方法差异极大，超过能解释的范围 美国一个州内，儿童扁桃体切除率8%-70% 不同社区的颈动脉内膜切除术使用率差20倍 2. 医疗费用的问题：国家、个人均不堪重负 3. 病人期望值增高：要求医疗服务质优价廉 4. 以病人为中心的医疗模式：重新定义疗效 循证医学是解决以上问题的一条途径，病人受益 循证医学帮助你当好一个临床医生和临床研究人员,三)传统医学和循证医学的差异,传统医学循证医学 1 证据来源动物试验系统全面实验室研究临床研究 零散临床研究 过时的教科书 2 收集证据不系统全面系统全面 3 评价证据不重视重视 4 医疗模式疾病

3、/医生为中心病人为中心 5 判断疗效 实验室指标的改变病人最终结局 仪器或影像学结果 (终点指标) (中间指标,防治性研究的过程,动物试验: 提出假说，探索性,为进行人体研究提供依据 人体研究: 观察性研究：提出假说，探索性,为进行试验性研究提供依据 小样本试验（RCT)：提出假说,探索性,为进行大样本研究提供证据 大样本试验（RCT): 结论性临床试验, 帮助临床决策 多个RCT的系统评价（SR,最佳证据,随机对照试验发现,一些疗法理论有效但实际无效或害大于利 一些疗法似乎无效而实际上利大于害 动物试验结果不能直接推广于人体 只有理论是不够的，理论还需要实践(临床试验)来检验 一些疗法有效，

4、但其机理暂无法在理论上解释清楚 一些长期深信不疑的概念可能是错误的,部分实例,利多卡因： 纠正心梗室性心律失常但增加死亡 -阻滞剂： 在机理上不如利多卡因，但实际上显著降低心梗的死亡和再发; 从慢性心衰的禁忌症到标准治疗 维生素E：理论上预防动脉硬化，实际上没有降低血管事件 钙拮抗剂： 减少脑梗死体积但增加死亡率 雷米普利： 减少死亡和血管事件但机理尚不明 中风病房： 减少中风死亡和残废但机理尚不明,部分实例,心脏保护研究（HPS)：Lancet 2002;360:7-22 2万例有阻塞性血管事件或糖尿病患者 其中1万例辛伐他丁40毫克/天，1万例安慰剂 疗程5年 心梗、脑卒中危险降低1/4（

5、包括胆固醇不高者） 肌病发生的危险增加0.01%(万分之一） 脑出血未增加 PROGRESS: Lancet 2001;358:1033-41 6000例有卒中或TIA病史者，随机对照试验 培哚普利4mg/天，吲达帕胺2.5mg/天与安慰剂对照 疗程4年 卒中复发的危险减少43%（包括无高血压者,抗氧化剂,心脏保护研究（HPS)结果： 对象：有或无冠心病的阻塞性血管病（包括卒中）患者约2万例 药物：VitE 600mg/d，VitC 250mg/d, 胡萝卜素 20mg/d,共5年 效果：血清VitE 增加1倍，VitC增加1/3, 胡萝卜素增加1/4 未降低心肌梗塞、卒中和其他血管事件 不良

6、事件：未增加 Lancet 2002;360:23-33,四)为什么要开展循证医学,一些有效的疗法长期得不到推广 一些无效或有害的疗法却广泛使用 高额的医疗费用常常买来的却是没有证据证明有效的疗法 医疗服务质量并不令人满意,临床医生在循证医学实践中的作用,作为研究者: 提供高质量的证据 作为应用者: 使用高质量的证据 什么是高质量的证据,五)治疗证据的质量分级,1 所有随机对照试验（RCT）的系统评价 (Systematic review 或 Meta-分析） 2 单个大样本随机对照试验 3 对照试验但未随机分组 4 无对照的系列病例观察 5 专家意见,为什么提倡大样本随机对照试验,疾病谱发生

7、变化 恶性肿瘤，心脑血管病及其他慢性疾 病成为危害人民健康的主要疾病 多因素疾病不可能获得象急性传染病或营养缺乏性疾病那样明显的疗效而只能取得一定程度(moderate)的疗效。 需要大样本RCT(Mega trial)证实,为什么要进行系统评价/Meta-分析,大规模RCT消耗人力, 财力和时间 多数单位没有条件作大规模RCT 多数单个RCT样本量小而不能得出准确可靠的结论 系统评价/Meta-分析联合单个RCT，增大了样本含量 高质量的系统评价/Meta-分析类似于大规模多中心RCT(金标准) 系统评价使证据的使用更加方便,系 统 评 价 (SR,Systematic review 或 M

8、eta-分析 全面收集全世界所有有关研究 将所有的研究结果联合起来分析 有条件时进行 Meta-分析 得出综合结论（有效、无效、应进一步研究,六) Cochrane 协作网：提供证据,Cochrane 协作网(The Cochrane Collaboration)是以已故著名英国流行病学家和内科医生Archie Cochrane命名的一个国际性组织,旨在通过生产、保存、传播和更新医疗保健干预措施效果的系统评价，提供研究证据，帮助人们制定遵循证据的医疗决策,Preparing, maintaining and promoting the accessibility of systematic r

9、eviews of the effects of health care interventions,Cochrane协作网图标,协作网的13个中心/13国家 英国、法国、挪威、澳大利亚、荷兰、美国(2)、 意大利、西班牙、德国、巴西、南非、中国、 加拿大,Cochrane协作网的发展 1992年 英国Cochrane中心成立1993年 第一届世界Cochrane年会召开,世界 Cochrane协作网正式成立 1999年 13个中心/13个国家(包括中国) 50个系统评价专业组：产生证据-系统评价 产品： Cochrane图书馆,五十个系统评价协作组系统评价的生产单位几乎涵盖临床医学的各个方面

10、(如急性呼吸道感染组、妇科癌症组、高血压组、卒中组等,与心血管疾病有关的Cochrane协作组,Cochrane Heart Group (心脏病组）： 英国布里斯托大学 Cochrane Hypertension Group (高血压组）：加拿大温哥华 Cochrane Peripheral Vascular Dis. Group（周围血管病组）： 英国爱丁堡大学,与神经疾患有关的协作组织,Cochrane 痴呆和认知障碍组(英国) Cochrane多发性硬化组(意大利) Cochrane癫痫组(英国) Cochrane神经肌肉疾病组(英国) Cochrane脑卒中组(英国) Cochran

11、e运动疾患组(葡萄牙) Cochrane神经疾患网络(意大利,Cochrane图书馆(The Cochrane Library,Cochrane协作网的产品 电子出版物(光盘,互联网), 一年四期 内容: Cochrane系统评价 非Cochrane Meta-分析 RCTs资料库 Cochrane协作网各种信息 与循证医学有关的资料库介绍,1996年7月在华西医科大学附一院开始筹建 1997年7月卫生部批准在华西医大建立中国 循证医学中心、中国Cochrane 中心 1999年3月在国际Cochrane协作网正式注册成为世界上第13个 Cochrane 中心 1999年7月中心主任进入第四届

12、国际Cochrane 协作网指导委员会,七）中国循证医学中心、中国Cochrane 中心的发展,2001年12月中国Cochrane 中心香港分中心成立，02年10月中心副主任赴香港揭牌 2001年5月卫生部第二届中国循证医学中心指导委员会成立 2002年6月循证医学工作获教育部二等奖，成都市一等奖 2002年7月批准建立循证医学教育部网上合作研究中心 2002年9月教育部批准由中国循证医学中心主编循证医学教科书，在医学生中开必修课,任务：研究、培训、推广,培训EBM骨干技术人才 建立中文临床试验资料库 与国际双向交流 进行系统评价/卫生技术评价 进行临床试验 编译出版循证医学的教材、专著、普

13、及读物 探索床旁循证治病方法,提供证据,中国循证医学ochrane中心,地址：成都市国学巷37号四川大学华西医院(原华西医大附一院)信息楼七楼 邮编：610041 电话:传真联系人: 卫茂玲 Email: 网址： 或： http:/www.CD,二、循证医学实践 临床医疗实践临床研究实践,一) 临床医疗实践,循证治病的过程： 1 提出问题： 病人类型？治疗目的（结局）？治疗措施？ 2 寻找研究依据： Cochrane图书馆, Medline及其他资料库 3 评价研究依据：结果和结论是

14、否真实可 靠？ 4 将研究依据用于具体的病人,1、提出问题,一60岁男性病人，CT证实为急性脑梗死，发病12小时后到达医院，无颅内高压及其他并发症。 问题： 这一急性脑梗死病人应该选用什么治疗方法来降低死亡和残疾的风险,中英急性脑卒中治疗实践调查,治疗药物 中国 英国 甘油/甘露醇691 中 药66 0 阿斯匹林5439 钙拮抗剂531 低 右440 蛇 毒300 激 素191,2、寻找科学依据,查询临床实践指南 查询卫生技术评估报告 查阅Cochrane系统评价 若无，查阅非Cochrane系统评价/Meta-分析 若无，查阅原始研究随机对照试验，特别是大规模的RCT 若无，查询对照试验,临

15、床研究依据,治疗药物 中国 英国 依据依据来源 甘油/甘露醇 69 1 不充分 Cochrane Lib 中 药 66 0 不充分 Cochrane Lib 阿斯匹林 54 39 充 分 Cochrane Lib 钙拮抗剂 53 1 不充分 Cochrane Lib 低 右 44 0 不充分 Cochrane Lib 蛇 毒 30 0 不充分 Cochrane Lib,3 评价证据,Cochrane 系统评价已经进行 其他资料：应用临床流行病学的标准严格评价,急性缺血性脑卒中的特异性治疗,有证据有效(使用)： 常规使用: 阿司匹林、等抗血小板治疗（SR） 选择性使用: 3小时内静脉使用tPA,

16、6小时内前尿激酶动脉溶栓（RCT,SR） 有证据害大于利(停止)急性期使用抗凝剂 有效或有害的证据均不足(待研究)： 溶栓 （超过3小时使用tPA，尿激酶） 降纤（蛇毒酶制剂） 神经保护剂 其他,二十世纪人类最重大的发现就是发现了人类有多么无知,卒中：预防更加有效,研究证明：卒中是可预防的疾病 以二级预防为例： 抗血小板制剂：阿司匹林、氯吡格雷（SR） 颈动脉内膜切除术：颈动脉狭窄70%(ECST) 降血压：低盐饮食、药物（PROGRESS) 戒烟(观察性研究） 降脂：他汀类，舒降之等(HPS) 雷米普利(HOPE) 心源性脑栓塞的抗凝治疗(华法林等)(SR,从证据到临床决策,原始临床研究(病

17、因、诊断、治疗、预后等的各种) 系统评价/Meta-分析、HTA 临床实践指南(桥梁) 医生的临床经验临床决策病人的需要 病情是否有不能使用指南和证据的理由,4、应用于具体的个体化病人,要考虑的问题： 病人有无不适合使用证据的理由？(反指征) 可行性？ 利大于害？不使用有关疗法有什么后果？ 价格承受能力 病人的价值观和对疗效的期望怎样,4 应用于具体的个体化病人(续,该病人应： 长期使用阿司匹林（A) 进入卒中病房(A) 对症、支持治疗(C) 防治并发症(C) 开始进行再发卒中的二级预防(A,二)临床研究实践,对尚无答案的临床问题： 应进行临床研究、提供证据(高质量) 1 提供系统评价证据 2

18、 提供随机对照试验证据 3 提供中文临床研究证据库 4 提供临床实践指南,国内循证医学发展,1 循证医学理念的介绍和普及 ：1996-现在 2 循证医学方法和技术的培训：1998-现在 3 纵深发展：解决临床问题是当前及未来的重点 提供证据：进行当前可开展的最好的研究 应用证椐：使用当前可得到的最佳证据 以上两者的方法学研究 4 理论和方法的不断完善：长期任务,提供高质量临床研究的要点,一、Ask a good question 提出一个重要而可回答的问题 二、Answer it reliably 用可靠的方法去回答这个问题 三、“可靠的方法” 保证结果尽可能接近真实的方法(有足够的防止偏倚的

19、措施,1. 提供系统评价证据,已完成： 1)降纤酶(蛇毒酶)治疗急性脑梗死 2)不同药物、剂量和途径的溶栓疗法治疗急性脑梗死 3)抗凝治疗对脑卒中的二级预防 4)甘露醇治疗急性脑卒中 5)血肿抽吸治疗脑出血 正在进行： 6)针刺治疗卒中 7)复方丹参治疗缺血性卒中 8)银杏叶制剂治疗卒中,降纤酶(蛇毒酶)治疗急性脑梗死,结果： 共收集到全世界15个可能合格的研究，仅5个符合纳入标准，共计包括约2926例病人 待发表的RCT共两个（欧洲、中国），包括约2600例病人 降低死亡和残废的风险，出血有增加趋势但尚未达到统计学意义 结论： 有前途，仍不能得出最后结论,有待ESTAT试验和中国试验的发表，

20、值得继续研究,提供随机对照试验(RCT)证据,针刺治疗急性卒中的RCT 背景（立题依据）： 针刺治疗脑卒中已有数百年至上千年的历史 66%的中国医生常规使用，国外也有病人或亲属要求使用 63%的中国医生相信针刺有效，36%不肯定，1%认为无效。 已有的中国针灸研究结果尚难为世界所认可 证据？ 正进行RCT的系统评价 需要开展更多的RCT来提供证据,中外针灸试验对比,阳性结果率： 针灸试验：发达国家 50-60% 国内 100% 非针灸试验：发达国家70%国内 大于99% 原因：可能主要为发表偏倚 “使用这些国家的资料进行系统评价时要注意,急性缺血性卒中临床试验对比,国外多是阴性结果 国内多是阳

21、性结果 (95,针刺治疗急性缺血性卒中RCT方案,目的：了解是否改善日常生活能力 目标样本量：例 随机方法：不透光的，系列编号的，密封的信封 盲法判断疗效 主要判效指标：ADL(BI, MRS), SSS, 病死率 随访时间：月 资料分析：意向处理分析（ITT) 统计指标：相对危险度(RR)及其可信区间(CI) 结果发表：协作组名义（中国卒中针刺治疗研究组,进展,已完成试验设计和课题申请(国家中医药局课题) 已在成都市完成预试验 已有国内余家医院报名参加 继续邀请有兴趣和有条件的单位加入 联合起来，提供证据,建立神经疾病中文证据库,目的：为政府卫生决策和临床决策提供中国的研究依据 方法： 先后

22、16名循证医学协作者和志愿者参加建库工作 从1996年至2000年8月，历时四年正式建成 按Cochrane协作网标准 人工检索杂志和会议论文集 从杂志创刊检索至当前 将继续追踪查询及时更新,4 循证制定治疗指南Evidence based guideline,基本步骤： 归纳总结当前的最佳证据 详细说明怎样应用证据于具体的病人 好的治疗指南应该： 全面分析评价了当前最佳证据 应对每一条推荐意见标记基于何级别证据,指南的强度: 证据和推荐意见的级别,分级 证据类型推荐意见分级 Ia 多个RCT的系统评价A Ib 至少一个RCTA II 至少一个设计很好的非随机对照试验B III 至少一个设计很

23、好的无对照研究B IV 专家或权威的经验和意见C,例：英国国家临床指南,急性缺血性脑卒中的治疗(推荐意见): a.阿司匹林：对排除了出血倾向者应尽快给予300mg/天 (A) b.静脉给予tPA：限于发病3小时内，排除了出血倾向者，在有条件的医院(A) c.高血压、高血糖. 的处理可根据当地情况决定 (C,三、循证医学常见问题,4、循证医学否定临床经验吗？ No， 提倡循证医学并不意味着反对临床经验 只有经验是不够的 将证据用于个体病人的处理时需要结合经验,5、循证医学不适用于个体病人的处理,循证医学与个体化处理并不对立，证据是个体处理的参考依据之一 个体化病人的处理究竟应该根据什么？ 根据经

24、验(自己的、别人的？)？ 根据直觉？ 根据推理？(在动物实验的基础上？) 根据情理？ 在没有证据证明上述根据错误或不存在更好证据的情况下可以,每增加一例有效需要治疗的例数Number needed to treat,NNT,为防止一例有害事件的发生需要治疗的例数 是绝对危险度差(RD)的倒数，例：试验组100人，死亡20人，20/100=20% 对照组100人，死亡30人，30/100=30%RD=30% - 20% =10% NNT=1/10%=10 表示用试验措施每减少一例死亡需要治疗10个病人,每治疗多少例病人可增加一例不良事件Number needed to harm,NNH,每治疗多

25、少例病人可增加一例不良事件的发生 是绝对危险度差(RD)的倒数试验组100人，出血30人，30/100=30% 对照组100人，出血20人，20/100=20% RD=30% - 20% =10% NNH=1/10%=10 表示用试验措施每治疗10个病人可增加一例出血,NNT与个体病人的处理,临床试验回答多数病人的问题而非某一个病人 例：阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中 NNT=77 即减少一例死亡或残废需治疗77例病人，76例是白治？为何不直接治疗那一例？ 问题是我们不知道哪一例会有效 若副作用不大，价格不贵，就值得普遍使用 （如阿司匹林,研究证据与个体的病人,研究的优先问题： 病人： 群体病人

26、（一大类）: 证据较多 亚型（同大类中）： 个体（同亚型中）：证据较少 病种： 常见病、多发病：证据较多 少见病或少见亚型：证据较少，经验起重要作用,证据与临床问题,据统计：第一线的临床医生平均每周会遇到60个需要回答的问题 每一个病人可能同时存在多个临床问题需要回答 证据优先解决的是最重要最关健的问题，对没有证据作为答案的问题，经验，常识、推理就起着主要的作用 大量临床问题还没有答案，迫切需要更多的研究,6、没有最佳证据存在时怎样作出临床决定,证据总是滞后于需要，问题总是多于答案 没有证据有效不等于有无效的证据 应用当前最好的证据(如脑血管疾病防治的证据)，若当前尚无随机对照试验等高质量证据时，可依次参考级别较低的证据或经验处理病人(如神经科的少见病)。然而，一旦高级别证据发表，就应及时更新。 可能有效但尚无可靠证据时，要考虑副作用和经济承受能力、及病人的选择等问题 最好是积极开展或参加临床研究去提供证据,1、循证医学等于大样本随机对照试验和Meta-分析(系统评价)吗,No 循证医学是科学的临床思维方法和临床决策方法 循证医学提倡重视证据： 生产证据：进行临床研究，提供当前可能提供的最佳证据